근육
2001 년에,세리바스타틴은 횡문근 융해증 및 관련 사망의 높은 발생률 때문에 시장에서 철회되었습니다. 오늘날 우리는 스타틴이 시장에 남아있는 심각한 근육 관련 부작용이 드물다는 것을 알고 있습니다. 스타틴 요법 또는 위약에 대한 180,000 명-년 추적 관찰을 제공하는 21 건의 무작위 임상 시험에서 얻은 결과를 토대로,근육 병증(근육 증상과 100,000 명-년 당 5 명의 환자에서 발생했으며 100,000 명-년 당 1.6 명의 환자에서 횡문근 융해증(위약 교정).164 에어스 데이터베이스는 1 백만 스타틴 처방 당 0.3~2.2 건의 근육 병증 및 0.3~13.5 건의 횡문근 융해증의보고 비율을 산출했습니다.168 이 문제의 정도에 대한 실제 추정치를 반영하는 데 가장 근접 할 수있는 대규모 행정 관리 관리 청구 데이터베이스의 분석에 따르면 스타틴 치료 10,000 명당 입원 횡문근 융해증의 0.6~1.2 사례가 발생했습니다. 이 정보는 표 22-12 에 요약되어 있습니다. 이 분석에서 세리 바 스타틴은 10,000 명당 8.4 명의 입원 횡문근 융해증 사례의보고 비율과 관련이 있습니다.169
스타틴과의 근육 독성은 등급 효과이지만 다른 스타틴에 대한 심각한 근육 독성의 비율에는 차이가있을 수 있습니다. 대규모 무작위 임상 결과 시험 만 고려할 때,프라바스타틴 요법은 5 년 동안 연구 된 19,768 명의 환자에서 횡문근 융해증과 관련이 없습니다.115,170,171 반대로 심바스타틴은 2 년 동안 심바스타틴 80 밀리그램을 투여받은 2265 명의 환자 중 0.1%에서 횡문근 융해증을 생성했습니다.172 심바스타틴의 처방 정보는 매일 80 밀리그램의 근육 병증/횡문근 융해증의 0.5%비율을보고합니다.7
스타틴에 대한 더 일반적인 근육 관련 부작용은 일반적으로 근육통,통증 또는 약점을 의미하는 근육통입니다. 임상 시험에서 스타틴 요법을받는 환자의 약 3%에서 15%에서 신장 고도가 있거나없는 근육통이보고되었습니다. 종종,임상 시험에서 스타틴과 근육통의 보고서는 동일,또는보다 약간 더,위약을 투여받은 환자에서보고 된.163,164 스타틴 요법과의 강한 연관성이 없음에도 불구하고,근육통의 발생은 환자(또는 건강 전문가)가 치료를 중단하는 가장 일반적인 이유입니다.
스타틴과 관련된 골격근 독성의 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않지만 스타틴에 의한 근육 기능의 중단과 관련이있는 것으로 보인다. 스타틴은 대부분 제 2 형(미토콘드리아 불량)근육 섬유에 영향을 미칩니다. 이것은 스타틴이 이들 세포에 대한 작용을 통해 근육 독성을 나타낼 수 있음을 시사합니다. 한 가지 가설은 스타틴이 골격근 세포의 유골 막(원형질막)의 콜레스테롤 함량을 감소시켜 일부 근육 세포의 불안정성 또는 파열을 유발할 수 있다는 것입니다.88 스타틴 치료를 받고 편심(근육 손상)운동을하는 정상적인 지원자의 14,500 개의 잘 특성화 된 유전자로 구성된 마이크로 어레이는 단백질 분해에서 활성 인 유비퀴틴 프로 테아 좀 경로의 유전자를 상향 조절하는 것으로 나타났습니다.173 최근,확정 또는 초기 근병증을 가진 85 명의 피험자와 90 명의 대조군을 대상으로 한 유전체 전체 스캔을 통해 매일 80 밀리그램의 심바스타틴을 투여받았다. 스타틴의 간 흡수를 조절하는 수송 단백질.다형성은 인구의 15%에서 발생합니다. 영향을 받은 사람들에서는,스타틴은 간 조직으로 자유롭게 채택되지 않을 것입니다,따라서 스타틴 혈액 상태를 올리기. 이 다형성을 가진 환자에서 스타틴의 정상적인 대사 분해를 방해하는 높은 스타틴 용량 및 약물 상호 작용의 사용과 같은 스타틴 혈중 농도를 높이는 다른 요인은 근육 독성의 위험을 증가시킵니다. 앞으로 우리는 이러한 다형성을 검출하기 위한 유전자형을 가질 수 있으며,따라서 스타틴 복용 환자에서 근육병증의 위험이 증가한다는 경고를 받을 수 있습니다. 그때까지는 근육 독성의 위험을 증가시키는 요인을 인식하고 제한하는 것이 중요합니다(표 22-13 참조).
일부 조사자들은 유비퀴논 수치의 하락이 근독성을 유발할 수 있다고 추측했다. 스타틴은 콜레스테롤 합성의 부산물 인 유비 퀴논(코엔자임 큐 10 이라고도 함)의 형성을 방해합니다(그림 2 참조). 22-2). 유비퀴논은 미토콘드리아 전자 수송 시스템의 세포 에너지 전달에 중요한 역할을 하며,미토콘드리아 내부 막에서 세포막 합성을 지원하고,세포막을 안정화시켜 세포 무결성과 기능을 보존합니다.
이후 유비퀴논이 적용되지 않을 것입니다.LDL 입자,혈청 수준 statin 치료와 함께 LDL 콜레스테롤,따라서 이를 측정하는 지표의 효과는 스타틴의에 근육의 에너지 대사가 있습니다. 더 나은 측정은 골격근 세포에서 코큐 10 의 농도입니다. 최근의 연구는 심바스타틴 80 밀리그램과 근육 세포 유비 퀴논 수준의 감소를보고하지만 아토르바스타틴 40 밀리그램과,콜레스테롤 수치의 유사한 감소에도 불구하고,이 효과는 약물 및 용량 의존적 일 수 있음을 시사한다.174 근육 유비 퀴논 수준의 가장 큰 감소를 가진 피험자에서 미토콘드리아 호흡 사슬 효소 및 구연산염 신타 제 활성의 감소도보고되었습니다. 스타틴의 투여를 시작하는 인간의 다른 많은 연구는 골격근 코큘 10 수준의 감소를 입증 할 수 없었다. 동물에 대한 연구는 또한 일관성없는 결과를 낳았습니다.
근육 관련 증상을 예방하거나 치료하기 위해 유비퀴논을 환자에게 투여하는 효용성에 대해 상충되는 결과가 있었다. 매우 높은 실험의 사용을 포함하는 한 연구에서 2.5 년 동안 암 치료제로서 로바스타틴 투여 량,매일 코큐 10 240 밀리그램을 보충하면이 보충을받지 못한 피험자에 비해 근육 병증의 빈도를 감소시키지 않았다.175 작지만 잘 설계된 또 다른 연구에서,근육통을 앓은 스타틴 복용 환자는 하루에 100 밀리그램 또는 400 아이유/일에 무작위로 배정되었습니다. 10 점 시각 아날로그 척도의 통증 점수는 코큐 10 보충제로 평균 5.0 에서 3.0 으로 감소했으며 대부분의 환자는 통증 점수가 약간 감소했습니다.176 이러한 데이터의 모호성을 감안할 때,코큐 10 결핍은 스타틴 관련 근육 병증의 원인으로 기인 할 수 없으며,증거는 코큐 10 의 사용을 뒷받침하지 않습니다. 그럼에도 불구하고,코큐 10 보충제와 관련된 알려진 위험은 없으며,따라서 근육통이 발생하고 스타틴 요법을 견딜 수없는 환자에서 매일 200 밀리그램을 보충 할 수 있습니다. 일부 환자는 위약 효과의 혜택을 볼 수 있습니다.177
간 트랜스아미나제 상승과 마찬가지로,근육 독성은 스타틴의 혈중 농도와 관련이 있고 콜레스테롤 저하 효능과 관련이 없는 것으로 보인다(그림 1). 22-8). 따라서 근육 독성의 발생에 대한 위험 인자에는 복용량 증가,고령 및 연약함,여성 성별,신부전,간 기능 장애,갑상선 기능 저하증 및 스타틴과의 약물 동태 학적 상호 작용이있는 제제의 동시 사용과 같은 스타틴의 혈중 농도를 높일 수있는 요인이 포함됩니다. 따라서 다른 스타틴보다 시토크롬 억제제(예:베라파밀,아졸 항진균제)와 약동학 적 상호 작용을 가질 가능성이 적을 수 있습니다.180
근독성은 경증 근종에서 잠재적으로 치명적인 횡문근 융해증에 이르는 중증의 연속체에 있다. 스타틴 안전성 평가 태스크포스는 코펜하겐 수치의 일상적인 모니터링을 권장하지 않습니다. 대신,근육 증상을보고하는 환자를 평가하기 위해 중추 신경계 수치를 사용할 수 있습니다. 스타틴은 견딜 수 없는 근육 증상을 보이는 환자에서 중단되어야 합니다. 스타틴 요법(동일 또는 다른 약제와 함께)은 증상이 없으면 증상의 재현성을 테스트하기 위해 동일하거나 낮은 용량으로 다시 시작할 수 있습니다. 이러한 권장 사항은 표 22-14 에 요약되어 있습니다.