뉴올리언스-게이트 키퍼와 관리인 두 가지 유형의 유전자의 돌연변이는 정상에서 암으로 세포의 진행과 효과적인 항암제의 작용 메커니즘을 설명하는 데 도움이된다고 존스 홉킨스 의과 대학의 버트 보겔스타인은 미국 암 연구 협회 제 89 차 연례 회의의 본회의에서 말했다.
“문지기들”은 세포가 암이 되기 전에 절대적으로 불활성화되어야 하는 유전자들이다. 종양 억제 유전자는 게이트 키퍼의 예입니다. “관리인”은 유전 적 안정성을 유지하고 게이트 키퍼에서 돌연변이가 발생하는 속도를 최소화하는 데 관여하는 유전자입니다.
보겔 슈타인 박사는 가족 성 대장 암을 사용하여 게이트 키퍼 유전자와 관리인 유전자의 결함이 어떻게 암으로 이어질 수 있는지 설명했습니다. 그는 대장 암의 약 20%가 유전 된 것으로 보이며 이러한 유전 된 암은 높은 침투,중간 침투 및 낮은 침투의 세 가지 유형이 있다고 말했다.
고투과성 가족성 결장암의 예는 가족성 선종성 용종증이며,이는 가족성 선종성 용종증 유전자의 돌연변이에 의해 유발된다. 암세포는 종양을 억제하는 역할을 하는 게이트키퍼 유전자입니다. 그것이 비활성화되면,수백 또는 수천 개의 폴립이 결장에 형성되며,일부는 제거되지 않으면 필연적으로 암으로 진행될 것입니다.
게이트 키퍼 유전자에서 더 미묘한 돌연변이는 침투도가 낮은 적어도 일부 가족 성 대장 암의 기초가 될 수 있습니다. 아시 케 나지 유대인의 소위”순열”이 그 예입니다. 코돈 1307 에서 아펙틴 유전자의 돌연변이는 연속으로 8 개의 아데닌으로 이어지며,이는 불안정한 서열이다.
이 돌연변이는 건강한 아시 케 나지의 6%,결장암 환자의 12%,65 세 이전에 결장암을 앓은 사람들의 17%,결장암의 가족력이있는 사람들의 거의 30%에서 발견됩니다.보겔스타인 박사는”이러한 불안정성으로 인해 주변 서열에서 추가적인 돌연변이가 삽입되는 경우가 종종 있다”고 말했다. 이 두 번째 변화는 단백질의 큰 덩어리를 삭제합니다.
“다른 게이트 키퍼 유전자의 다른 미묘한 돌연변이가 다른 결장 소인 증후군을 포함한 다른 질병에서 암 감수성을 설명하는지 궁금해해야한다”고 보겔 슈타인 박사는 말했다. 이제 다형성으로 간주 많은 변종은,사실,미묘한 전제가있을 수 있습니다,그는 말했다.
린치 증후군으로도 알려진 유전성 비답 결장암은 관리인 유전자의 돌연변이로 인한 중간 침투 암의 예입니다. 용종과는 달리,환자는 용종이 몇 개 밖에 없지만 각 용종은 암이 될 위험이 높습니다.
“이 증후군은 유전자 복제 중에 발생하는 실수를 수정하는 수리 시스템 중 하나 인 불일치 수리의 결함으로 인해 발생합니다.”라고 보겔 슈타인 박사는 말했다. 그 결과,간세포 암종 환자로부터의 종양에서의 돌연변이 율은 매우 높다.
게이트 키퍼 유전자 결함이있는 환자는 종양 개시를 가속화했지만 정상적인 종양 진행(20~40 년). 관리인 유전자 결함이있는 환자는 정상적인 종양 개시를 가졌지 만 종양 진행이 가속화됩니다(3~5 년). 두 개의 매우 다른 메커니즘을 가진이 두 가지 매우 다른 결함에도 불구하고,한 가지 방법으로 결과는 동일합니다,그는 말했다:환자의 평균 나이에 대장 암을 개발 42 연령.
결장암의 또 다른 흔한 특징은 유전 적 불안정성이다(보겔 슈타인 박사는 대장 암이 어떻게 발생하는지에 대한 모델에 추가되어야한다고 주장했다). 그는 유전 적 불안정성은 불일치 수리 결함으로 인해 돌연변이가 빠르게 축적 될 수 있다고 말했다.
대부분의 다른 결장암에서,결함 유사 분열 체크 포인트 유전자에 기인 불안정성의 다른 종류가있는 것으로 보인다,박사. 검문소 유전자는 모두가 적합하게 일렬로 세워질 때까지 분할에서 염색체를 지키는 것입니다.
아마도 수십 개의 체크 포인트 유전자가있을 것이라고 그는 말했다. 검사점 유전자에 돌연변이가 있을 때,염색체 복제는 비스듬히 갈 수 있고,딸 세포는 위로 염색체의 조각을 결여되기 끝낼 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 비 염색체 종양은 염색체 팔의 1/3 을 잃습니다.
보겔스타인 박사는 완화를 유발하거나 치료하는 현재의 모든 항암제들이 단지 한 가지 방법으로 작용한다는 주장을 함으로써 결론을 내렸다:”그들은 암세포에 결함이 있는 한 형태 또는 다른 형태의 검문소가 있다는 사실을 이용한다. 이것이 일부 암이 정상 세포보다 이러한 약물에 더 민감한 이유입니다.”