약리학의 프론티어

소개

비알코올 지방간 질환은 간 질환의 가장 흔한 형태로서 인식되어 왔다(안굴로,2002;클락 외., 2002). 비 알콜 성 지방 간염(내쉬)은 음주의 병력이 없음에도 불구하고 알코올성 간염을 모방합니다(루드비히 외., 1980). 비만,인슐린 저항성,고지혈증 및 고혈압으로 인한 대사 증후군과 관련이 있습니다. 가장 흔한 간 질환으로 간주되며 일반적으로 단순 간 지방증(티니아코스 외)으로 나타납니다., 2010). 대조적으로,내쉬는 심한 지방증,소엽 염증 및 간 섬유증이 특징입니다(파월 외. 1990;베르토와 아담스,2016). 내쉬의 개발을 담당하는 메커니즘은 불분명하지만,내쉬는 염증,산화 스트레스 및 내 독소(틸그와 모센,2010)와 같은 간 지방증이’첫 번째 히트’로서의 후속 히트와 함께’다중 히트’과정에 의해 발생하는 것으로 제안됩니다. 내쉬는 대사 증후군과 밀접한 관련이 있으며,여러 임상 연구에서 당뇨병,고지혈증 및 고혈압의 증상에 초점을 맞추어 내쉬의 치료 적 치료를 조사했습니다. 2009;박 외. 2010;마하디 외., 2011). 그러나,일반적으로 받아들여지는 치료 대리인은 설치되지 않았습니다.

키 마제는 간 섬유증의 병인에 관여 할 수있다. 키 마제 활성은 섬유증 또는 간경변 환자의 간에서 유의하게 증가했으며 키 마제 수준과 섬유증 정도 사이에 유의 한 상관 관계가 있었다(코 메다 외., 2008). 내쉬 환자에서 증가된 키마제 활성은 보고되지 않았지만,내쉬(타시로 외)의 동물 모델에서 관찰되었다. 2010;마스부치 외. 2013;미야 오카 외., 2017). 대조적으로,저분자 억제제를 사용하는 키 마제의 억제는 쥐 및 햄스터 내쉬 모델에서 염증,지방증 및 섬유증의 유의 한 감소를 초래했다(타시로 외. 2010;마스부치 외. 2013;미야 오카 외., 2017). 이러한 결과는 내쉬(그림 1)의 발달과 진행 중에 키 마제가 염증,지방증 및 섬유증에 관여 할 수 있음을 나타냅니다.

비만 세포에서의 카이 마제

카이 마제의 다중 기능

카이 마제(적능력 3.4.21.39)는 비만 세포의 분비 과립으로 발현된다. 키 마제는 분비 과립 내에서 비활성 프로 키마 제로서 생성되며,활성화를 위해 디 펩티딜 펩 티다 제 1(디피)가 필요하다. 이 약은 100%안전하며 200%안전합니다. 이후 분 비과 립 내 산도 산도 5.5(드 젊은 외 알에서 조절 됩니다.,1987)(그림 2). 그러나,키마제는 이 산도에서 비만 세포 내에서 효소 활성이 없다,왜냐하면 키마제에 대한 최적의 산도는 7 과 9 사이이기 때문이다(타카이 외., 1996, 1997). 염증 및 손상과 같은 자극에 의한 비만 세포 과립의 활성화에 따라,키 마제가 방출되고 최적의 산도 7.4 에서 효소 기능을 나타낸다(그림 2).

키마제의 다중 효소 기능

키마제는 세린 프로테아제이며,일반적으로 페,티르,트루르프 등의 방향족 아미노산을 사용한 후 단백질의 씨-말단면을 절단한다. 키마제는 비생체활성 펩타이드 안지오텐신 1 의 페 8–히 9 결합을 절단하고,인간을 포함한 포유류 조직(우라타 외)에서 그 생리활성 펩타이드 안지오텐신 2 를 형성할 수 있다. 1990;타카이 외., 1996, 1997). 또한,키마제는 매트릭스 메탈로프로테이나제 -9 의 전구체를 효소 적으로 절단하여,성장 인자를 변형시킨다. 1997;타카이 외. 2003;후루바야시 외., 2008). 또한,키마제의 효소 기능은 비활성 막 결합 형태의 효소 절단에 의해 줄기 세포 인자를 생성 할 수 있으며,이는 미숙 한 비만 세포로부터 성숙한 비만 세포의 형성을 유도합니다., 1997). 따라서 키 마제는 안지오텐신 2 의 활성화를 포함한 여러 효소 기능을 가지고 있습니다.

안지오텐신 2 에서 키마제의 효소 기능은 동물 내쉬 모델(히로세 외)에서 안지오텐신 2 수용체의 자극에 따른 반응성 산소 종을 증가시킴으로써 간 지방증 및 염증을 촉진시킬 수 있다. 2007;나베시마 외., 2009). 안지오텐신 2 는 또한 간 성상 세포에서 평활근 액틴의 유도를 통해 간 섬유증을 유도했다., 2001). 호중구 및 대 식세포의 침윤을 유도하는 것으로보고되었다., 2006). 내쉬 환자의 경우,정상적인 대조군에 비해 간에서 유의 한 증가가 관찰되었다., 2004). 유전자 변형 생쥐에서 프로 콜라겐의 증가를 통해 심각한 간 섬유증을 생성했습니다., 1993). 간 섬유증을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 비만세포의 활성화는 비만세포 수의 증가를 유도하고,그 효소 기능은 섬유조직에서 키마제 활성의 증가를 초래할 수 있다(마루이치 외., 2004). 키 마제의 이러한 효소 기능은 지방증,염증 및 섬유증에 관여 할 수 있으며,모두 내쉬 환자 및 동물 모델의 간에서 관찰됩니다(그림 2).메티오닌 및 콜린 결핍식이 요법은 일반적인 내쉬 모델을 유도하는 데 널리 사용되었습니다. 햄스터에서 맥도날드 다이어트를 공급,총 빌리루빈,트리글리세리드,히알루 론산의 상당한 증가가 혈장에서 관찰되었다(타시로 외., 2010). 더욱,선동적인 세포의 축적 및 지질 예금 지역 및 섬유성 지역의 증가는 간에서 관찰되었습니다. 간 키마제 활성 및 관련 요인(예:안지오텐신 2 세,안지오텐신-9 세,콜라겐 1 세)이 유의하게 증가 하였다(타시로 외.2).간 키마제 활성 및 관련 요인(예:안지오텐신 2 세,안지오텐신 2 세,안지오텐신 2 세,안지오텐신 2 세). 2010;마스부치 외., 2013). 최근,새로운 내쉬 모델이 개발되어 뇌졸중이 발생하기 쉬운 자발적 고혈압 쥐에게 고지방 및 콜레스테롤(키타 모리 등)을 먹였다., 2012). 이 모델은 임상 적으로 내쉬 환자의 것과 유사한 생각 대사 증후군의 증상을 보여 주었다(기타 모리 외., 2012). 간에서 심한 지방증,섬유증 및 염증 세포 축적이 검출되었다., 2017). 또한,키 마제 활성의 유의 한 증가가 관찰되었다., 2017). 따라서,내쉬 동물 모델에서 키 마제와 내쉬 병인 사이에 밀접한 관계가있는 것으로 보인다.내쉬 동물 모델에서의 키마제 억제제의 효과

내쉬 동물 모델에서의 키마제 억제제의 효과

저분자 키마제 억제제는 키마제 활성을 현저하게 약화시키고,내쉬 다이어트-피드 내쉬 햄스터 모델에서 간에서의 안지오텐신 및 콜라겐 수준을 감소시켰다.알 2010;마스부치 외., 2013). 키 마제 억제제는이 내쉬 모델에서 간 지방증,섬유증 및 염증 세포 축적을 유의하게 예방했다(타시로 외. 2010;마스부치 외., 2013). 산화 스트레스는 내쉬 개발의’다중 히트’이론에 역할을 할 것으로 생각되며,산화 스트레스 마커 말 다이 디 알데히드의 증가는 키 마제 억제제(마스 부치 등)에 의해 간에서 유의하게 감쇠되었다., 2013). 햄스터 맥도널드식이 유도 내쉬 모델에서,키 마제 억제제는 확립 된 내쉬(마스 부치 등)에서 투여 될 때 개선 효과를 나타냈다., 2013). 간에서의 지방증 및 섬유증의 정도는 키마제 억제제 투여 전과 비교하여 감소되었다(마스부치 외., 2013).

고혈압 쥐의 간에서,저분자 키마제 억제제는 키마제 수준을 약화시켰다., 2017). 키 마제 억제제는 간 지방증 및 섬유증을 현저하게 약화 시켰고,염증의 마커,특히 호중구 침윤(미야 오카 외)으로서 골수 페 록시 다제를 감소시켰다., 2017). 위약치료군의 생존율은 위약치료군의 시작 후 14 주에 0%였고,심각한 간부전(미야오카 외)의 결과였다., 2017). 그러나,키마제 억제제-처리 그룹은,쥐를 키마제 억제제로 처리한 후,14 주에 100%생존율을 보였다. 또한,키마제 억제제로 치료받은 쥐에 대해 50%의 생존율이 보고되었다., 2017).

따라서,키마제 억제제는 동물 모델에서 내쉬의 예방 및 개선에 유용한 작용제가 될 수 있다. 간 염증,지방증 및 섬유증을 간접적으로 촉진한다. 그러나 이러한 인자들이 반드시 안지오텐신 2 세(타카이 외)에 의해서만 유도되는 것은 아니다., 2010). 안지오텐신 2 차 자극 이외의 인자는 유전자 발현(타카이 외)의 증가에 기여한다., 2010). 이러한 경우,안지오텐신 수용체 차단제(안지오텐신 수용체 차단제)는 안지오텐신 수용체 차단제(안지오텐신 수용체 차단제)를 감쇠시킬 수 없다.키마제 억제제에 의해 감쇠된 간 염증의 기전

키마제 억제제는 햄스터식이에서 염증을 감소시킬 수 있었다. 2010;마스부치 외. 2013;미야 오카 외., 2017). 키 마제 억제제 치료는 간에서 키 마제 활성을 현저하게 약화 시켰을뿐 아니라 안지오텐신 2 및 9 수준을 감소시켰다(타시로 외. 2010;마스부치 외. 2013;미야 오카 외., 2017). 안지오텐신은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트의 활성화를 통해 과산화수소 및 슈퍼옥사이드와 같은 로스의 생성을 유도한다. Chymase 억제제의 결과에서 감소에서 유전자 발현 NADPH 산화 효소의 구성 요소 Rac-1 며 산화적 스트레스 마커 화학작용을 일으킬 때에만의 감소는 앤지오텐신 II 수준에 햄스터 MCD-유도 NASH 모델(Masubuchi et al., 2013). 이 연구는 호중구 및 대 식세포에서 유전자 발현을 촉진시키는 것으로 나타났습니다. 2011;구리하라 외., 2012). 따라서 키마 제 억제제는 안지오텐신 2 의 감소를 통해 유전자 발현을 간접적으로 감소시킨다. 간세포의 침윤을 유도하고,대 식세포 및 호중구의 침윤을 유도한다., 2006). 간에서 대식세포와 호중구에서의 골수 퍼 옥시 다제 발현의 유의 한 증가가 관찰되었고,키 마제 억제제(미야 오카 외)에 의해 감소되었다., 2017). 따라서,키 마제 억제제에 의해 감쇠 된 염증의 메커니즘은 간에서 안지오텐신 2 차 및 9 차 수준의 감소에 의존 할 수있다.키마제 억제제

에 의해 감쇠된 간 지방증의 기전 안지오텐신 2 는 로스 생산을 통해 간 지방증에 영향을 미칠 수 있다. 간 지방증의 개발을 둔화. 2007;기마르 2007;기마르 2007;기타., 2010). 다이어트 유도 내 쉬 마우스 모델에서 지방 증의 중요 한 감쇠 안지오텐신 2 수용 체 결핍 마우스에서 관찰 되었다(나베시마 외., 2009). In vivo 및 vitro 실험을 보여주는 앤지오텐신 II upregulated sterol regulatory element-binding protein(SREBP)-1c 과 지방산 synthase(FAS)유전자 발현,모두의 중요한 요소의 규정에 lipogenesis,다음과 같은 선생님 확대(Kim et al.,2001;혼고 외., 2009). 간 지방 증의 유전자 발현을 하향 조절과 함께 감쇠., 2012). 또한,저분자 키마제 억제제(마스부치 외)를 사용한 치료 후 유의한 감쇠가 관찰되었다., 2013). 따라서,키 마제 억제제에 의한 간 지방증의 개선 메커니즘은 간에서 감소 된 안지오텐신 2 세대를 통해 로스 생산의 감소에 의존 할 수있다.

키마제 억제제에 의해 감쇠된 간 섬유증의 기전

키마제는 조직 섬유증의 진행과 밀접한 관련이 있을 수 있는데,이는 비생물활성 전구체인 키마제-182>로부터 키마제-182>의 형성에 기여하기 때문이며,키마제-182>는 섬유아세포의 성장을 강하게 유도하는 것으로 알려져 있다. 2003;오야마다 외., 2011). 2013 년 11 월 15 일(토)~2013 년 11 월 15 일(일), 2000). 유전자 발현 및 신호 전달을 통한 간 섬유증 억제 기능은 실험 모델에서 개선 된 간 섬유증을 초래했습니다.,1999;아리아 등., 2003). 키마제 억제제에 의한 키마제 활성의 감쇠는 간에서 섬유화 수준 및 섬유화 영역의 감소를 초래하였다(미야오카 외., 2017). 따라서,키 마제 억제제에 의한 간 섬유증의 감소는 간 섬유증의 예방에 기여할 수있다.

안지오텐신 2 세는 또한 간 섬유증의 유도에 관여 할 수있다. 안지오텐신 2 세(안지오텐신 2 세)는 체외 섬유아세포의 수축 및 증식을 유도하고,또한 체외 섬유아세포의 유전자 발현을 유도한다. 1994;배틀러 외., 2000). 그러나,이들은 안지오텐신 2 수용 체 결핍 마우스에서 감쇠 했다., 2005). 쥐 내쉬 모델에서,원형질환의 감소를 통해 간 섬유증을 약화시켰다., 2007). 안지오텐신 2 와 간 섬유증 사이의 관계가있을 수 있습니다. 만성 간염 환자에서 콜라겐 유전자 발현을 감소시켰다., 2009). 간에서 콜라겐의 주요 생산 세포로 인식되고,간에서 평활근 액틴의 발현에 확대(스몰)강하게 세포 외 기질 침착을 유도,콜라겐 나는 포함(드 미니 시스와 브레너,2007). 안지오텐신 2 세 쥐의 유전자 발현을 유도 할 수 있습니다. 반면,안지오텐신 2 차 봉쇄는 간 섬유증의 감쇠와 함께 간 섬유증의 감소를 초래합니다., 2001). 내쉬 환자에서 평가 하지,비록 키 마 제와 안지오텐신 2 형성 활동 간 경 변,환자에서 간 섬유 성 영역에서 크게 증강 했다 및 키 마 제,안지오텐신 2 형성 활동 및 간 섬유 증 사이의 중요 한 상관 관계(코메 다 외.)관찰 되었다., 2008). 햄스터 테트라 클로라이드 유도 간경변 모델에서 키 마제 및 안지오텐신 2 형성 활성의 유의 한 증가가 관찰되었으며,이는 저분자 키 마제 억제제(코 메다 외)로 치료 한 후 간경변과 함께 유의하게 감쇠되었다., 2010).

비만세포 안정제 트라니라스트는 비만세포의 활성화를 억제하여 키마제의 방출을 차단하여 쥐의 당뇨병 및 간 섬유증의 발생을 예방할 수 있다., 2008). 키마제는 효소 기능에 의한 비만 세포 활성화를 통해 비만 세포의 증식을 촉진합니다(롱리 외., 1997). 내쉬 동물 모델에서,키 마제 억제제는 간에서 비만 세포 수의 증가를 감소시켜,키 마제 억제제에 의한 직접 억제 및 비만 세포에서의 키 마제 발현의 간접적 인 감소에 따른 키 마제 활성을 감소시켰다(마스 부치 외. 2013;미야 오카 외., 2017).

따라서,키마제 억제제는 안지오텐신 제 2 및 비만 세포 증식의 감소를 통한 키마제 억제 및/또는 키마제-제 2 수준의 감쇠에 의한 키마제-제 2 활성화의 억제를 통한 간 섬유증의 예방에 기여할 수 있다.

결론

비만,인슐린 저항성,고지혈증,고혈압을 포함하는 대사증후군은 내쉬의 발달과 밀접한 관련이 있으며,내쉬의 치료를 위해 항당뇨병,항고혈증,항고혈압제의 시험이 실시되었다. 이러한 에이전트 뒤에 개념은 대사 증후군의 증상을 감쇠하는 것입니다(게오르게스쿠 외. 2009;박 외. 2010;마하디 외., 2011). 이전 보고서는 키 마제 억제제가 당뇨병,고지혈증 및 고혈압의 동물 모델에서 혈당 및 지질 수준 및 혈압에 각각 영향을 미치지 않고 염증 및 섬유증을 약화 시킨다는 것을 입증했습니다(이노우에 외. 2009;타카이 외.,2014;장 외., 2016). 따라서 키 마제 억제의 개념은 내쉬 간 염증 및 섬유증을 직접 약화시키는 것입니다. 우리는 대사 증후군을 대상으로 하는 키 마 제 억제제는 내 쉬 진행의 감쇠에 대 한 잠재적으로 강력한 전략 제안.

저자 기여

세인트 디제이:원고를 썼다. 두 저자 모두 최종 원고를 읽고 승인했습니다.

이해 상충 성명

저자는 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.