Christianson syndrome (CS) is een nieuwe, X-linked ontwikkelings hersenaandoening, klinisch erkend door de symptomen van wereldwijde ontwikkelingsachterstand, intellectuele handicap, ataxie, epilepsie, niet – of minimaal verbale status, oftalmoplegie en meestal postnatale microcefalie . CS wordt veroorzaakt door schadelijke mutaties in SLC9A6, een X-gekoppeld gen dat codeert voor de endosomale na+/H+ exchanger 6 (NHE6), waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de ontwikkeling van het circuit . Een ander rapport heeft ook downregulation van uitdrukking SLC9A6 in de postmortem hersenen van het autisme aangetoond, die erop wijzen dat de pathofysiologie met een subset van autisme kan worden gerelateerd.
CS kan een van de meest voorkomende x-gerelateerde hersenaandoeningen zijn. In een grootschalig sequencing project in ongeveer 200 stambomen met vermoedelijke X-gebonden intellectuele handicap, werden twee eiwit-truncerende mutaties in SLC9A6 gevonden . Deze gegevens plaatsen SLC9A6 onder de hoogste zes genen met recidiverende eiwit-truncerende veranderingen, en suggereren dat CS ongeveer 1% tot 2% van X-verbonden ontwikkelingshersenwanorde kan vormen. Ervan uitgaande dat tussen 1% en 3% van de wereldbevolking wordt gediagnosticeerd met een intellectuele handicap, en ongeveer 10% tot 20% van de oorzaken zijn te wijten aan X-gebonden genen, kan CS invloed hebben op tussen 1 op 16.000 en 1 op 100.000 mensen. Ter vergelijking, vertegenwoordigt dit 10% tot 50% van het overwicht van Fragile-X syndroom, de gemeenschappelijkste geërfde vorm van intellectuele onbekwaamheid.
organisatie van de vergadering
het volgende is een verslag van de openingsconferentie van de Christianson Syndrome Association (CSA) die plaatsvond tussen 27 en 29 juni 2013 aan de Warren Alpert Medical School Of Brown University, Providence, RI, USA. Het evenement werd georganiseerd door de CSA bestuursleden, en werd gehost door Dr Eric Morrow van Brown University. Tien families reisden uit de VS, Canada en Europa om deel te nemen, en omvatten jongens met CS, hun ouders, en hun onaangetast broers en zussen.
CSA werd opgericht in 2011 om een duurzame visie van hoop te geven voor de toekomst van patiënten met CS en hun families door het bevorderen van bewustzijn en behandeling. De slogan van de conferentie, ‘A New Day Has Come’, weerspiegelt het vertrouwen dat een groeiend bewustzijn spannende nieuwe onderzoek en behandeling zal brengen .
Christianson Syndrome Association inaugurele conference
het CSA symposium begon op de avond van donderdag 27 juni, toen gezinnen werden verwelkomd door bestuursleden en uitgenodigd werden voor een “meet and greet” – evenement. Dit was een opwindende ervaring omdat de meeste families nooit een ander individu hadden ontmoet dat door CS werd beïnvloed en omdat de jongens elkaar konden ontmoeten.Op vrijdag 28 juni begon de eerste volledige dag met een welkom van Deborah Nash, voorzitter van CSA. Nash besprak de geschiedenis en missie van CSA en introduceerde de bestuursleden. Ze beschreef haar eerste gevoelens van hulpeloosheid toen haar kind werd gediagnosticeerd met CS, omdat er geen reeds bestaande informatie beschikbaar was om haar te helpen. Gemotiveerd door de vroege ervaringen met haar zoon, richtte ze in 2011 het CSA op. Nash sloot af met de missie van de CSA: ‘het bevorderen van het bewustzijn en de behandeling van CS door middel van onderwijs en informatie, onderzoek, belangenbehartiging en ondersteuning voor individuen met CS, hun families en andere betrokken partijen’.De hoofdspreker van vrijdag was Dr. Eric Morrow (Brown University, USA), die het onderzoek van zijn laboratorium naar CS (dat allemaal ongepubliceerd was) presenteerde en een vraag-en antwoordsessie met de families hield. Veel van de families die hadden deelgenomen aan het onderzoek van Morrow waren enthousiast om de vroege resultaten te bespreken. Morrow beschreef drie soorten onderzoeken in zijn laboratorium met betrekking tot CS. De eerste studie is een analyse van de klinische symptomen en ontwikkelingstrajecten van jongens beïnvloed door CS. Het doel van deze lopende studie is om gezinnen te leren wat te verwachten wanneer hun zoon voor het eerst wordt gediagnosticeerd en om toekomstige behandelingen van CS te begeleiden. Morrow presenteerde resultaten van een binnenkort te publiceren onderzoek met 15 prospectief gerekruteerd families, met getroffen patiënten variërend in leeftijd van 2 tot 22 jaar. Een van de belangrijke nieuwe bevindingen was het hoge percentage regressies dat werd waargenomen bij meer dan 40% van de patiënten, variërend in leeftijd van regressie van 15 maanden tot 16 jaar (niet-gepubliceerde gegevens). De tweede studie is gericht op het ontwikkelen van muismodellen voor het begrijpen van CS pathofysiologie. Morrow besprak deze huidige projecten op muizen met slc9a6 veranderingen, met inbegrip van een studie die verhoogde endosome zuurgraad in gemuteerde neuronen aantoont . Morrow beoordeelde ook een eerder gepubliceerde muizenstudie waarin histopathologie consistent met endo-lysosomale ziekte werd gezien in de hippocampus, cortex, amygdala, en cerebellum . Morrow besprak een laatste studie van zijn eigen laboratorium, dat geïnduceerde pluripotente stamcellen van patiënten met CS onderzoekt. Het doel van dit werk is het onderzoeken van de neurogenetische onderbouwing van CS in menselijke neuronale cellen, en het ontwikkelen van een patiënt-afgeleid celsysteem voor drugscreening. Tijdens zijn lezing benadrukte Morrow het motto ‘research equals hope’ voor CS-patiënten en hun families.
tijdens de tweede en derde vergadering van vrijdag werden de families in twee groepen verdeeld. Elke groep wisselde af van het horen van Nicole ener (Magnolia West High School, USA), een leraar met veel ervaring in het werken met CS, en het nemen van een rondleiding door de onderzoeksfaciliteiten in het laboratorium van Morrow. De door CS getroffen jongens speelden samen in een aangrenzende kamer met CSA-verzorgers en hun onaangetaste broers en zussen tijdens deze sessies.
Ener doceert speciaal onderwijs in het schoolsysteem en werkt al enkele jaren specifiek met een CS-patiënt. Ze leidde een discussie over thuis-en schoolinterventies die kinderen met CS ten goede zouden komen. Ze gaf ook belangrijke suggesties voor het integreren van kinderen met CS in een lesplan. Om ervoor te zorgen dat kinderen met CS focus behouden, benadrukte ze het belang van het minimaliseren van afleidingen. Om lessen te optimaliseren, is korte intensieve instructie vereist, gevolgd door een snelle pauze. Opvoeders worden aangemoedigd om vaak te rouleren wanneer ze werken met een kind dat door CS wordt beïnvloed, omdat deze benadering van het onderwijs vermoeiend kan zijn. Bovendien, mensen met CS hebben de neiging om deel te nemen in een hoge mate van orale stimulatie, zodat dit moet worden gebruikt, in plaats van uitgedaagd, bij het plannen van lessen. Ten slotte moeten jongens met CS fysiek actief blijven en worden aangemoedigd om hun motoriek zo vaak mogelijk te gebruiken. Ener concludeerde door te suggereren dat het opvoeden van een kind met CS een heel team vergt, en dat ouders waakzaam moeten zijn over de communicatie met alle betrokken medewerkers, met name leraren en therapeuten.Tijdens de laatste sessie van vrijdag leidde de volgende dag een discussie om de grootste problemen van elke familie vast te stellen en overeenstemming te bereiken over de belangrijkste onderzoeksvragen. In een gezamenlijke dialoog waren de aanwezigen het eens over een aantal eerstelijnsvragen (Tabel 1). De eerste belangrijke vraag van de families was: Wat zijn optimale behandelingen voor co-voorkomende epilepsie die alle CS-patiënten treft? De families uitten een mogelijkheid om behandelingsstudies uit te voeren om effectieve anti-epileptische therapieën in CS te bepalen. De tweede vraag was: Wat is de voorspelde levensverwachting voor jongens die momenteel met CS worden getroffen, en wat is hun verwachte kwaliteit van leven als ze volwassen worden tijdens de puberteit en in de volwassenheid? De ouders hielden zich bezig met de onbekende klinische kenmerken van CS na de schooljaren. In Christianson ‘ s eerste rapport, uit een analyse van een enkele grote stamboom met CS in Zuid-Afrika, introduceerde het artikel de mogelijkheid dat er een risico van vroegtijdige sterfte in CS kan zijn . Latere studies hebben ook de mogelijkheid van een neurodegeneratieve component in CS verhoogd . De ouders stonden te popelen om meer gezinnen met oudere CS-patiënten te ontmoeten, aangezien de oudste CS-conferentiedeelnemer op de bijeenkomst 17 jaar oud was. De laatste vraag die door families werd gesteld betrof de symptomen van CS die niet zoals gewoonlijk worden gemeld. De focus was om te begrijpen waarom deze symptomen aanwezig waren in hun kinderen en om andere waargenomen symptomen die gerelateerd kunnen zijn aan CS te verduidelijken.
het evenement eindigde op zaterdag 29 Juni met een sessie voor ouders en broers en zussen, waar de toekomstige doelen van CSA werden besproken. Deze sessie bevatte verschillende overwegingen voor de uitbreiding van de CSA. De ouders stelden vast dat het onderhouden van een netwerk van ondersteuning voor CS-patiënten en hun families een cruciale pijler van de organisatie was, en stelden verdere evenementen voor voor fondsenwerving en bewustwording. Het tweede doel werd gepresenteerd door het college van bestuur, en bepaald dat het voortzetten van de financiële bijdrage aan CS-onderzoek een belangrijke doelstelling moet zijn. Morrow ging verder akkoord met het ontwerpen van een wetenschappelijke bijeenkomst van een dag tijdens de volgende Csa-bijeenkomst met de grotere gemeenschap van clinici en onderzoekers met een interesse in CS en/of relevante expertise met betrekking tot de kritische problemen van CS. Onderzoekers en clinici met interesse in deelname worden aangemoedigd contact op te nemen met Dr. Morrow om hun ideeën en interesse te communiceren ([email protected] het uiteindelijke doel is om de CSA uit te breiden, met name op internationale locaties in Canada en Europa, in de hoop meer gezinnen aan te trekken voor de gezamenlijke voordelen van de organisatie.