만성 고혈당증의 병인:환원 스트레스에서 산화 스트레스로

추상

만성 영양 과잉은 점차적으로 인슐린 저항성과 인슐린 분비 장애를 유발할 수있는 만성 고혈당을 생성합니다. 이 무질서는,개입하지 않는 경우에,솔직한 당뇨병의 외관에 결국 선행될 것입니다. 이 만성 병원 성 프로세스의 메커니즘은 복잡 하지만 반응성 산소 종(선생님)및 산화 스트레스의 생산을 포함 하도록 제안 되었습니다. 이 리뷰에서,나는 환원 스트레스 미토콘드리아 전자 전송 체인을 통해 나드의 오버 플럭스에 의해 부과하는 것은 산화 스트레스의 근원이라는 증거를 강조,이는 시설을 기반으로 더 나드 재활용 미토콘드리아 단지에 의해 나는 더 많은 전자 누설 따라서 더 선생님 생산에 이르게. 그 결과,글리 세르 알데히드 3-포스페이트 탈수소 효소가 각각 차단되고 글리세롤 3-포스페이트 및 그 이전의 대사 산물이 경로를 따라 축적됩니다. 이 축적은 폴리올 경로 및 유지 혈당 조건 하에서 그렇지 않으면 사소하고 중요하지 않은 고급 당화 경로와 같은 모든 대체 포도당 대사 경로를 시작합니다. 중요 한 것은,이러한 모든 대체 경로 선생님 생산,따라서 세포 산화 스트레스를 악화 이어질. 그러므로,산화 긴장에 선행된 환원성 긴장은 과혈당증 유도한 대사 증후군의 중요한 기계장치를 함유합니다.

1. 소개

제 2 형 당뇨병은 일반적으로 과영양 질환입니다. 그것은 비만 노후화,유전 경향 및 육체적인 비활동과 같은 그밖 요인 함께 고혈당에 의해 점차적으로 그리고 주로 유도된 인슐린 저항성과 인슐린 분비 손상에 기인합니다. 지속적인 영양 과잉은 포도당 독성으로 알려진 효과 인 대 혈관 및 미세 혈관 시스템에 유독 한 꾸준한 수준의 고혈당을 만듭니다. 산화 스트레스는 당뇨병과 당뇨 합병증의 발달 동안 글루코 독성의 병인에 기여하는 것으로 생각되지만,고혈당에 의해 생성 된 과도한 나드로 인한 환원 스트레스는 덜 관심을 끌고있다. 이 리뷰에서,나드 생산 및 재활용의 메커니즘에 따라,나는 산화 스트레스 뒤에 환원 스트레스 당뇨병과 당뇨병 합병증의 개발에 만성 고혈당의 근본적인 병원성 메커니즘을 포함하는 증거를 강조.

2. 유생혈당증

100 밀리그램/디알루틴 미만의 정상 혈당치는 모든 조직에 의한 포도당 흡수율과 간에 의한 포도당 합성율과 신장에 의한 포도당 합성율에 의해 단단히 유지되고 조절되며 달성된다. 대략,몸의 총 포도당의 75%는 나머지는 근육을 포함하여 인슐린 과민한 조직에 의해 소모되는 그러나,뇌,적혈구,간 및 창자를 포함하여 인슐린 무신경한 조직에 의해 소모됩니다. 식후,혈당 함량의 급격한 증가는 인슐린 분비를 자극하여 고 인슐린 혈증으로 알려진 혈중 인슐린 농도를 일시적으로 증가시킵니다. 포도당과 인슐린 둘 다의 혈액 농도에 있는 증가는 동등하게 간에 의하여 포도당 생산을 금하고 인슐린 무신경한 조직에 의하여 포도당 통풍관을 촉진합니다. 따라서,유지 혈증은 엄격하게 유지되며,이는 영양 자극시 세포로부터의 적절한 인슐린 분비뿐만 아니라 간 및 말초 조직의 인슐린 작용에도 크게 의존합니다.

3. 포도당의 호기성 분해로 인한 전자는 주로 산소 환원 및 환원 응력에 저장된다. 따라서,나드는 환원 화합물이며 과도한 양은 환원 스트레스를 유발할 수 있습니다. 나드의 과잉 생산 또는 나드의 부족+나드의 축적을 유도 할 수있다,나드와 나드 사이의 불균형을 선도하고 가성 저산소증으로 알려진 상태를 생성. 이것은 산소가 효과적으로 소모될 수 없는 조건입니다. 이것은 종종 당뇨병에서 발생하기 때문에 대사 스트레스 또는 대사 증후군을 일으킬 수 있습니다. 그것은 또한 환원 스트레스를 유도 할 수 있음을 주목해야한다. 미토콘드리아 복합체 1 은 나드 재활용을 담당하는 주요 효소이기 때문에,복잡한 나 기능의 손상은 따라서 나드 축적과 환원 스트레스를 유도 할 수 있으며,이는 인슐린 방출 억제와 관련 될 수 있습니다.

4. 당분 해 경로는 신체의 포도당의 거의 80%-90%를 분해하는 반면,오탄당 인산염 경로는 생리 학적 조건에서 나머지 10%-20%를 소비합니다. 고혈당 상태에서 더 많은 포도당이 더 많은 피루 베이트와 아세틸-코아를 생성하는 당분 경로를 통해 유출되어 더 많은 나드 생산을 유도합니다. 미토콘드리아 전자 수송 사슬에 전자 압력을 일으키는 원인이 될 것이다 그것의 과잉 총계는 전자 운반대이기 때문에. 글루코 키나아제(헥소 키나아제 디)는 공급 구동 효소이며,이 효소는 글루코-6-포스페이트에 의해 억제되지 않는다. 따라서,더 많은 포도당이 생성될수록 해당과정과 크렙스 사이클을 통해 분해되어 더 많은 포도당이 생성된다. 그림 1 은 글루코 키나아제가 췌장 및 간과 같은 조직에서 포도당 분해를 위해 포도당을 인산화하는 데 사용될 때 더 많은 나드를 생성 할 수있는 주요 통상적 인 경로를 보여줍니다.

그림 1

포도당을 분해하여 포도당을 생성하는 기존의 경로 해당 과정 및 크렙스 사이클을 통해. 나드/나드+재활용에 관여하는 효소가 표시됩니다. *디하이드로리포아미드 탈수소 효소를 의미하고 실제로 나드+에서 나드를 만드는 각각의 주어진 효소 복합체의 성분이다.

5. 미토콘드리아 복합체에 의해 유도되는 전자 압력은 미토콘드리아 재활용을위한 주요 장소 인 미토콘드리아 복합체에 큰 부담을 줄 것이다(그림 2). 이 조건 하에서,복합체 나는 의사 저산소 상태를 개선하기위한 시도로 나드+에 더 많은 나드를 산화시킬 수있는 능력 내에서 반응 할 것이다. 이 복합체는 또한 양성자 펌핑에 관여하여 부분적으로 산소를 감소시켜 슈퍼 옥사이드를 산출하는 전자 누출의 비례적인 증가로 이어진다. 이 시나리오는 전자를 산소로 운반하는 데 더 적은 나드+가 사용 가능하기 때문에 의사 저산소 조건 하에서 악화 될 수 있으며,복잡한 1 과 복잡한 3 에서 유출 된 전자에 의한 부분 감소에 더 많은 산소를 사용할 수 있으며,후자는 또한 양성자 펌핑에 관여합니다. 복합체 2 및 디 하이드로 리포 아미드 탈수소 효소는 또한 슈퍼 옥사이드를 생성 할 수 있음에 유의해야한다.

그림 2

복합체에 의한 산화는 전자 수송 사슬에 있습니다. 전자를 통해 운반됩니다 코크 과 시토크롬 씨 분자 산소로. 이 과정은 슈퍼 옥사이드 생산에 단단히 연결된 양성자 펌핑을 포함합니다. 양성자 구배에 의해 구동되는 복합 브이 합성도 표시됩니다.

6. 슈퍼 옥사이드 및 산화 스트레스

슈퍼 옥사이드는 상승 된 수준에서 산화 스트레스를 유발할 수있는 모든 반응성 산소 종의 전구체입니다. 확립 된 바와 같이,슈퍼 옥사이드는 슈퍼 옥사이드 디스 뮤타 아제에 의해 과산화수소로 전환 될 수있다;과산화수소는 금속 이온에 의해 수산기 라디칼을 형성하도록 전환 될 수있다. 한편,슈퍼 옥사이드는 또한 산화 질소와 반응하여 퍼 옥시 니트 라이트(오노)를 생성 할 수 있습니다. 이러한 모든 반응성 종은 단백질,지질 및 유전자의 산화를 유발할 수 있습니다. 결과적으로,산화 스트레스 상태는 환원 스트레스에서 산화 스트레스로의 전환을 달성하는 높은 수준의 나드로 인해 완전히 발전했습니다. 따라서 환원 스트레스는 산화 스트레스의 반전이 아니며 실제로 산화 스트레스를 유발합니다.

7. 글리 세르 알데히드 3-포스페이트 탈수소 효소 및 대체 포도당 대사 경로의 억제

위에서 논의 된 바와 같이,나드의 공급 과잉은 미토콘드리아 수퍼 옥사이드 및 다른 형태의 과생산을 초래할 수있다. 이러한 로스는 활성 센터에서 산화 환원에 민감한 시스테인 잔기로 인해 산화 적 변형에 매우 민감한 글리 세르 알데히드 3-포스페이트 탈수소 효소의 활성을 손상시킬 수 있습니다. 또한,높은 수준의 나드도 갑 드 활동을 억제 할 것입니다. 이러한 장애는 해당 과정 및 크렙스 사이클을 통해 포도당 대사의 효율성을 집합 적으로 감소시켜 글리 세르 알데히드 3-포스페이트의 축적을 유도합니다. 따라서 위의 모든 중간 생성물은 해당 경로를 분기하는 경로에 의해 폐기되어야합니다(그림 3).

그림 3

글리 세르 알데히드 3-포스페이트 탈수소 효소가 불 활성화 될 때 과량의 포도당을 처분하기 위해 활성화되는 분기 오프 경로. 이러한 5 개의 대체 경로 그림 2 에 표시 된 전자 전송 체인 뿐만 아니라,따라서 더 산화 스트레스를 악화 선생님 생산에 연결 됩니다. 삽입은 폴리올 경로를 보여줍니다. 회색 영역의 경로는 갭이 변형 후 변형에 의해 비활성화 될 때 더 이상 포도당을 효율적으로 분해하지 않습니다.

8. 분기 오프 경로 및 산화 스트레스

만성 고혈당 조건(그림 3)에서 해당 경로를 분기 할 수있는 다섯 가지 경로가 있었다. 이러한 경로는 정상 혈당 조건 하에서 포도당 대사에서 사소하고 중요하지 않지만 높은 수준의 포도당을 플럭스하는 주요 경로가 될 수 있습니다. 아래에서 설명 될 것 이다,모든 5 경로 선생님 생산,산화 스트레스,당뇨병 및 당뇨병 합병증의 병 인에 연결 되었습니다.

8.1. 폴리올 경로

혈당 수준이 높으면 세포 대사 경로가 바뀌어 일반적으로 해로운 영향을 미칩니다. 고혈당증에 반응하여 활성화되는 주요 경로는 포도당이 알 도스 환원 효소에 의해 감소되어 소르비톨을 형성하는 폴리올 경로이며,형성된 소르비톨은 소르비톨 탈수소 효소에 의해 과당으로 전환됩니다. 이 경로는 그림 3(삽입물)에서 볼 수 있듯이 2 단계 반응을 사용하여 나드프로필을 나드프로필로 변환하고 나드프로필과 나드+사이의 산화 환원 불균형을 초래합니다. 나드 함량의 증가로 인해 나드+/나드 함량의 비율이 감소함에 따라 환원 스트레스가 발생할 수 있습니다. 알 도스 환원 효소는 포도당에 대해 매우 높은 킬로미터를 가지고 있기 때문에 높은 수준의 포도당에 의해서만 활성화 될 수 있습니다. 따라서이 효소는 공급 구동 효소로도 간주 될 수 있습니다. 고혈당 조건 하에서 폴리올 경로는 신체의 포도당의 30%이상을 활용하는 것으로 추정되었습니다. 그러므로,이 통로는 또한 감소하는 긴장에 뜻깊게 공헌할 수 있고 당뇨병 합병증의 병인에 있는 중요한 역할을 하고 생각되었습니다.

또한,폴리올 경로의 첫 번째 반응(그림 3 삽입물)에서,글루타티온은 소비되고,글루타티온 수준이 낮아질 때,글루타티온은 감소된다. 이것은 글루타티온 환원 효소가 글루타티온의 산화 된 형태로 재생되기 때문입니다. 세포 산화 방지제 수치가 낮아지면 세포 항산화 능력이 손상되어 거대 분자를 공격하고 산화 손상을 유발할 수있는 반응성 산소 종의 수준이 높아질 수 있습니다. 따라서 폴리올 경로는 또한 산화 스트레스의 원천입니다. 또한 폴리올 경로의 활성화는 소르비톨 탈수소 효소가 나드+에 대한 갑과 경쟁함에 따라 그 대가로 해당 경로에 의한 포도당 소비를 더욱 감소시킬 것이라는 점을 지적해야한다. 또한,산화 질소 신타 제는 또한 산화 질소 생성을 보조 인자로 사용하기 때문에,산화 질소 생성 수준을 낮추면 산화 질소 생산이 감소하여 혈관 수축 및 혈소판 응집을 촉진 할 수 있습니다.

8.2. 헥소사민 경로

이 경로는 당분해성 경로에서 과당 6-인산염으로부터 분지한다. 과당 6-포스페이트는 효소 글루타민-과당 6-아미도 트랜스퍼 라제의 기질이며,이 경로에는 속도 제한 효소가 있습니다. 글루코사민은 세린 및 트레오닌 잔기에 대한 글루코사민을 통해 단백질의 변형 후 변형을 촉매하는 특정 오글락크낙 전이 효소에 대한 기질이다. 이 통로 통해 증가 된 포도 당 플럭스 선생님 생성 및 산화 스트레스에 관련 된 것으로 표시 되었습니다 및 당뇨병 합병증에 연루 되었습니다.

8.3. 단백질 키나아제 활성화 경로

과당 1:6-비스 포스페이트는 분해되어 디 히드 록시 아세톤 포스페이트 및 글리 세르 알데히드 3-포스페이트를 형성 할 수 있으며,전자는 트리 오스 포스페이트 이소 머라 제의 작용하에 글리 세르 알데히드 3-포스페이트로 쉽게 이성화된다. 글리세 알데히드 3-포스페이트의 축적은 단백질 키나아제의 활성제 인 디아 실 글리세롤의 합성을 증가시킬 수 있습니다. 또한,산화효소에 의한 산화효소 생성을 유도하는 것으로 알려져 있으며,이는 분자 산소의 전자 환원을 촉매하여 슈퍼옥사이드를 형성하는 것으로 알려져 있다. 이 소단위가 세포질에서 막으로 전좌되는 것을 유발하여 산소로부터 슈퍼 옥사이드를 만들 수 있는 활성 소단위 옥시다아제를 형성하기 위해 다른 성분들과 함께 조립된다. 또한,산화질소 신타제 기능을 억제함으로써 인슐린 저항성을 유도할 수 있다.

8.4. 고급 당화 최종 제품(연령)

폴리올 경로 외에도,이 경로는 고혈당 상태 하에서 산화 스트레스의 주요 메커니즘으로 생각되어왔다. 높은 수준의 포도당은 갑 기능이 손상되면 글리 세르 알데히드 3-포스페이트로부터 메틸 글리 옥살의 형성을 유도 할 수 있습니다. 메틸 글리 옥살은 단백질에 아미노 그룹의 당화를 통해 단백질을 수정할 수 있습니다. 주요 제품 중 하나는 당화 헤모글로빈(당화 혈색소)당뇨병에 대 한 바이오 마커로 사용 되었습니다. 따라서이 비 효소 과정은 단백질 기능을 크게 손상시킬 수 있습니다. 또한,이 당 화 경로 선생님을 해방 하 고 연령대,만성 염증 신호 통로의 활성화로 이어지는 세포 표면 수용 체의 식 조절 알려져 있다.

8.5. 글리 세르 알데히드자가 산화 경로

이 경로는 또한 해당 경로 내의 글리 세르 알데히드 3-포스페이트로부터 분기된다. 글리세 알데히드 3-인산은 과당 1 에서 형성됩니다:6-효소 알 도스에 의한 비스포스 페이트. 특정 조건 하에서,글리 세르 알데히드 3-포스페이트는 당뇨병에서 과산화수소 및 제 2 형-케토 알데히드를 생성 할 수있는 공정 인자가 산화를 겪을 수 있습니다.

9. 산화 스트레스,당뇨병 및 당뇨병 합병증

위에서 논의한 바와 같이,모든 산화 스트레스 및 산화 스트레스의 원인은 고혈당 및 고혈당 과잉 생산으로 거슬러 올라갈 수 있습니다. 따라서 만성 고혈당은 필연적으로 산화 스트레스를 유발하는 만성 환원 스트레스를 유발합니다. 선생님 생산은 위에서 설명한 통로의 일반적인 기능,만성 산화 스트레스 확실히 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 개발에 중심 역할을 한다. 실제로,로스는 인슐린 저항성을 유도하고,인슐린 합성을 손상시키고,베타 세포 인슐린 분비를 손상시킬 수 있다고보고되었습니다. 또한,산화 스트레스 바이오 마커는 인슐린 저항성 또는 인슐린 분비 장애를 나타내는 개인에서 증가하는 것으로 나타 났으며,이는 산화 스트레스와 인슐린 저항성 및 인슐린 분비 장애 사이의 양의 상관 관계를 나타낸다. 또한,수많은 연구 또한 선생님 망막증,신경 병증,심근 병증,그리고 신 병증을 포함한 당뇨병 합병증의 원인에 관여하는 것을 설립했다. 산화 스트레스는 나드 부과 환원 스트레스에서 유래 감안할 때,감쇠 고혈당 유발 환원 스트레스는 당뇨병과 당뇨병 합병증의 개발을 방지하기위한 잠재적 인 치료 방법을 제공 할 수 있습니다.

10. 결론

지속적인 고혈당은 매우 독성이 있습니다. 그것은 인슐린 저항성을 유도 할뿐만 아니라 췌장 세포-세포에 의한 인슐린 분비를 손상시킵니다. 시간이 지남에 따라 고혈당은 대 혈관 및 미세 혈관 시스템에 해로운 영향을 미칩니다. 그림 4 는 개략적으로 이 검토에서 논의 된 경로 및 만성 고혈당증,선생님,및 산화 스트레스를 통해 그들의 병원 성 역할을 요약 합니다. 과혈당증이 크렙스 주기로 먹이는 아세틸 코아의 과량 생산 귀착되는 때,과잉 나드를 만들기,미토콘드리아 전자 수송 사슬은 무거운 전자 압력의 밑에 이렇게 입니다. 따라서 미토콘드리아에 의해 과잉 생산 된 나드의 산화는 필연적으로 더 많은 슈퍼 옥사이드 및 따라서 더 많은 로스의 생산으로 이어질 것이며,이는 차례로 갑을 공격하고 비활성화 할 수 있습니다. 이 글리세 알데히드 3-인산의 상류 당분 대사 산물의 축적을 트리거하고 모든 선생님 생산에 연결되어 있으며,따라서 산화 스트레스의 크기를 증가 대안 포도당 처리 경로를 활성화 할 것. 따라서,산화 스트레스에 따른 환원 스트레스는 만성 고혈당 조건 하에서 글루코 독성의 주요 메커니즘으로 작용할 수있다. 로즈 생산에 동반 증가 없이 미토 콘 드리 아에 의해 산화 나 드의 증가 당뇨병 및 당뇨병 합병증에 대 한 잠재적인 치료 접근 수 있습니다.

그림 4

고혈당증은 고혈당증 활동을 억제하는 미토콘드리아 로스의 과잉 생산을 유도합니다. 이 억제는 대체 포도당 대사 경로를 활성화시켜 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 발병을 담당하는 글루코 독성에 관여하는 로스를 추가로 생성합니다. 기타: 전자 수송 사슬.

이해 상충

저자는 이 논문의 출판과 관련하여 이해 상충이 없다고 선언한다.

인정

리앙준 얀은 국립 신경 장애 및 뇌졸중 연구소의 보조금으로 부분적으로 지원됩니다.