Linee guida per la Prevenzione e il Trattamento delle Infezioni Opportunistiche in pazienti Adulti e Adolescenti con HIV

NOTA: in Corso di Aggiornamento

Epidemiologia

Citomegalovirus (CMV) è un virus a DNA bicatenario l’herpes famiglia di virus che possono causare diffusi o localizzati fine-organo di malattia in pazienti con infezione da HIV avanzata immunosoppressione. La maggior parte della malattia clinica si verifica in individui precedentemente infetti da CMV (sieropositivo) e quindi rappresenta la riattivazione dell’infezione latente o la reinfezione con un nuovo ceppo.

La malattia end-organo causata da CMV si verifica in pazienti con immunosoppressione avanzata, tipicamente quelli con conta dei linfociti T CD4 (CD4) <50 cellule/mm3, che non ricevono o non hanno risposto alla terapia antiretrovirale (ART).1-3 Altri fattori di rischio includono precedenti infezioni opportunistiche (OIS ), un alto livello di viremia CMV (più spesso misurata dalla reazione a catena della polimerasi) e alti livelli plasmatici di HIV RNA (>100.000 copie/mL).

Prima di potent ART, si stima che il 30% dei pazienti con AIDS abbia sperimentato retinite da CMV a volte tra la diagnosi di AIDS e la morte.1-3 L’incidenza di nuovi casi di CMV end-organ disease è diminuita di ≥95% con l’avvento dell’ART.4,5 Per quelli con retinite da CMV stabilita, la ricorrenza delle lesioni attive si verifica ad un tasso sostanzialmente inferiore a quello osservato nell’era pre-ART. Tuttavia, anche per quelli con recupero immunitario sufficiente per interrompere la terapia anti-CMV, cioè conta CD4+ >100 cellule/mm3, la recidiva della retinite si verifica ad una velocità di 0,03/persona-anno e occasionalmente può verificarsi a conta CD4 fino a 1.250 cellule/mm3.& nbnbsp; Pertanto, se la terapia anti-CMV è continuata o meno, è necessario un regolare follow-up oftalmologico.

Manifestazioni cliniche

La retinite è la manifestazione clinica più comune della malattia degli organi terminali della CMV nei pazienti con infezione da HIV. Si presenta come malattia unilaterale in due terzi dei pazienti alla presentazione, ma la malattia in ultima analisi è bilaterale nella maggior parte dei pazienti in assenza di terapia o recupero immunitario.6 Nei pazienti con retinite da CMV unilaterale e conta CD4 < 50 cellule / mm3, i tassi di malattia controlaterale si avvicinano a quelli dell’era pre-ART.6

La retinite periferica può essere asintomatica o presente con floater, scotomata o difetti del campo visivo periferico. Le lesioni retiniche centrali o le lesioni che interessano la macula o il nervo ottico sono associate con acuità visiva diminuita o difetti centrali del campo. La retinite da CMV è una retinite necrotizzante a tutto spessore, e l’aspetto oftalmologico caratteristico è quello di lesioni retiniche soffici, giallo-bianche, con o senza emorragia intraretinica, con poca infiammazione del vitreo a meno che non intervenga il recupero immunitario con ART.1 I vasi sanguigni vicino alle lesioni possono sembrare inguainati. Occasionalmente, le lesioni della retinite da CMV, in particolare le lesioni periferiche, possono avere un aspetto più granulare.

In assenza di ART o terapia specifica anti-CMV, la retinite invariabilmente progredisce, di solito entro 10-21 giorni dopo la presentazione. La progressione della retinite si verifica in crisi e inizia e causa un caratteristico pattern di brushfire, con un bordo d’attacco granulare e bianco che avanza prima di una cicatrice gliotica atrofica.7

La colite si verifica nel 5% al 10% dei pazienti con AIDS e malattia dell’organo terminale della CMV.2 Le manifestazioni cliniche più frequenti sono perdita di peso, anoressia, dolore addominale, diarrea debilitante e malessere. Nel colon, e soprattutto nel cieco, CMV può produrre perforazione e presentare come un addome acuto. Se è presente la colite da CMV, la tomografia computerizzata può mostrare ispessimento del colon. Emorragia e perforazione possono essere complicazioni pericolose per la vita.

L’esofagite si verifica in una piccola percentuale di pazienti con AIDS che soffrono di malattia end-organo CMV e causa odinofagia, nausea e occasionalmente disagio midepigastrico o retrosternale. Colite ed esofagite possono causare febbre.

La polmonite da CMV è estremamente rara. CMV viene rilevato frequentemente nel lavaggio broncoalveolare, ma è un astante la maggior parte del tempo e dovrebbe innescare una ricerca di un agente causale più probabile.

La malattia neurologica CMV comprende demenza, ventricoloencefalite e poliradicolomielopatie.8 I pazienti con demenza causata da encefalite da CMV hanno tipicamente letargia, confusione e febbre. Il liquido cerebrospinale (CSF) dimostra tipicamente pleocitosi linfocitica (anche se una miscela di neutrofili e linfociti potrebbe essere evidente), livelli di glucosio da bassi a normali e livelli proteici da normali a elevati. I pazienti con ventricoloencefalite hanno un decorso più acuto, con segni neurologici focali, spesso inclusi paralisi del nervo cranico o nistagmo e rapida progressione fino alla morte. Il miglioramento periventricolare della tomografia computerizzata o delle immagini di risonanza magnetica è altamente indicativo di ventricoloencefalite da CMV piuttosto che di malattia neurologica correlata all’HIV. La poliradicolomielopatia CMV causa una sindrome simile a Guillian-Barre caratterizzata da ritenzione urinaria e progressiva debolezza bilaterale delle gambe. I sintomi clinici di solito progrediscono per diverse settimane per includere la perdita di controllo intestinale e della vescica e paraplegia flaccida. È stata riportata una mielopatia spastica e può verificarsi parestesia sacrale. Il CSF nella poliradicolopatia CMV di solito dimostra pleocitosi neutrofila (di solito 100-200 neutrofili/µL e alcuni eritrociti) accompagnata da ipoglicorrachia e livelli proteici elevati.

Diagnosi

La viremia del CMV può essere rilevata mediante PCR, analisi dell’antigene o coltura ed è solitamente, ma non invariabilmente, presente nella malattia degli organi terminali. Viremia come rilevato da uno di questi saggi può essere presente in pazienti liberi da malattia con bassa conta delle cellule CD4-cioè, in assenza di malattia end—organo.8-13 Gli esami del sangue per rilevare la CMV mediante rilevazione dell’antigene, coltura o PCR non sono raccomandati per la diagnosi di malattia dell’organo terminale della CMV a causa del loro scarso valore predittivo positivo. Un siero negativo o plasma PCR non esclude anche la malattia di fine organo CMV.

Da notare, i pazienti con retinite da CMV hanno DNA CMV rilevato nel vitreo in circa l ‘ 80% dei casi, ma solo nel 70% nel sangue, con i restanti casi diagnosticati in base a criteri clinici più risposta alla terapia.14,15 CMV PCR può essere particolarmente utile nella valutazione CSF o vitreo o campioni di umore acqueo; un risultato positivo è altamente suggestivo che CMV è la causa della malattia end-organo. Tuttavia, i saggi PCR non sono standardizzati; pertanto, sensibilità, specificità e comparabilità interassay non sono chiaramente delineati.

La presenza di anticorpi sierici contro la CMV non è diagnosticamente utile, sebbene un livello anticorpale negativo di immunoglobulina G indichi che è improbabile che la CMV sia la causa del processo patologico.

CMV La retinite di solito viene diagnosticata in base al riconoscimento dei cambiamenti retinici caratteristici osservati attraverso una pupilla dilatata durante un esame oftalmoscopico eseguito da un oculista esperto. La diagnosi in tale contesto ha un valore predittivo positivo del 95%. In rari casi, la diagnosi può essere difficile e la PCR di campioni acquosi o vitrei per CMV e altri agenti patogeni-in particolare il virus herpes simplex, il virus varicella zoster e la toxoplasmosi—può essere utile per stabilire la diagnosi.

La colite da CMV viene solitamente diagnosticata sulla base della dimostrazione di ulcerazioni della mucosa all’esame endoscopico, combinata con la dimostrazione istopatologica di inclusioni intranucleari e intracitoplasmatiche caratteristiche.2,16 CMV esofagite viene diagnosticata dalla presenza di ulcere dell’esofago distale e biopsia evidenza di corpi inclusione intranucleari nelle cellule endoteliali con una reazione infiammatoria sul bordo dell’ulcera.2 Gli esemplari possono contenere molti corpi di inclusione o corpi di inclusione rari e isolati. Il significato di tali corpi di inclusione è determinato dal giudizio clinico più la presenza o l’assenza di altre eziologie plausibili.

La coltura di CMV da una biopsia o da cellule spazzolate dal colon o dall’esofago è insufficiente per stabilire la diagnosi di colite da CMV o esofagite in assenza di cambiamenti istopatologici perché un numero sostanziale di pazienti con bassa conta delle cellule CD4 può avere colture positive in assenza di malattia clinica.13

La diagnosi di polmonite da CMV è difficile e richiede risultati clinici e radiologici coerenti (es., infiltrati interstiziali polmonari diffusi, febbre e tosse o dispnea), identificazione di corpi multipli di inclusione del CMV nel tessuto polmonare o nella citologia e assenza di altri agenti patogeni più comunemente associati alla polmonite.11

CMV la malattia neurologica viene diagnosticata sulla base di una sindrome clinica compatibile e della presenza di CMV nel CSF o nel tessuto cerebrale, più spesso valutata con PCR.3,9,12

Prevenire l’esposizione

I pazienti con infezione da HIV appartenenti a gruppi con tassi di sieroprevalenza relativamente bassi per la CMV e, pertanto, non si può presumere che siano sieropositivi possono essere testati per l’anticorpo alla CMV (BIII). Ciò include individui che non hanno avuto contatti con uomini che hanno rapporti sessuali con uomini o farmaci iniettabili usati e pazienti senza esposizione estesa ai bambini nei centri diurni. Gli adolescenti e gli adulti con infezione da HIV devono essere informati che la CMV viene versata nello sperma, nelle secrezioni cervicali e nella saliva e che i preservativi in lattice devono sempre essere usati durante il contatto sessuale per ridurre il rischio di esposizione alla CMV e ad altri agenti patogeni a trasmissione sessuale (AII).

Gli adulti e gli adolescenti con infezione da HIV che sono sieronegativi da CMV e prestano assistenza all’infanzia (o sono genitori di bambini in strutture diurne) devono essere informati che sono a maggior rischio di contrarre l’infezione da CMV (BI). Il rischio di contrarre l’infezione da CMV può essere ridotto con pratiche igieniche ottimali, come il lavaggio delle mani e l’uso di guanti in lattice (AIII). Agli adolescenti con infezione da HIV e agli adulti sieronegativi per la CMV e che richiedono trasfusioni di sangue devono essere somministrati solo emoderivati cellulari con anticorpi CMV negativi o leucocitari ridotti in situazioni di non emergenza (BIII).

Prevenire la malattia

La malattia degli organi terminali CMV è meglio prevenuta utilizzando ART per mantenere il conteggio CD4 > 100 cellule/mm3. Prima che l’ART fosse ampiamente disponibile, l’uso quotidiano di ganciclovir orale (non più commercializzato negli Stati Uniti) per la profilassi primaria riduceva significativamente l’incidenza della malattia da CMV in uno studio randomizzato controllato con placebo.17 Tuttavia, tale terapia profilattica non è mai diventata standard di cura a causa del costo, della tossicità e del numero necessario per il trattamento per ridurre la malattia. Più recentemente, un altro studio randomizzato, placebo-controlled trial affrontato se valganciclovir (l’attuale standard agente orale per il trattamento dell’infezione da CMV) potrebbe ridurre CMV fine-organo di malattia in pazienti affetti da AIDS ad alto rischio (CD4 <100 cellule/mm3 e la viremia CMV rilevato dal plasma di CMV DNA PCR) in epoca di ARTE moderna.18 Questo studio non è riuscito a mostrare un vantaggio per i quali la terapia preventiva; pertanto, valganciclovir la profilassi primaria non è raccomandato in pazienti che riceveranno l’ARTE, o in pazienti che non ricevono la ART (AI).

Il metodo principale per prevenire la grave malattia da CMV è riconoscere le prime manifestazioni della malattia e istituire una terapia adeguata. I pazienti devono essere informati delle implicazioni di un aumento dei galleggianti negli occhi e devono essere invitati a valutare regolarmente la loro acuità visiva utilizzando tecniche semplici, come la lettura della carta da giornale (BIII). Nell’era dell’ARTE pre-moderna, alcuni specialisti raccomandavano esami oftalmologici ogni 3-4 mesi per i pazienti con cellule CD4 < 50 cellule / mm3, poiché fino alla metà della retinite da CMV precoce era asintomatica (CIII). Tuttavia, con il declino dell’incidenza di CMV nell’era dell’ARTE moderna, il valore di questa raccomandazione è sconosciuto.

Trattamento della malattia

La CMV retinite dovrebbe idealmente essere trattata con la partecipazione attiva di un oculista che abbia familiarità con la diagnosi e la gestione della malattia retinica.

valganciclovir orale (AI), ganciclovir endovenoso (IV) (AI), ganciclovir IV seguito da valganciclovir orale (AI), foscarnet IV (AI) e cidofovir IV (BI) sono tutti trattamenti efficaci per la retinite da CMV. 7,19 – 26 Anche l’impianto di ganciclovir, un serbatoio di ganciclovir impiantato chirurgicamente, che dura circa 6 mesi, è molto efficace ma non viene più prodotto. In sua assenza, alcuni medici useranno iniezioni intravitreali di ganciclovir o foscarnet in combinazione con valganciclovir orale, almeno inizialmente, per fornire immediati livelli intraoculari elevati di farmaco e presumibilmente un controllo più rapido della retinite (AIII). La scelta della terapia iniziale per la retinite da CMV deve essere individualizzata in base alla posizione e alla gravità della lesione, al livello di soppressione immunitaria sottostante e ad altri fattori come i farmaci concomitanti e la capacità di aderire al trattamento(AIII). La terapia sistemica è stata documentata per ridurre il coinvolgimento CMV dell’occhio controlaterale, 19 per ridurre la malattia viscerale CMV e per migliorare la sopravvivenza.20,27 La prevenzione del coinvolgimento oculare controlaterale, della malattia viscerale e dei benefici sulla sopravvivenza dovrebbero essere considerati quando si sceglie tra le opzioni orali, IV e locali. Dati gli evidenti benefici del trattamento sistemico, quando possibile dal punto di vista medico e logistico, i regimi di trattamento per la retinite da CMV dovrebbero includere una componente sistemica. Ci sono stati pochi studi comparativi che confrontano l ‘ efficacia del regime negli ultimi 15 anni. Nessuno dei regimi elencati è stato dimostrato, in uno studio clinico, di avere un’efficacia superiore correlata alla protezione della vista. Pertanto, il giudizio clinico deve essere utilizzato quando si sceglie un regime.21-25 Primi studi clinici sono stati condotti con ganciclovir orale, un preparato con scarsa biodisponibilità che non è più commercializzato negli Stati Uniti. In queste linee guida, valganciclovir ha sostituito il ganciclovir orale nelle raccomandazioni anche se i migliori dati in alcune situazioni provengono da studi precoci con ganciclovir orale.

In studi condotti nell’era pre-ART,23 impianti intraoculari di ganciclovir (non più disponibili) più ganciclovir orale sono risultati superiori al ganciclovir per via endovenosa una volta al giorno per il trattamento della retinite da CMV. Supponendo che questa osservazione possa essere estesa ad altre combinazioni di farmaci somministrati sistemicamente e localmente, gli specialisti dell’HIV raccomandano spesso iniezioni intravitreali di ganciclovir o foscarnet più valganciclovir orale come terapia iniziale preferita per i pazienti con lesioni immediate che minacciano la vista (entro 1500 micron della fovea) (AIII). Le iniezioni intravitreali consegnano immediatamente le alte concentrazioni della droga all’organo bersaglio mentre le concentrazioni dello steady-state nell’occhio sono raggiunte con i farmaci sistemicamente consegnati.19 Per i pazienti con piccole lesioni periferiche, valganciclovir orale da solo è spesso adeguato (AI).

Poiché ART può controllare la retinite da CMV senza terapia anti-CMV in pazienti che sviluppano un sostanziale recupero immunitario, alcuni medici potrebbero considerare di non trattare piccole lesioni da CMV periferiche con terapia anti-CMV in pazienti naive all’ART che stanno iniziando l’ART. Tuttavia, questa strategia ha molteplici potenziali inconvenienti: ART può richiedere da 3 a 6 mesi per controllare completamente la replicazione dell’HIV e stimolare un recupero immunitario sufficiente per controllare la retinite. Le complicanze oculari, come l’uveite di recupero immunitario (IRU) e il distacco della retina sono correlate alla dimensione della lesione, quindi ridurre al minimo la dimensione della lesione con la terapia anti-CMV fino a quando non vi è un recupero immunitario sufficiente per controllare la retinite è logico. Inoltre, le evidenze di entrambe le epoche pre-ART e ART dimostrano che la terapia anti-CMV specifica diminuisce la mortalità tra i pazienti con retinite da CMV e compromissione immunitaria.13,20,26,28 Inoltre i dati dell’era ART dimostrano che l’uso della terapia sistemica per i pazienti con retinite da CMV è associato a una diminuzione della progressione della retinite, al coinvolgimento oculare controlaterale e alla malattia viscerale, nonché a una riduzione della mortalità.27 Inoltre, alcuni rapporti nell’era attuale indicano che solo il 50% di alcune popolazioni di pazienti con retinite da CMV sperimenterà un recupero immunitario sufficiente a soddisfare i criteri per l’interruzione della terapia anti-CMV.29 Pertanto, anche in pazienti ART-naive con piccole lesioni periferiche, il trattamento con terapia sistemica anti-CMV, come valganciclovir orale per i primi 3-6 mesi fino a quando ART ha indotto il recupero immunitario sarà utile (AII). La terapia sistemica viene somministrata due volte al giorno per i primi 14-21 giorni (induzione) seguita da una dose una volta al giorno (mantenimento) fino alla ricostituzione immunitaria (vedere di seguito Quando interrompere la terapia di mantenimento).

Per i pazienti con colite o esofagite, molti specialisti dell’HIV raccomandano la terapia anti-CMV per 21-42 giorni (CII) o fino a quando segni e sintomi non si sono risolti. Alcuni specialisti dell’HIV rifiuterebbero la terapia per la malattia lieve se l’ART deve essere iniziata presto o può essere ottimizzata (CIII). IV ganciclovir generalmente è la terapia di scelta, la terapia può essere commutata a valganciclovir orale una volta che il paziente può tollerare i farmaci orali (BI); foscarnet può essere usato come alternativa se la tossicità correlata a ganciclovir è il trattamento limitante o in casi insoliti di virus resistente a ganciclovir (BIII). Valganciclovir orale può essere usato in pazienti con malattia lieve (BIII).

L’esperienza nel trattamento della polmonite da CMV ben documentata in pazienti con infezione da HIV è limitata e aneddotica. Il trattamento con ganciclovir IV, o in alternativa, con foscarnet, è logico (CIII). La durata ottimale della terapia e il ruolo del valganciclovir orale non sono stati stabiliti.

Anche la terapia per la malattia neurologica ben documentata non è stata ampiamente studiata. Dati gli scarsi risultati in molti pazienti con malattia neurologica correlata alla CMV, alcuni esperti inizierebbero la terapia sia con ganciclovir IV che con foscarnet IV, nonostante le sostanziali tossicità associate a tale approccio (CIII). L’ottimizzazione dell’ARTE è importante, come in tutti i tipi di malattia da CMV (BIII). La durata ottimale della terapia e il ruolo del valganciclovir orale non sono stati stabiliti.

Considerazioni particolari per quanto riguarda l’inizio della terapia antiretrovirale

Nei pazienti affetti da retinite da CMV attiva e in quelli che hanno avuto retinite da CMV in un passato recente o lontano si possono verificare alterazioni della vista causate da complicanze della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIDE), come edema maculare. Uno studio storico controllato ha suggerito un sostanziale aumento dell’uveite da ricostituzione immunitaria (IRU, descritto di seguito) in associazione con l’avvio immediato rispetto all’avvio differito dell’ART (71% vs. 31%),30 suggerendo che un ritardo nella terapia fino al controllo della retinite potrebbe essere utile nel ridurre la probabilità o la gravità dell’IRU. Tuttavia, questa strategia deve essere valutata rispetto al potenziale per il verificarsi di altri OIS se l’iniziazione ART è ritardata.

La replicazione della CMV di solito è controllata entro 1-2 settimane dall’inizio della terapia anti-CMV e, nell’era corrente, il tasso di IRU clinicamente significativo dopo l’inizio della terapia ART sembra essere basso (circa 0,04 per persona-anno).29 La maggior parte degli esperti non ritarderebbe l’ART per più di 2 settimane dopo l’inizio della terapia anti-CMV per la retinite o per altre malattie degli organi terminali causate da CMV (CIII). IRIS è una preoccupazione particolare con qualsiasi malattia neurologica, tra cui l’encefalite CMV, ventricolite, e radicolite. In questi casi, tuttavia, la maggior parte degli esperti non rinvierebbe l’inizio dell’ART per più di 2 settimane, sebbene sia necessario un giudizio clinico basato su singoli casi (CIII).

Il monitoraggio della risposta alla terapia e degli eventi avversi (inclusa l’IRIDE)

L’oftalmoscopia indiretta attraverso una pupilla dilatata deve essere eseguita al momento della diagnosi di retinite da CMV, 2 settimane dopo l’inizio della terapia, e successivamente mensilmente mentre il paziente è in trattamento anti-CMV. Lo scopo di tali esami è valutare l’efficacia del trattamento e rilevare complicanze come il distacco della retina. Le fotografie mensili del fondo, utilizzando una tecnica standardizzata che documenta l’aspetto della retina, forniscono il metodo ottimale per seguire i pazienti e rilevare la recidiva precoce. Per i pazienti che hanno sperimentato un recupero immunitario, la frequenza del follow-up oftalmologico può essere ridotta a ogni 3 mesi, ma i medici devono essere consapevoli che occasionalmente si verificano recidive e altre complicanze retiniche nei pazienti con ricostituzione immunitaria.

Gli effetti avversi di ganciclovir/valganciclovir includono anemia, neutropenia, trombocitopenia, nausea, diarrea e disfunzione renale. La neutropenia correlata a Ganciclovir può spesso essere invertita con fattori di crescita ematopoietici.31,32 Gli effetti avversi di foscarnet includono nefrotossicità e anomalie elettrolitiche; le convulsioni si verificano, tipicamente nel contesto dell’insufficienza renale e dell’anemia.

Nei pazienti trattati con ganciclovir o foscarnet, la conta ematica completa, gli elettroliti sierici (inclusi potassio, magnesio, calcio e fosforo) e la funzionalità renale devono essere monitorati due volte alla settimana durante l’induzione e almeno una volta alla settimana durante la terapia di mantenimento (AIII). Cidofovir è associato a nefrotossicità dose-correlata, neutropenia, uveite e ipotonia. Nei pazienti che ricevono IV cidofovir, i livelli di azoto ureico nel sangue e creatinina devono essere testati e l’analisi delle urine eseguita prima di ogni infusione; la somministrazione del farmaco è controindicata se viene rilevata disfunzione renale o proteinuria significativa. cidofovir IV richiede preidratazione e probenecid orale prima della somministrazione. Sono necessari esami oftalmologici periodici per monitorare l’uveite o ipotonia associata a cidofovir anche quando la disfunzione d’organo non sembra includere la retinite. Le iniezioni intraoculari possono essere associate a infezioni batteriche o fungine, emorragia o distacco della retina.

Come notato in precedenza, i pazienti con retinite da CMV devono avere un attento monitoraggio oftalmologico per rilevare e gestire l’ampia gamma di complicanze correlate alla CMV, ai farmaci usati per trattare la CMV e all’IRIDE. IRU, una forma oculare dell’IRIDE che si presume sia una reazione immunologica avversa al CMV, è caratterizzata da infiammazione nella camera anteriore o vitreo nell’ambito del recupero immunitario dopo l’inizio dell’ART. L’IRU di solito è osservata in pazienti con un aumento sostanziale della conta delle cellule CD4 nelle prime 4-12 settimane dopo l’inizio dell’ART.33-37 L’incidenza stimata di IRU è 0,02/persona-anno dopo il recupero immunitario.38 Complicanze oculari dell’IRU includono edema maculare e sviluppo delle membrane epiretiniche, che possono causare perdita della vista.

Il trattamento dell’IRU di solito consiste in un certo tipo di terapia con corticosteroidi. Il beneficio della terapia anti-CMV non è chiaro.33,39 Molti esperti userebbero sia corticosteroidi che terapia anti-CMV (CIII). I dati sono insufficienti su cui basare una raccomandazione per quanto riguarda la via preferita di somministrazione di corticosteroidi; perioculare, intravitreale e somministrazione orale sono stati tutti segnalati per essere potenzialmente successo. Quando i corticosteroidi orali sono usati, un breve corso piuttosto che la terapia cronica è raccomandata solitamente (BIII).40 IRU può verificarsi anche mesi o anni dopo il successo del trattamento della retinite da CMV in pazienti con una storia di retinite da CMV che successivamente iniziano a prendere ART o hanno ottimizzato tale terapia.

Presto dopo l’inizio di ART, i pazienti rimangono a rischio di sviluppo di retinite da CMV.41 Lo sviluppo di retinite da CMV nel contesto della recente iniziazione ART deve essere trattato con una terapia sistemica anti-CMV, in modo simile a qualsiasi paziente con retinite da CMV, e continuando lo stesso regime ART (AI). I corticosteroidi non sono raccomandati (AIII). Inoltre, in assenza di uveite, i corticosteroidi non devono essere utilizzati in pazienti sottoposti a trattamento per retinite da CMV che presentano un peggioramento della retinite all’inizio della terapia ART. In questa situazione, la terapia anti-CMV e i regimi ART devono essere continuati (AIII).

Gestione del fallimento del trattamento

Il fallimento della terapia per la retinite da CMV o la recidiva è più probabile nei pazienti che non hanno una ricostituzione immunitaria sostanziale dopo l’inizio o l’ottimizzazione dell’ART.42 Il fallimento del trattamento può anche essere il risultato di inadeguati livelli di farmaco anti-CMV nell’occhio o Molti esperti ritengono che la recidiva precoce sia più spesso causata dalla limitata penetrazione intraoculare di farmaci somministrati per via sistemica.39,43,44

Quando si verifica una ricaduta in pazienti che ricevono una terapia di mantenimento, la retinite di solito può essere controllata con la re-induzione con lo stesso farmaco usato per il mantenimento seguito da una nuova istituzione della terapia di mantenimento, anche se è probabile che i risultati siano visti per periodi progressivamente più brevi con ogni ricaduta (BIII).Ganciclovir e foscarnet in associazione sembrano essere superiori in termini di efficacia a entrambi i farmaci da soli e devono essere presi in considerazione per i pazienti la cui malattia non risponde alla terapia con un singolo farmaco e per i pazienti con recidive multiple di retinite (CIII).45 Tale combinazione di farmaci, tuttavia, è associata a tossicità sostanziale.

La resistenza ai farmaci si verifica nei pazienti che ricevono una terapia anti-CMV a lungo termine.46-49 Tassi di circa il 25% per persona-anno sono stati riportati nell’era pre-art46,50,51 e i tassi riportati sono simili per ganciclovir, foscarnet e cidofovir.46,47 Nell’era dell’ARTE, il tasso di resistenza sembra essere inferiore (circa 5% per persona-anno).52 La resistenza a basso livello al ganciclovir si verifica attraverso mutazioni nel gene CMV UL97 (fosfotransferasi) e la resistenza ad alto livello al ganciclovir si verifica tipicamente a causa di mutazioni nei geni CMV UL97 e UL54 (DNA polimerasi).48,53-57 La resistenza a foscarnet o cidofovir si verifica a causa di mutazioni nel gene CMV UL54. La resistenza ad alto livello a ganciclovir è spesso associata a resistenza crociata a cidofovir55 e occasionalmente a foscarnet.56 Sebbene la recidiva precoce in genere non sia il risultato della resistenza, potrebbe esserci una ricaduta successiva. Poiché i pazienti con CMV resistente hanno più probabilità di avere mutazioni nel gene CMV UL97 e poiché un numero limitato di mutazioni è responsabile della maggior parte della resistenza ai farmaci, il test di suscettibilità nel sangue periferico utilizzando un test PCR del DNA CMV e il sequenziamento delle mutazioni CMV UL97 o utilizzando un test di mutazione puntale58,59 può essere ragionevole per i pazienti che ricadono in terapia.60 Virus negli occhi e nel sangue sono identici in oltre il 90% dei casi;14 valutare il sangue per la resistenza è ragionevole e il rilevamento della resistenza nel sangue o nelle urine è correlato al comportamento clinico della retinite nella maggior parte dei casi, ma non in tutti.61

Il sequenziamento del gene UL97 da campioni PCR amplificati dal sangue può essere realizzato in meno di 48 ore, si correla bene con i test di suscettibilità ai farmaci convenzionali e gli esiti clinici,60 e quindi ha utilità clinica per i pazienti in cui la terapia ha fallito. I metodi convenzionali di coltura e test di suscettibilità e sequenziamento virale spesso non sono disponibili nei laboratori clinici perché sono troppo dispendiosi in termini di tempo o costosi. Da soli, le misurazioni della carica virale del CMV nel sangue periferico hanno uno scarso valore predittivo positivo per il fallimento del trattamento. I mutanti UL97 di solito rispondono a foscarnet, così come alcuni mutanti UL54. I pazienti con isolati resistenti al ganciclovir di alto livello richiederanno un passaggio a una terapia alternativa.62 Molti medici tratteranno con una serie di iniezioni intravitreali di foscarnet e / o foscarnet sistemico (CIII).

Prevenzione delle recidive

Quando iniziare la terapia di mantenimento

Per quanto riguarda la retinite da CMV, dopo la terapia di induzione, la terapia di mantenimento cronica deve essere continuata,8,12,19,22,63 fino a quando la ricostituzione immunitaria si verifica come risultato di ART (AI). I regimi hanno dimostrato di essere efficaci per la soppressione cronica in studi clinici randomizzati e controllati includono ganciclovir parenterale, valganciclovir orale, foscarnet parenterale, ganciclovir parenterale combinato e foscarnet e cidofovir parenterale. La terapia intravitreale da sola non protegge contro la malattia controlaterale o extraoculare, tuttavia: la terapia orale o endovenosa deve essere somministrata per prevenire la malattia nell’occhio controlaterale fino a quando non si è verificata la ricostituzione immunitaria. Anche le iniezioni intravitreose ripetitive di fomivirsen hanno dimostrato di essere efficaci negli studi clinici randomizzati, ma quel farmaco non è più disponibile negli Stati Uniti.

La scelta del regime (cioè, quale farmaco(s) e se dato intravitreally, oralmente o IV) dovrebbe essere fatto in consultazione con un oftalmologo e le considerazioni dovrebbero includere la posizione anatomica della lesione retinica, la vista nell’occhio controlaterale e lo stato immunologico e virologico di un paziente e la risposta all’ART.

Le iniezioni intravitreose ripetitive di ganciclovir o di foscarnet sono sembrate essere efficaci per la terapia di mantenimento della retinite da CMV in casi non controllati. A causa del rischio di ipotonia e uveite e del rischio sostanzialmente aumentato di uveite di recupero immunitario con cidofovir intravitreale, la somministrazione intravitreale di cidofovir deve essere riservata ai casi straordinari.64

La retinite da CMV richiede un regime cronico fino a quando un aumento della conta delle cellule CD4 a > 100 cellule/mm3 in risposta all’ART è stato mantenuto per 3-6 mesi (AI).65

Dopo la risoluzione della sindrome acuta da CMV e dopo l’inizio di una terapia di mantenimento efficace, la terapia cronica di mantenimento non è raccomandata di routine per la malattia gastrointestinale da CMV, la polmonite e la malattia del sistema nervoso centrale a meno che non vi sia retinite concomitante o si siano verificate ricadute (BII).

Quando interrompere la terapia di mantenimento

La terapia di mantenimento può essere interrotta in modo sicuro negli adulti e negli adolescenti con retinite da CMV le cui lesioni sono state trattate per almeno 3-6 mesi e sono inattive e che hanno subito (cioè, 3-6 mesi) aumenta la conta delle cellule CD4 a > 100 cellule / mm3 in risposta all’ART (AII).4,66-72 Tali decisioni dovrebbero essere prese in consultazione con un oftalmologo. Un tasso di recidiva del 3% è stato riportato in pazienti la cui terapia anti-CMV è stata interrotta per il recupero immunitario e nessun livello di conta delle cellule CD4 è assolutamente sicuro (sono state riportate recidive a conta delle cellule CD4 di 1250 cellule/mm3). Pertanto, in tutti i pazienti per i quali la terapia di mantenimento anti-CMV è stata interrotta, il monitoraggio oftalmologico per la diagnosi precoce della recidiva di CMV e per l’IRU deve essere eseguito almeno ogni 3 mesi e periodicamente dopo la ricostituzione immunitaria (AIII). Il monitoraggio della carica virale del CMV nel sangue ha uno scarso valore predittivo positivo per la recidiva della retinite e pertanto non è raccomandato (BII).

La recidiva della retinite da CMV si verifica frequentemente in pazienti la cui terapia di mantenimento anti-CMV è stata interrotta e la cui conta CD4 è diminuita a <50 cellule/mm3.Pertanto, la ripresa della terapia di mantenimento deve avvenire quando la conta dei CD4 è diminuita a <100 cellule/mm3 (AIII).

Considerazioni speciali durante la gravidanza

Le considerazioni diagnostiche tra le donne in gravidanza sono le stesse delle donne non gravide. Le indicazioni per il trattamento dell’infezione da CMV durante la gravidanza sono le stesse degli adulti con infezione da HIV non in gravidanza (AIII). Per la malattia retinica, l’uso di iniezioni intravitreose per la terapia locale deve essere considerato nel primo trimestre, se possibile, per limitare l’esposizione fetale a farmaci antivirali somministrati per via sistemica (BIII). La terapia antivirale sistemica come discusso deve quindi essere iniziata dopo il primo trimestre.

Il Ganciclovir è embriotossico tra conigli e topi e teratogeno (cioè palatoschisi, anoftalmia, rene aplastico e pancreas e idrocefalo) nei conigli.74-76 È stato riportato un uso sicuro in gravidanza umana dopo trapianto di organi,74,75 e l’uso in gravidanza avanzata per trattare l’infezione fetale da CMV in donne non infette da HIV è stato anche riportato.77

Foscarnet è associato ad un aumento di anomalie scheletriche o varianti nei ratti e nei conigli. Non è stata riportata esperienza con l ‘uso all’ inizio della gravidanza nell ‘ uomo. Un singolo caso clinico di utilizzo nel terzo trimestre ha descritto l’esito normale del neonato.Poiché la tossicità di foscarnet è principalmente renale, si raccomanda il monitoraggio settimanale dei volumi di liquido amniotico mediante ultrasuoni dopo 20 settimane di gestazione per rilevare oligoidramnios se viene utilizzato foscarnet.

Cidofovir è embriotossico e teratogeno (cioè meningomielocele e anomalie scheletriche) tra ratti e conigli. Non è stata riportata alcuna esperienza con l’uso di cidofovir in gravidanza umana; l’uso in gravidanza non è raccomandato (AIII).

Sulla base di dati limitati, rapporti e studi di tossicità e facilità d’uso dei vari farmaci, valganciclovir è riconosciuto come il trattamento di scelta durante la gravidanza (BIII). Non è stata riportata esperienza con l’uso di valganciclovir in gravidanza umana, ma ci si aspetta che le preoccupazioni siano le stesse del ganciclovir. Il feto deve essere monitorato dal conteggio del movimento fetale nel terzo trimestre e dal monitoraggio ecografico periodico dopo 20 settimane di gestazione per cercare prove di hydrops fetalis che indicano anemia sostanziale. Non esistono dati a supporto dell’uso di immunoglobuline endovena aggregate o specifiche per CMV in questa situazione clinica.

L’infezione primaria, la riattivazione e la reinfezione con diversi ceppi di CMV durante la gravidanza79 possono portare alla trasmissione in utero e alla CMV congenita. Sebbene circa un terzo dei neonati acquisisca un’infezione congenita da CMV dopo l’infezione primaria, solo circa l ‘ 1% al 2% dei neonati acquisisce CMV dopo un’infezione ricorrente nelle donne non infette da HIV. Poiché >il 90% delle donne in gravidanza con infezione da HIV è positivo agli anticorpi CMV nella maggior parte degli studi, il rischio di infezione sintomatica nel feto dovrebbe essere basso.80-84 Tuttavia, studi recenti su neonati esposti all’HIV suggeriscono che i tassi di CMV congenita possono essere aumentati, compresi tra il 2% e il 7%, 85,86 con tassi più elevati nei bambini nati da madri con CD4 <200 cellule/mm3 e nei neonati con infezione da HIV. L’ART materna in gravidanza è stata associata a una diminuzione dei tassi di CMV perinatale / postnatale precoce e alla comparsa di sintomi clinici correlati tra i bambini affetti da HIV e quelli esposti all’HIV.87

Fino al 90% dei bambini che sono sintomatici alla nascita avrà gravi problemi a lungo termine, tra cui perdita dell’udito, deficit visivo, ritardo mentale e/o deterioramento cognitivo, ma solo dal 5% al 15% dei neonati asintomatici sono a rischio di gravi disturbi a lungo termine. Tuttavia, l’infezione congenita asintomatica da CMV è associata a perdita dell’udito a esordio tardivo nei bambini non infetti da HIV.88 Nelle donne con infezione da CMV in gravidanza, il feto deve essere monitorato da periodici ecografia dopo 20 settimane di gestazione, anche se da studi non infetti da HIV popolazioni, solo circa il 5% al 25% dei neonati infetti sono prove ad ultrasuoni di infezione congenita (ad esempio, calcificazioni cerebrali, addominale e fegato calcificazioni, idrope, microcefalia, ventricolomegalia, ascite, e ecogena fetale dell’intestino). Eventuali risultati ecografici sospetti per l’infezione congenita da CMV dovrebbero indurre a considerare il test invasivo (cioè l’amniocentesi) per la diagnosi definitiva. Sebbene il test fetale invasivo sia stato associato ad un aumento dei tassi di trasmissione perinatale dell’HIV nei primi studi,89 dati più recenti suggeriscono che il rischio può essere minimo nelle donne con ART efficace e con livelli di HIV-RNA non rilevabili.89-91 Si raccomanda il rinvio a uno specialista di medicina materno-fetale per la valutazione, la consulenza e potenziali ulteriori test.

Se l’infezione da CMV fetale è confermata, non esiste una terapia standard per il trattamento in utero. Uno studio non randomizzato della globulina iperimmune CMV ha suggerito il potenziale beneficio dell’immunoterapia passivaper il trattamento dell’infezione fetale acuta da CMV, con diminuzione dell’incidenza di avere un neonato sintomatico alla nascita92 e regressione delle anomalie cerebrali fetali.93 Tuttavia, uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, con dimensioni del campione relativamente grandi, non ha successivamente trovato alcun beneficio della globulina iperimmune CMV in donne in gravidanza.94 Attualmente è in corso presso le unità materne fetali NICHD negli Stati Uniti un più ampio studio controllato con placebo sulla globulina iperimmune CMV .

Lo screening di routine per l’infezione da CMV in gravidanza non è raccomandato in assenza di un’efficace terapia in utero. Il trattamento dell’infezione materna asintomatica da CMV durante la gravidanza esclusivamente per prevenire l’infezione infantile non è indicato (AIII).

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