Cocrystal engineering è rilevante per la produzione di materiali energetici, prodotti farmaceutici e altri composti. Di questi, l’applicazione più ampiamente studiata e utilizzata è nello sviluppo di farmaci e più specificamente, la formazione, la progettazione e l’implementazione di principi attivi farmaceutici (API). Cambiare la struttura e la composizione dell’API può influenzare notevolmente la biodisponibilità di un farmaco. L’ingegneria dei cocristalli sfrutta le proprietà specifiche di ciascun componente per creare le condizioni più favorevoli per la solubilità che potrebbero in ultima analisi migliorare la biodisponibilità del farmaco. L’idea principale è quella di sviluppare proprietà fisico-chimiche superiori dell’API mantenendo costanti le proprietà della molecola stessa del farmaco. Anche le strutture di cocrystal sono diventate un punto fermo per la scoperta di farmaci. I metodi di screening virtuale basati sulla struttura, come l’attracco, utilizzano strutture di cocrystal di proteine o recettori noti per chiarire nuove conformazioni di legame ligando-recettore.
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Cocrystal engineering è diventato di così grande importanza nel campo dei prodotti farmaceutici che una particolare suddivisione di cocristalli multicomponenti è stato dato il termine cocristalli farmaceutici per riferirsi ad un ex componente solido cocrystal e un API molecolare o ionico (ingrediente farmaceutico attivo). Tuttavia, esistono altre classificazioni anche quando uno o più componenti non sono in forma solida in condizioni ambientali. Ad esempio, se un componente è un liquido in condizioni ambientali, il cocrystal potrebbe effettivamente essere considerato un cocrystal solvato come discusso in precedenza. Gli stati fisici dei singoli componenti in condizioni ambientali sono l’unica fonte di divisione tra queste classificazioni. Lo schema di denominazione di classificazione dei cocristalli potrebbe sembrare di scarsa importanza per il cocrystal stesso, ma nella categorizzazione si trovano informazioni significative riguardanti le proprietà fisiche, come la solubilità e il punto di fusione, e la stabilità delle API.
L’obiettivo per i cocristalli farmaceutici è quello di avere proprietà diverse da quelle previste per le API pure senza creare e/o rompere legami covalenti.Tra i primi cocristalli farmaceutici riportati sono di sulfonamidi. L’area dei cocristalli farmaceutici è quindi aumentata sulla base delle interazioni tra API e formatori di cocristalli. Più comunemente, le API hanno capacità di legame dell’idrogeno al loro esterno che le rende più suscettibili al polimorfismo, specialmente nel caso di solvati di cocrystal che possono essere noti per avere diverse forme polimorfiche. Tale caso è nel farmaco sulfatiazolo, un comune antimicrobico orale e topico, che ha oltre cento diversi solvati. È quindi importante nel campo dei prodotti farmaceutici per lo screening per ogni forma polimorfica di un cocrystal prima che sia considerato come un miglioramento realistico per l’API esistente. La formazione di cocrystal farmaceutica può anche essere guidata da più gruppi funzionali sull’API, che introduce la possibilità di forme di cocrystal ordinate binarie, ternarie e superiori. Tuttavia, il cocrystal ex viene utilizzato per ottimizzare le proprietà dell’API, ma può anche essere utilizzato esclusivamente nell’isolamento e/o purificazione dell’API, come ad esempio un enantiomeri separanti l’uno dall’altro, e rimosso prima della produzione del farmaco.
È con il ragionamento che le proprietà fisiche dei cocristalli farmaceutici potrebbero quindi alla fine cambiare con quantità e concentrazioni variabili dei singoli componenti. Una delle proprietà più importanti da cambiare con la variazione delle concentrazioni dei componenti è la solubilità. È stato dimostrato che se la stabilità dei componenti è inferiore al cocristallo formato tra di loro, la solubilità del cocristallo sarà inferiore alla combinazione pura dei singoli costituenti. Se la solubilità del cocristallo è inferiore, ciò significa che esiste una forza trainante per la cocristallizzazione. Ancora più importante per le applicazioni farmaceutiche è la capacità di alterare la stabilità all’idratazione e la biodisponibilità dell’API con formazione di cocrystal, che ha enormi implicazioni sullo sviluppo del farmaco. Il cocrystal può aumentare o diminuire tali proprietà come punto di fusione e stabilità all’umidità relativa rispetto all’API pura e quindi, deve essere studiato caso per caso per il loro utilizzo nel migliorare un farmaco sul mercato.
È stata sviluppata una procedura di screening per aiutare a determinare la formazione di cocristalli da due componenti e la capacità di migliorare le proprietà dell’API pura. Innanzitutto, vengono determinate le solubilità dei singoli composti. In secondo luogo, viene valutata la cocristallizzazione dei due componenti. Infine, lo screening dei diagrammi di fase e la diffrazione dei raggi X in polvere (PXRD) sono ulteriormente studiati per ottimizzare le condizioni di cocristallizzazione dei componenti. Questa procedura è ancora fatta per scoprire i cocristalli di interesse farmaceutico tra cui semplici API, come la carbamazepina (CBZ), un trattamento comune per l’epilessia, la nevralgia del trigemino e il disturbo bipolare. CBZ ha solo un gruppo funzionale primario coinvolto nel legame dell’idrogeno, che semplifica le possibilità di formazione di cocrystal che possono migliorare notevolmente la sua bassa biodisponibilità di dissoluzione.
Un altro esempio di API in fase di studio sarebbe quello di Piracetam, o (2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamide, che viene utilizzato per stimolare il sistema nervoso centrale e quindi, migliorare l’apprendimento e la memoria. Esistono quattro polimorfi di Piracetam che coinvolgono il legame di idrogeno del carbonile e dell’ammide primaria. Sono questi stessi gruppi funzionali di legame idrogeno che interagiscono e migliorano la cocristallizzazione del Piracetam con acido gentisico, un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) e con acido p-idrossibenzoico, un isomero dell’acido salicilico precursore dell’aspirina. Non importa quale sia l’API che viene ricercata, è abbastanza evidente l’ampia applicabilità e possibilità di miglioramento costante nel regno dello sviluppo di farmaci, rendendo così chiaro che la forza trainante della cocristallizzazione continua a consistere nel tentativo di migliorare le proprietà fisiche in cui mancano i cocristalli esistenti.
RegulationEdit
Il 16 agosto 2016, la food and drug administration (FDA) degli Stati Uniti ha pubblicato una bozza di classificazione normativa di orientamento dei Co-cristalli farmaceutici. In questa guida, la FDA suggerisce di trattare i co-cristalli come polimorfi, purché venga presentata una prova per escludere l’esistenza di legami ionici.
Materiali energicimodifica
Due esplosivi HMX e CL-20 cocristallizzati in un rapporto 1:2 per formare un esplosivo ibrido. Questo esplosivo aveva la stessa bassa sensibilità dell’HMX e quasi la stessa potenza esplosiva del CL-20. La miscelazione fisica degli esplosivi crea una miscela che ha la stessa sensibilità del componente più sensibile, che la cocristallizzazione supera.