カフェイン：インスリン抵抗性の原因は？”

カフェインは間違いなく西洋社会で最も広く消費されている薬物です。 コーヒーの年間世界消費量は4万トンを超えています。 カフェインは焼かれたコーヒー豆の1-2%を構成し、風邪およびアレルギー、頭痛、diureticsおよび覚醒剤の処置のための多くの店頭準備にあります。 一般に、1杯のコーヒーには100mgのカフェインが含まれていると仮定され、清涼飲料水には10-50mgのカフェインが12オンスあたり含まれています。 カフェインの一人当たりの消費量は∼200mg/日の平均が、一部の国では、それは400mg/日（超えることができます1）。 したがって、カフェインの作用機序を定義し、その消費の健康への影響を決定することに大きな関心がありました。 しかし、両者には論争があったわけではない。

カフェインがアデノシン受容体（1,2）のアンタゴニストとして作用することが明らかになった。 毒性作用に達する濃度のみが、細胞内カルシウムの増加または環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（1）、代替作用機序を阻害するのに有効である。 カフェイン（1,3,7-トリメチルキサンチン）と密接に関連したテオフィリン（1,3-ジメチルキサンチン）は、低いμ mol/l範囲のEC50値で、比較的貧しいアデノシン受容体アンタゴニストである。 しかしこれらの集中は習慣的なカフェインの消費の間に容易に達成されます。 ヒトにおける実験的研究では、250mg t.i.dでのカフェインの経口用量。 （コーヒーの≤5-7カップ/日）は、よく許容され、40μ mol/l（2）を超える血漿カフェイン濃度、およびパラキサンチン（1,7ジメチルキサンチン）、カフェインの主な代謝物、≤20μ mol/lの血漿濃度を生成した。パラキサンチンは、アデノシン受容体（2）を遮断する際にカフェインと同じくらい強力であり、ヒトにおいて同様の心血管効果を生じる（3）。 カフェインは非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるが、A2A受容体ではより強力である（KD2.A1（12μ mol/l）およびA2B（13μ mol/l）受容体と比較して、A3受容体（80μ mol/l）ではそれほど強力ではない（1）。

一度摂取すると、カフェインは体全体に広く分布します。 脳内に見られるレベルは血漿中のレベルと同等であり（4）、カフェインは容易に胎盤を通過し、母乳中にも見られる（5）。 カフェイン消費（6,7）、依存の可能性（1,8）、および骨粗鬆症（9）との関連、および有害な妊娠転帰および発達上の問題（5,10,11）の心血管影響についての懸念が カフェインの有害な効果のためのそしてに対する証拠の重大な検討はこの社説の範囲を越えてあるが、ほとんどの場合、明確な煙る銃が見つけら

Keijzers et al. （12）糖尿病ケアのこの問題では、カフェインの潜在的な有害な影響のリストに別の項目を追加します。 彼らは、静脈内カフェインは、血漿レベルが≥30μ mol/lを生成する用量で、ヒトのインスリン感受性を≤15％、0.46から0.39μ mol/kg/min/mU/lに低下させると報告している。 この減少は肥満で見られるインシュリンの≥40%の増加と比較される比較的小さいです。 これらの知見をインスリンの生理学的放出に外挿することは困難であるが、カフェインの広範な使用を考えると、インスリン感受性のこの減少は潜在的に重要である可能性がある。

しかし、コーヒーをあきらめることをお勧めする前に、カフェイン消費に有害な効果を割り当てることがしばしば困難な理由を議論することが重要で これらの注意点のいくつかは、この研究にも適用されます。 第一に、アデノシン受容体が広く普及しており、それらの活性化は、時には矛盾した効果を無数に生じる。 アデノシン受容体は、脂肪、骨格筋、および肝細胞に存在し、Ｋｅｉｊｚｅｒｓ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ２，２ ０ ０ ３，２ ０ ０ ４に記載されているように、多くの方法で代謝を調節する。 しかし、著者らは、カフェインによって産生されるインスリン感受性の低下は、これらの細胞に対する直接的な影響ではなく、エピネフリンの循環レベルの増加によって間接的に媒介され、その中枢刺激効果によって引き起こされる可能性が最も高い（関心のある、コルチゾールは増加しなかった）と提案している。 これは、β遮断の存在下でこれらの研究を繰り返すことによって試験することができる仮説である。 カフェイン（≧0.75nmol/lまたは140pg/ml）によって産生されるエピネフリンの血漿濃度は比較的低いことに留意すべきである。 同等の血漿濃度を達成するために滴定されたエピネフリンの注入が、インスリン感受性の同様の低下を生じるかどうかを決定することが重要であ 著者らは、”血流”が増加したため、インスリン感受性の低下に寄与するグルコース送達の変化を除外している。 しかし，前腕血流のみを測定した。 血圧が上昇したことを考えると、他の血管床で血管収縮が起こった可能性が高い。 この点で、経口カフェインは、肝臓血漿流量（の19％の減少を生成することに注意することが重要である13）。 同様に、カフェインによって作り出される脂肪酸なしのより大きいレベルはインシュリンの感受性の減少に貢献したかもしれません。

第二に、アデノシンは報復ホルモンと考えられている。 調節性のautacoidとしてアデノシンの重要性は間質性の集中が高められるとき最も大きいです、例えば。、虚血またはストレスの間、および安静状態の間にはあまり重要ではない。 従って、Ｋｅｉｊｚｅｒｓらによって報告された効果が可能である。 アデノシンの強壮効果が拡大する可能性がある場合、運動または低血糖の間に定量的に（または定性的にさえ）異なる場合がある。 また、この現象が肥満の個体または2型糖尿病患者において観察されるかどうかを決定することも興味深い。

第三に、慢性カフェイン消費の心血管効果に対する耐性があり（14）、おそらくアデノシン受容体のアップレギュレーションによって説明される（2,15）。 どの程度の許容がカフェインの新陳代謝の効果に起こるか、そしてこの許容が激しいカフェインの管理によって作り出されるインシュリン抵抗性の減少を湿らせるかどうか定めることは重要である。

この研究グループは、これまでにカフェインの臨床薬理学の理解に重要な貢献をしており、この研究はこの化合物の潜在的な作用に新しい側面を しかし、それは制限がないわけではありません。 特に、インスリン感受性は、カフェイン群ではプラセボ群で増加したほど低下しなかった（図10）。 Keijzers et al.から2。）、グループ間の違いは、最後の20分でのみ明らかであったように、2-h高インスリン血症-euglycemicクランプ。 これがインスリンの生理学的放出にどのように変換されるかは不明である。 また、本研究で誘導されるインスリンの血漿濃度は比較的高い。 カフェインによって作り出されるインシュリンの感受性の減少がlowed、間違いなく生理学的な、インシュリンのレベルまたはより低いインシュリンの感受性で既に始まるインシュリン抵抗性の患者の同じような大きさであることは不確実である。

最も革新的な研究と同様に、この研究は回答よりも多くの質問を提起します。 私たちは、この分野での研究を奨励することを期待して、これらの質問のいくつかを列挙しようとしました。