Caffeina: una causa di insulino-resistenza?

La caffeina è probabilmente la droga più consumata nella società occidentale. Il consumo mondiale annuo di caffè supera i 4 milioni di tonnellate. La caffeina costituisce l ‘ 1-2% dei chicchi di caffè tostati ed è presente in molti preparati da banco per il trattamento di raffreddore e allergie, mal di testa, diuretici e stimolanti. In generale, si presume che una tazza di caffè contenga 100 mg di caffeina e le bevande analcoliche contengano mg 10-50 mg di caffeina per porzione da 12 once. Il consumo pro capite di caffeina è in media di mg 200 mg / die, ma in alcuni paesi può superare i 400 mg / die (1). C’è stato grande interesse, quindi, nel definire il meccanismo d’azione della caffeina e determinare le conseguenze sulla salute del suo consumo. Sono stati fatti progressi su entrambi i conti, ma non senza polemiche.

È ormai evidente che la caffeina agisce come antagonista dei recettori dell’adenosina (1,2). Solo le concentrazioni che raggiungono effetti tossici sono efficaci nell’aumentare il calcio intracellulare o nell’inibire le fosfodiesterasi nucleotidiche cicliche (1), i meccanismi alternativi di azione. La caffeina (1,3,7-trimetilxantina) e la teofillina strettamente correlata (1,3-dimetilxantina) sono antagonisti del recettore dell’adenosina relativamente poveri, con valori EC50 nell’intervallo µmol/l basso. Queste concentrazioni, tuttavia, sono facilmente raggiunte durante il consumo abituale di caffeina. In studi sperimentali nell’uomo, una dose orale di caffeina a 250 mg t.i. d. (∼5-7 tazze di caffè al giorno), che è ben tollerato, prodotto plasma concentrazioni di caffeina in eccesso di 40 µmol/l (2), e le concentrazioni plasmatiche di paraxanthine (1,7 dimethylxanthine), il principale metabolita di caffeina, di ∼20 µmol/l. Paraxanthine è più potente della caffeina nel bloccare i recettori dell’adenosina (2) e produce analoghi effetti cardiovascolari nell’uomo (3). La caffeina è un antagonista non selettivo del recettore dell’adenosina, sebbene sia più potente nei recettori A2A (KD 2.4 µmol/l) e meno potenti ai recettori A3 (80 µmol/l) rispetto ai recettori A1 (12 µmol/l) e A2B (13 µmol/l) (1).

Una volta ingerita, la caffeina è distribuita ampiamente in tutto il corpo. I livelli trovati nel cervello sono comparabili con quelli nel plasma (4) e la caffeina attraversa prontamente la placenta e si trova anche nel latte materno (5). Ci sono state preoccupazioni per gli effetti cardiovascolari del consumo di caffeina (6,7), il suo potenziale di dipendenza (1,8) e la sua associazione con l’osteoporosi (9) e gli esiti avversi della gravidanza e problemi di sviluppo (5,10,11), tra gli altri. Una revisione critica delle prove a favore e contro un effetto deleterio della caffeina va oltre lo scopo di questo editoriale, ma è giusto dire che nella maggior parte dei casi non si trova una chiara pistola fumante.

L’articolo di Keijzers et al. (12) in questo numero di Diabetes Care aggiunge un altro elemento alla lista dei potenziali effetti deleteri della caffeina. Riferiscono che la caffeina per via endovenosa, a dosi che producono livelli plasmatici di µ 30 µmol/l, diminuisce la sensibilità all’insulina nell’uomo di ∼15%, da 0,46 a 0,39 µmol/kg per min/mU / l. Questa riduzione è relativamente piccola rispetto all’aumento di insulin 40% dell’insulina visto nell’obesità. Sebbene sia difficile estrapolare questi risultati a rilasci fisiologici di insulina, questa riduzione della sensibilità all’insulina potrebbe essere di potenziale importanza, dato l’uso diffuso di caffeina.

Prima di raccomandare di rinunciare al caffè, tuttavia, è importante discutere i motivi per cui è spesso difficile assegnare un effetto deleterio al consumo di caffeina. Alcuni di questi avvertimenti si applicano anche a questo studio. In primo luogo, i recettori dell’adenosina sono diffusi e la loro attivazione produce una miriade di effetti a volte contraddittori. I recettori dell’adenosina sono presenti nel grasso, nel muscolo scheletrico e nelle cellule del fegato e modulano il metabolismo in molti modi, come descritto da Keijzers et al. Gli autori propongono, tuttavia, che la diminuzione della sensibilità all’insulina prodotta dalla caffeina non è un effetto diretto su queste cellule ma è mediata indirettamente aumentando i livelli circolanti di adrenalina, molto probabilmente causati dai suoi effetti stimolanti centrali (di interesse, il cortisolo non è stato aumentato). Questa è un’ipotesi che potrebbe essere testata ripetendo questi studi in presenza di β-blocco. Va notato che le concentrazioni plasmatiche di epinefrina prodotta dalla caffeina (∼0,75 nmol/l o 140 pg/ml) sono relativamente basse. Sarebbe importante determinare se un’infusione di epinefrina, titolata per raggiungere concentrazioni plasmatiche comparabili, produrrebbe una riduzione simile della sensibilità all’insulina. Gli autori escludono un cambiamento nella somministrazione di glucosio come contributo alla diminuzione della sensibilità all’insulina perché il “flusso sanguigno” è stato aumentato. Tuttavia, è stato misurato solo il flusso sanguigno dell’avambraccio. Dato che la pressione sanguigna è aumentata, è probabile che la vasocostrizione si sia verificata in altri letti vascolari. A questo proposito, è importante notare che la caffeina orale produce una riduzione del 19% del flusso plasmatico epatico (13). Allo stesso modo, i maggiori livelli di acidi grassi liberi prodotti dalla caffeina possono aver contribuito alla riduzione della sensibilità all’insulina.

In secondo luogo, l’adenosina è considerata un ormone di ritorsione. L’importanza dell’adenosina come autacoide regolatore è maggiore quando le sue concentrazioni interstiziali sono aumentate, ad es., durante ischemia o stress, e sono di minore importanza durante le condizioni di riposo. È quindi possibile che gli effetti riportati da Keijzers et al. può essere quantitativamente (o anche qualitativamente) diverso durante l’esercizio o l’ipoglicemia, quando gli effetti tonici dell’adenosina possono essere ingranditi. Inoltre, sarà interessante determinare se questo fenomeno è osservato in individui obesi o pazienti con diabete di tipo 2.

In terzo luogo, vi è tolleranza agli effetti cardiovascolari del consumo cronico di caffeina (14), probabilmente spiegato dalla sovraregolazione dei recettori dell’adenosina (2,15). Sarebbe importante determinare in che misura si verifica la tolleranza agli effetti metabolici della caffeina e se questa tolleranza smorzerà la diminuzione della resistenza all’insulina prodotta dalla somministrazione acuta di caffeina.

Questo gruppo di ricercatori ha precedentemente dato importanti contributi alla nostra comprensione della farmacologia clinica della caffeina e questo studio aggiunge un nuovo aspetto alle potenziali azioni di questo composto. È, tuttavia, non senza limitazioni. In particolare, la sensibilità all’insulina non è stata ridotta nel gruppo caffeina tanto quanto è stata aumentata nel gruppo placebo (Fig. 2 da Keijzers et al.), in modo che le differenze tra i gruppi erano evidenti solo negli ultimi 20 minuti di un morsetto iperinsulinemico-euglicemico 2-h. Come questo si traduce in rilascio fisiologico di insulina non è chiaro. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche di insulina indotta in questo studio sono relativamente elevate. Non è certo che la riduzione della sensibilità all’insulina prodotta dalla caffeina sarebbe di entità simile a livelli di insulina bassi, probabilmente più fisiologici, o in pazienti con insulino-resistenza, che già iniziano con una sensibilità all’insulina inferiore.

Come per la maggior parte delle ricerche innovative, questo studio solleva più domande che risposte. Abbiamo cercato di enumerare alcune di queste domande nella speranza di incoraggiare la ricerca in questo campo.