DISCUSSION
この患者症例の病因は不明のままである。 軽度の硬膜下血腫は、患者の自己打撃行動に続発する発作に起因する可能性がある。 間違いなく、クロザピンは用量関連の発作リスクを有すると考えられており、この病因を排除することはできない。 クロザピン投与量に関連する発作は必ずしも明らかではなく、古典的な提示もありません;側頭葉発作は異常または奇妙な行動として提示することができます。5私達の患者はclozapineの毎日1,400mgを取っていました;600mg/dayより大きいclozapineの線量はその線量を越えて予想されて捕捉の高められた危険が臨床境界とし6しかし、米国食品医薬品局（FDA）は、クロザピンの最大一日用量を900mgに設定し、発作が依然として低用量で発生する可能性があると警告した。 クロザピンの治療上の参照の範囲は600ng/mLへ350です。1高いクロザピン血清レベル（>1,000ng/mL）は、発作のリスクの増加と関連している; しかし、私たちの患者の最新のレベルは628ng/mLであり、これはこのしきい値を超えていません。7私たちの知る限り、クロザピンの離脱が発作を沈殿させるという報告はありません。
クロザピンの多受容体作用プロファイルは、セロトニン作動性の影響、ドーパミン作動性感受性の増強、D4受容体の関与、コリン作動性のリバウンド、γ-アミノ酪酸（GABA）作動性の関与の可能性など、様々な示唆されたメカニズムを有する離脱症状を説明するようである。8クロザピン離脱症状の大きさは、第一世代抗精神病薬（FGA）の中止後に発生する可能性のあるものよりも迅速かつ深刻に発生することが報告されている。2
クロザピン離脱に関連するセロトニン症候群は、5-HT2A拮抗作用の突然の離脱に起因する可能性があります。9セロトニン症候群の症状には、clonus、hyperreflexia、agitation、落ち着きのなさ、混乱、筋肉の剛性、および発汗が含まれるが、これらに限定されない。 セロトニン症候群の生命を脅かす徴候および症状には、高熱、発作、不規則な心拍、および無意識が含まれる。 これらの徴候のための理論的なメカニズムはclozapineの突然の停止が5-ht2a受容器のupregulationで起因する5-ht2Aの拮抗作用の減少を引き起こすことであ Zesiewiczらによる症例報告10は、突然のクロザピン中止時にセロトニン症候群の症状を呈した進行したパーキンソン病の患者を記載した。 患者の症状は強力な抗ヒスタミン薬であるシプロヘプタジンと抗コリン作用を有するセロトニンきっ抗薬で解決し，患者の症状の可能性のある説明としてセロトニン作動性リバウンドを示唆した。10
クロザピンの急速な中止は、薬物停止から24-48時間以内にリバウンド精神病および症状の悪化を引き起こすことが報告されている。4クロザピンの中止後の精神病の急速な再発は、クロザピンが高い親和性を有するD4受容体のアップレギュレーションを含むドーパミン感受性の高2,11,12最も一般的に報告されている症状には、幻聴、迫害的思考、および自殺の試みが含まれる。11中止誘発性ドーパミン受容体の感受性の増強は、新しくより複雑な症状の出現を伴う精神病の重症度の悪化につながる可能性がある。13クロザピンの低いD2類縁は精神病の急速な再発を引き起こすことができる薬剤の停止に内生ドーパミンによって容易に転置される”緩く”区切られ2,14Meltzer15は、シプロヘプタジンは、これらの症状は5-HT2受容体の過度の刺激に関連している可能性があることを示唆し、このような精神病再発を軽減15
これらの提案された薬力学的結果に基づいて、クロザピンの突然の中止が必要な場合、患者はコリン作動性リバウンドのためにカバーされるべき4コリン作動性のリバウンド、またはクロザピンの抗コリン作用の撤退は、クロザピンのユニークに強力なアンチムスカリン活性によるものです。16末梢コリン作動性リバウンドは悪心、嘔吐、発汗、および鼻炎を産生するが、軽度の中枢コリン作動性リバウンドは落ち着きのなさと不眠症を産生する。より高い血清のclozapineの集中の16人はせん妄および他の反動の徴候を防ぐことを抗コリン作動性薬物の大量服用が必要とするかもしれません。 コリン作動性の反動が禁断症状の大半に責任があるという理論は同じようなシンドロームを扱うためのanticholinergic代理店、特にtrihexyphenidylの巧妙な使用のレポートによって、支13De Leon et al17は、突然のクロザピン離脱後、1mgのクロザピンあたり40mgのトリヘキシフェニジルで効果的に二人の患者を治療し、新たなコリン作動性症状を緩和した。
カタトニアもクロザピンの突然の中止後に報告されています。18コリン作動性リバウンドに関連するセロトニン作動性多動は、クロザピン離脱に関連する緊張症の病因に関与していることが示唆されている。 緊張性症候群は、クロザピンの一つまたは二つの用量を逃した後にも報告されています。 このような緊張症は、クロザピンの回復から七日以内に解決することが報告されており、クロザピン離脱状態の理論を支持している。 クロザピン、オランザピン、およびリスペリドンを含むSGAsによる緊張病の治療に成功した報告された治療は、さらに緊張病の病態生理における緊張病19-21Bilbilyらによる症例報告22は、GABA受容体の調節不全が緊張症に寄与する可能性があることを示唆した。その結果，クロザピンはＧＡＢＡアゴニストであり，突然のクロザピン離脱はＧＡＢＡ活性の急激な低下と緊張症状の発症を説明できることが示唆された。 クロザピン中止に続発する緊張症に対する報告された治療法は、ベンゾジアゼピンおよび/またはクロザピンの再開始である。 GABA作動薬からの突然の離脱は、発作活性を引き起こすことが知られている。23クロザピンの提案されたGABAの活動は急速なクロザピンの停止からの可能な捕捉の活動を支えます。
クロザピンによる治療の中止が望まれる場合は、突然中止するのではなく、数週間（50mg/週）にわたって徐々に先細りにする必要があります。離脱症候群を回避するためには、可能であれば、ゆっくりとしたオフ滴定が好ましい。4精神病の再発を防ぐために、クロザピンの中止が完了する前に、治療用量で新しい抗精神病薬を開始することを支持する者もいる。 抗精神病薬を選択するための確立されたガイドラインはありませんが、チオリダジンなどの高い抗コリン活性を有する抗精神病薬は、禁断症状を防16重度の好中球減少症などの緊急事態の場合、突然の中止は、コリン作動性リバウンドのための付随するカバレッジと病院の設定で密接な監視を必 改訂されたリスク評価および緩和戦略（REMS）ガイドライン以前は、急激な中止の要件は、低絶対好中球数（ANC）および白血球数（WBC）しきい値に基づいていた。 これらの新しいFDA後援の監視の指針は現在進行中のclozapineの処置の間に報告されるベースラインおよび変更で個人のANCのより適用範囲が広い解釈を提24
クロザピン関連離脱を伴うこの患者で起こった発作の整列を示唆するときに考慮されなければならないいくつかの潜在的な交絡因子がある。 主な交絡因子には、高用量のクロザピン療法を受けながら、高血清カリウムおよび脱水、糞便impactionを伴う便秘、および発作予防のためのバルプロ酸塩による治療の患者の複数の事件が含まれるが、これらに限定されない。 さらに懸念されたのは、観察されていない転倒、患者の自傷の試み、およびCTスキャン後に認められた顔面の垂れ下がりの観察につながったかもしれな このケースでは、クロザピンの突然の中止の潜在的な有害な神経生理学的結果のための堅牢な説明を強調していますが、我々はこの被験者のケースで起こ