DISCUSSIONE
L’eziologia di questo caso paziente rimane sconosciuta. L’ematoma subdurale minore potrebbe essere il risultato di una crisi secondaria ai comportamenti autolesionistici del paziente. Probabilmente, si pensa che la clozapina abbia un rischio di convulsioni correlato alla dose e questa eziologia non può essere esclusa. Le convulsioni associate alla dose di clozapina non sono sempre evidenti, né hanno una presentazione classica; le convulsioni del lobo temporale possono presentarsi come comportamenti anormali o strani.5 Il nostro paziente stava assumendo 1.400 mg di clozapina al giorno; la dose di clozapina superiore a 600 mg / die è stata tradizionalmente accettata come soglia clinica, con un aumento del rischio di convulsioni previsto oltre tale dose.6 Tuttavia, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha stabilito che la dose massima giornaliera di clozapina è di 900 mg e ha avvertito che le convulsioni potrebbero ancora verificarsi a dosi più basse. L’intervallo di riferimento terapeutico della clozapina è compreso tra 350 e 600ng / mL.1 Elevati livelli sierici di clozapina (>1.000 ng/mL) sono stati associati ad un aumentato rischio di convulsioni; tuttavia, il livello più recente del nostro paziente era 628ng / mL, che non è al di sopra di questa soglia.7 Non ci sono rapporti, a nostra conoscenza, di astinenza da clozapina che provoca convulsioni.
Il profilo di azione multirecettore della clozapina sembra spiegare i sintomi di astinenza con una varietà di meccanismi suggeriti: influenza serotoninergica, maggiore sensibilità dopaminergica, coinvolgimento dei recettori D4, rimbalzo colinergico e possibile coinvolgimento dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA)-ergico.8 È stato riportato che l ‘entità dei sintomi da astinenza da clozapina si è manifestata più rapidamente e in modo più grave rispetto a quelli che possono verificarsi dopo l’ interruzione degli antipsicotici di prima generazione (FGA).2
La sindrome serotoninergica, associata al ritiro della clozapina, può derivare dal brusco ritiro dell’antagonismo 5-HT2A.9 I sintomi della sindrome serotoninergica includono, ma non sono limitati a, clono, iperreflessia, agitazione, irrequietezza, confusione, rigidità muscolare e diaforesi. Segni e sintomi della sindrome serotoninergica potenzialmente letali includono febbre alta, convulsioni, battito cardiaco irregolare e perdita di coscienza. Un meccanismo teorico per questi sintomi potrebbe essere che la brusca interruzione della clozapina provoca una diminuzione dell’antagonismo 5-HT2A, che si traduce in una sovraregolazione del recettore 5-HT2A. Un caso clinico di Zesiewicz et al10 ha descritto un paziente con malattia di Parkinson in stadio avanzato che presentava sintomi di sindrome serotoninergica dopo una brusca interruzione della clozapina. I sintomi del paziente si sono risolti con la ciproeptadina, un potente antistaminico e antagonista della serotonina con effetti anticolinergici, suggerendo un rimbalzo serotoninergico come possibile spiegazione dei sintomi del paziente.10
È stato riportato che la rapida interruzione della clozapina causa psicosi di rimbalzo e peggioramento dei sintomi entro 24-48 ore dalla sospensione del farmaco.4 Si ritiene che la rapida ricaduta della psicosi dopo la sospensione della clozapina sia associata ad una maggiore sensibilità alla dopamina che coinvolge l’upregolazione dei recettori D4, per i quali la clozapina ha un’alta affinità.2,11,12 I sintomi più comunemente riportati includono allucinazioni uditive, ideazione persecutoria e tentativi di suicidio.11 La maggiore sensibilità indotta dalla sospensione dei recettori della dopamina può portare a un peggioramento della gravità della malattia mentale con la comparsa di sintomi nuovi e più complessi.13 La bassa affinità D2 della clozapina può comportare che il farmaco legato “liberamente” venga prontamente spostato dalla dopamina endogena, dopo la cessazione del farmaco, che può causare una rapida ricaduta di psicosi.2,14 Meltzer15 ha riferito che la ciproeptadina è stata efficace nell’alleviare tali ricadute psicotiche, suggerendo che questi sintomi potrebbero essere correlati a un’eccessiva stimolazione dei recettori 5-HT2.15
Sulla base di queste conseguenze farmacodinamiche proposte, se è necessaria una brusca interruzione della clozapina, il paziente deve essere coperto per il rimbalzo colinergico.4 Il rimbalzo colinergico, o il ritiro degli effetti anticolinergici della clozapina, è dovuto alla potente attività antimuscarinica della clozapina.16 Il rimbalzo colinergico periferico produce nausea, vomito, diaforesi e rinite, mentre un lieve rimbalzo colinergico centrale produce irrequietezza e insonnia.16 Individui con concentrazioni sieriche più elevate di clozapina potrebbero aver bisogno di alte dosi di farmaci anticolinergici per prevenire il delirio e altri sintomi di rimbalzo. La teoria secondo cui il rimbalzo colinergico è responsabile della maggior parte dei sintomi da astinenza è supportata da segnalazioni di uso riuscito di agenti anticolinergici, in particolare trihexyphenidyl, per il trattamento di sindromi simili.13 De Leon et al17 hanno trattato efficacemente due pazienti, dopo un brusco ritiro della clozapina, con 1 mg di triesifenidile per 40 mg di clozapina per mitigare i sintomi colinergici emergenti.
Catatonia è stata riportata anche a seguito della brusca interruzione della clozapina.18 Si suggerisce che l’iperattività serotoninergica, associata al rimbalzo colinergico, sia coinvolta nella patogenesi della catatonia correlata all’astinenza da clozapina. La sindrome catatonica è stata riportata anche dopo aver perso una o due dosi di clozapina. È stato riportato che tale catatonia si risolve entro sette giorni dalla reintegrazione della clozapina, sostenendo così la teoria di uno stato di astinenza della clozapina. Il successo riportato nel trattamento della catatonia con SGA, inclusi clozapina, olanzapina e risperidone, suggerisce inoltre un possibile ruolo dell ‘antagonismo 5-HT2 nel trattamento della catatonia e dell’ iperattività serotoninergica nella fisiopatologia della catatonia.19-21 Un case report di Bilbily et al22 ha suggerito che la disregolazione dei recettori GABA potrebbe contribuire alla catatonia.I loro risultati indicano che la clozapina potrebbe essere un agonista del GABA e che l’improvvisa sospensione della clozapina potrebbe spiegare un’improvvisa diminuzione dell’attività del GABA e lo sviluppo di sintomi catatonici. Il trattamento riportato per la catatonia secondaria alla sospensione della clozapina è costituito dalle benzodiazepine e/o dalla reiniziazione della clozapina. È noto che il ritiro improvviso dagli agenti GABA-ergici causa attività convulsiva.23 L ‘ attività GABA suggerita della clozapina supporta la possibile attività convulsiva derivante dalla rapida interruzione della clozapina.
Se si desidera interrompere il trattamento con clozapina, esso deve essere gradualmente ridotto nell’arco di diverse settimane (50 mg/settimana), anziché interrotto bruscamente.8 Se possibile, si preferisce una lenta titolazione per evitare sindromi da astinenza.4 Per prevenire la ricaduta della psicosi, alcuni sostengono di iniziare un nuovo antipsicotico nel dosaggio terapeutico prima che la sospensione della clozapina sia completata. Non ci sono linee guida stabilite per quale antipsicotico scegliere; tuttavia, un antipsicotico con alta attività anticolinergica, tale ha tioridazina, potrebbe prevenire i sintomi di astinenza.16 In casi di emergenza, come neutropenia grave, la sospensione brusca richiederebbe un attento monitoraggio in ambiente ospedaliero con concomitante copertura per il rimbalzo colinergico. Prima delle linee guida revised Risk Evaluation and Mitigation strategies (REMS), i requisiti per l’interruzione brusca erano più comunemente basati su valori soglia bassi della conta assoluta dei neutrofili (ANC) e della conta dei globuli bianchi (WBC). Queste nuove linee guida di monitoraggio sponsorizzate dalla FDA offrono ora un’interpretazione più flessibile dell’ANC di un individuo al basale e dei cambiamenti riportati durante il trattamento con clozapina in corso.24
Limitazioni. Ci sono diversi potenziali fattori confondenti che devono essere considerati quando si suggerisce l’allineamento del sequestro che si è verificato in questo paziente con sospensione associata alla clozapina. I confondenti primari includono, ma non sono limitati a, gli incidenti multipli del paziente di potassio e di disidratazione elevati del siero, costipazione con l’impaction fecale ed il trattamento con valproate per la prevenzione delle crisi mentre ricevono la terapia ad alta dose della clozapina. Di ulteriore preoccupazione erano gli episodi mutlple di ortostasi, che potrebbe aver portato ad una caduta inosservata, i tentativi del paziente di autolesionismo, e l’osservazione di caduta facciale che è stato notato dopo una TAC ha rivelato un ematoma subdurale. Sebbene questo caso evidenzi solide spiegazioni per le potenziali conseguenze neurofisiologiche avverse della brusca interruzione della clozapina, non possiamo dire con piena fiducia che ciò che si è verificato nel caso di questo soggetto sia stato veramente un sequestro di astinenza.