hyponatriëmie en congestief hartfalen: een Marker van verhoogde mortaliteit en een doelwit voor therapie

Abstract

hartfalen is een van de meest voorkomende chronische medische aandoeningen in de ontwikkelde wereld. Het wordt gekenmerkt door neurohormonale activering van veelvoudige systemen die tot klinische verslechtering en significante morbiditeit en mortaliteit kunnen leiden. In dit opzicht is hyponatriëmie te wijten aan ongepaste en aanhoudende vasopressineactiviteit ondanks hypoosmolaliteit en volumeoverbelasting. Hyponatriëmie is ook te wijten aan diuretisch gebruik in een poging om volumeoverbelasting te beheren. Wanneer hyponatriëmie optreedt, is het een marker van de ernst van hartfalen en identificeert patiënten met verhoogde mortaliteit. De recente introductie van specifieke vasopressine-receptorantagonisten biedt een gerichte farmacologische benadering van deze pathofysiologische stoornissen. Tot dusver hebben klinische studies met vasopressinereceptorantagonisten een toename van de vrije waterexcretie, een verbetering van het natriumgehalte in serum, bescheiden verbeteringen in dyspneu maar geen verbetering in de mortaliteit aangetoond. Voortgezette klinische studies met deze middelen zijn nodig om hun specifieke rol in de behandeling van zowel chronisch als gedecompenseerd hartfalen te bepalen.

1. Inleiding

hartfalen (HF) is een steeds vaker voorkomende aandoening, met recente Amerikaanse gegevens die een 1 op de 5 levenslange risico voor beide geslachten, en meer dan 5 miljoen patiënten momenteel getroffen . Naast het feit dat het vaak voorkomt, blijven de morbiditeit en mortaliteit toe te schrijven aan HF stijgen met meer dan 1,1 miljoen ziekenhuisontladingen en 1 op de 8 overlijdensakten die hartfalen vermelden in 2006 . HF heeft een jaarlijkse mortaliteit van 20% per jaar na de diagnose, en de geschatte economische last in de Verenigde Staten in 2009 was $37,2 miljard .

hoewel HF zich voornamelijk manifesteert met cardiopulmonale symptomen, komt hyponatriëmie zeer vaak voor in deze patiëntenpopulatie. Hyponatriëmie (variabel gedefinieerd als serumnatrium <1342-136 mmol/L) is aanwezig bij meer dan 20% van de patiënten die met HF in het ziekenhuis zijn opgenomen . Niet alleen is het een gemeenschappelijk voorkomen, maar het is herhaaldelijk getoond om een marker van verhoogde mortaliteit in de HF-populatie te zijn .

zoals in dit artikel zal worden besproken, dragen zowel de maladaptieve neurohormonale en renale veranderingen als de diuretische behandeling van HF bij tot de ontwikkeling van hyponatriëmie . In het bijzonder, leidt het posterior slijmachtige hormoon vasopressine tot nierwaterbehoud en hyponatriëmie. Als zodanig vormen de recent ontwikkelde vasopressineantagonisten een aantrekkelijk doelwit voor de behandeling van hyponatriëmie bij HF .

2. Fysiologie van waterbehandeling

om de pathofysiologie van hyponatriëmie bij HF te begrijpen, is het belangrijk om de basisfysiologie van de renale zout-en waterbehandeling te begrijpen. Met uitzondering van psychogene polydipsie en een lage inname van opgeloste stoffen in de voeding, vertegenwoordigen in wezen alle gevallen van echte hyponatriëmie een falen om maximaal verdunde urine uit te scheiden. In aanwezigheid van een normale nierfunctie is dit falen meestal gerelateerd aan de werking van vasopressine (AVP).

AVP is een hormoon dat wordt gesynthetiseerd in de supraoptische (zoon) en paraventriculaire kernen van de hypothalamus en wordt vrijgegeven uit de posterieure hypofyse . De effecten zijn veelvoudig en gerelateerd aan de aangetaste receptor (Tabel 1). De Binding aan de V1A-receptor leidt tot vasculaire gladde spiercontractie, terwijl de activering van de V2-receptor in het renale medulla leidt tot vrije waterreabsorptie door het opvangkanaal. Binding aan v2-receptoren, gelegen op het basolaterale membraan van de corticale verzamelkanaalcellen, leidt tot verhoogde aquaporine 2 (aqp-2) mRNA-spiegels en translocatie van aqp-2 naar de apicale membranen . Dit verhoogt de buisvormige waterdoorlaatbaarheid en laat water toe om van de tubulus naar het medullaire interstitium (naar beneden een concentratiegradiënt) te bewegen, resulterend in netto reabsorptie van vrij water. Deze beweging van water is passief en steunt op een hypertone renale medulla, waarvan de aanmaak deels afhankelijk is van de activiteit van de nkcc (natrium-kalium-2 chloride) kanalen in de opgaande lus van henle . Afwezigheid van AVP-activiteit (zoals bij diabetes insipidus) leidt tot verlies van hoog volume verdunde urine.

AVP-afgifte wordt gemedieerd door zowel osmotische als cardiale output en intravasculaire volumestimuli. Osmoreceptoren aanwezig in de SON zijn buitengewoon gevoelig voor veranderingen in serum-osmolaliteit die veranderingen in AVP-afgifte aantonen als reactie op een 1% fluctuatie in serum-osmolaliteit . Deze gevoeligheid dient om de osmolaliteit van het serum strak onder controle te houden met een drempelwaarde voor AVP-afgifte van ongeveer 280 mOsm/Kg . De nonosmotische stimuli voor AVP release bestaan uit verlagingen van het hart output, intravasculaire bloedvolume, of bloeddruk . Deze stimuli, gemedieerd door hoge (aortaboog en carotis sinus) en lage (linker atriale) druk baroreceptoren , verbeteren de secretie van AVP voor een bepaalde osmotische stimulus . In feite, AVP zal worden vrijgegeven bij een lagere plasma-osmolaliteit wanneer verminderde intravasculaire volume, cardiale output of bloeddruk worden gedetecteerd.

recent is aangetoond dat AVP een krachtige en onafhankelijke regulator is van de thiazide-gevoelige Na(+)-Cl(−) cotransporter (NCC) . Deze actie wordt gemedieerd via de V2-receptor en de klinische effecten ervan zijn nog niet duidelijk, maar impliceren AVP in de behandeling van natrium en water.

3. Pathofysiologie van hyponatriëmie bij hartfalen

bij normale fysiologische toestand dienen veranderingen in serumosmolaliteit als primaire controle voor de afgifte van AVP. Nochtans, in voorwaarden die tot nonosmotic stimulatie van AVP-versie leiden, kunnen deze stimuli voorrang hebben resulterend in de aanvaarding van een lagere serumosmolaliteit . Dit is het geval bij HF, waar een afname van de cardiale output leidt tot een voortgezette afgifte AVP ondanks een afname van de osmolaliteit, wat leidt tot hyponatriëmie. Meerdere studies hebben verhoogde niveaus van AVP bij HF leading aangetoond, vergezeld van onvoldoende remming wanneer blootgesteld aan een afname in serum osmolaliteit . Gegevens in de studies naar linkerventrikeldisfunctie (SOLVD) tonen inderdaad een progressieve incrementele toename van AVP-spiegels met verergering van HF-symptomen . Het is ook aangetoond dat de dichtheid van AVP positieve neuronen in de zoon wordt verhoogd met maar liefst 30% bij patiënten met HF .

een aantal andere neurohormonale afwijkingen dragen bij tot afwijkingen bij de renale natrium (Na) en waterbehandeling. Arteriële ondervulling (door verminderde cardiale output) gedetecteerd door baroreceptoren in de aortaboog, carotis sinus en afferente renale arteriolen leidt tot activering van het sympathische zenuwstelsel (SNS) en het renine-angiotensine – aldosteron systeem (RAAS) . Terwijl de activering van deze systemen werkt om systemische perfusiedruk in patiënten met HF te behouden, is het een maladaptieve reactie op lange termijn die tot avid Na en waterretentie in veelvoudige nefronsegmenten leidt. Deze overbelasting van Na en water kan de hartfunctie verergeren waardoor de cyclus van Na en waterretentie wordt bestendigd. Bovendien is angiotensine II een krachtige remmer van de dorst, wat kan leiden tot verhoogde inname van vrij water en verergering van hyponatriëmie .

verlagingen van de glomerulaire filtratiesnelheid komen vaak voor bij patiënten met HF en kunnen uiteindelijk leiden tot een verminderde capaciteit voor water en Na-excretie. Er is aangetoond dat de gefilterde belasting van Na afneemt parallel met de afname van GFR bij patiënten die diuretica krijgen . Terwijl zoutinname bij deze patiënten volumeoverbelasting en HF verergert, lopen zij ook het risico op verergering van hyponatriëmie met verhoogde vrije waterinname.

hoewel diuretica een steunpilaar zijn in de behandeling van HF, kunnen diuretica ook hyponatriëmie veroorzaken. Deze geneesmiddelen verhogen Na en waterexcretie waardoor congestieve symptomen worden verlicht en theoretisch helpen om de contractiliteit van het hart te optimaliseren. Het is interessant op te merken dat ondanks hun wijdverspreide gebruik, diuretica niet is aangetoond dat het de overleving bij HF-patiënten verbetert . Diuretica worden voorgeschreven bij 85-100% van de symptomatische en 16-35% asymptomatische patiënten met een verminderde linkerventrikelfunctie . Lisdiuretica zijn de meest gebruikte diuretica en oefenen hun zout verspillen effecten door het remmen van het nkcc kanaal in de dikke oplopende lus van Henle. Andere diuretica die vaak bij HF worden gebruikt, zijn thiazidediuretica en spironolacton. Thiazidediuretica remmen de Na-Cl-cotransporter in de distale ingewikkelde tubulus terwijl spironolactone de activering van de mineralocorticoïdreceptor op de belangrijkste cellen van het corticale opvangkanaal voorkomt. Van deze 3 klassen bieden lisdiuretica de meest krachtige toename van Na en waterexcretie en zijn dus belangrijke middelen bij de behandeling van toestanden van volumeoverbelasting.

in de algemene populatie komt diureticageïnduceerde hyponatriëmie zeer vaak voor, waarbij thiazidediuretica verantwoordelijk zijn voor 63% van de gevallen van ernstige hyponatriëmie, lisdiuretica voor 6% en spironolacton voor 1% . De incidentie van hyponatriëmie met thiazidediuretica kan bij ouderen tot 11% zijn . Verschillende functies kunnen bijdragen aan hyponatriëmie: (1) stimulatie van AVP-afgifte secundair aan door diuretica geïnduceerde volumescontractie, (2) afname van GFR door intravasculaire volumescontractie, (3) remming van de verdunningscapaciteit in de urine door interferentie met na-absorptie in de distale segmenten, en (4) hypokaliëmie veroorzaakte intracellulaire verschuiving van Na . Het thiazideeffect in het distale nefron verklaart zijn associatie met hyponatriëmie. Omgekeerd, lisdiuretica kunnen worden gespaard van het veroorzaken van hyponatriëmie door hun effect op de nkcc-co-transporter, die helpt bij het handhaven van de hypertone medullaire interstitium. Een afname van de toniciteit in dit gebied vermindert de gradiënt voor de vrije beweging van water uit de tubuli via aqp-2 kanalen en kan daarom het risico op hyponatriëmie verminderen in vergelijking met thiaziden.

vanwege hun verstoring van de medullaire concentratiegradiënt, kunnen lisdiuretica daadwerkelijk leiden tot een toename van Na bij hyponatriëme patiënten . Als er echter onvolledige verbetering van de concentratiegradiënt is, kan toediening van lisdiuretica nog steeds hyponatriëmie veroorzaken. Dit heeft waarschijnlijk betrekking op verdere stimulatie van het RAAS toe te schrijven aan verhoogde distale na levering waardoor het verhogen van angiotensine II, een bekend stimulerend middel van AVP secretie .

4. Epidemiologie van hyponatriëmie bij hartfalen

gezien het aantal neurohormonale veranderingen bij patiënten met HF is het niet verwonderlijk dat hyponatriëmie zeer vaak voorkomt in deze populatie. Met Na-en waterretentie en verminderde GFR door activering van het RAAS en SNS in de context van verhoogde AVP-spiegels, kan voortgezette inname van hypotone vloeistoffen leiden tot hyponatriëmie. Van alle in het ziekenhuis opgenomen patiënten met de diagnose HF zal 18-27% bij opname hyponatriëmie (Na < 135 mmol/L) hebben .Hyponatriëmie komt niet alleen vaak voor, het is ook een sterke marker van verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij HF-patiënten. Lee en Packer analyseerden 30 klinische, hemodynamische en biochemische variabelen en hun associatie met overleving bij 203 opeenvolgende patiënten met ernstige HF. De krachtigste voorspeller van cardiovasculaire mortaliteit was serum Na voorbehandeling, waarbij hyponatriëmische patiënten een aanzienlijk kortere mediane overleving hadden dan patiënten met een normaal serum Na (164 versus 373 dagen ). Evenzo waren in de uitkomsten van een prospectieve studie met intraveneus Milrinon voor exacerbaties van chronisch hartfalen (OPTIME-CHF) de sterftecijfers in zowel het ziekenhuis als 60 dagen het hoogst voor patiënten met de laagste na-opname in het serum . In het georganiseerde programma om levensreddende behandeling te starten bij gehospitaliseerde patiënten met hartfalen (OPTIMIZE-HF) registry, hadden patiënten met hyponatriëmie significant hogere sterftecijfers in het ziekenhuis en follow-up en langere ziekenhuisverblijven . In deze studie nam bij elke daling van 3 mmol/l in serum Na tot onder 140 mmol/l bij opname, het risico op mortaliteit in het ziekenhuis en mortaliteit na opname toe met respectievelijk 19,5% en 10%. Meer recent werd het belang van persisterende hyponatriëmie bij HF-patiënten beschreven in een cohort van patiënten die deelnamen aan de evaluatiestudie naar congestief hartfalen en pulmonale Arteriekatheterisatie-Effecten (ESCAPE) . Hyponatriëmie in deze studie werd geassocieerd met een hogere 6 maanden mortaliteit na covariabele aanpassing (hazard ratio(HR), voor elke 3 mmol/l afname in serum Na, 1,23; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI), 1,05-1,43; ). Na controle voor baseline variabelen en klinische respons hadden patiënten met persisterende hyponatriëmie een verhoogd risico op mortaliteit ongeacht de oorzaak (31% versus 16%; HR, 1,82;), HF-rehospitalisatie (62% versus 43%; HR, 1,52;), en overlijden of rehospitalisatie (73% versus 50%; HR, 1,54; ) vergeleken met normonatriëmische patiënten.

het is onduidelijk of deze verhoogde mortaliteit direct verband houdt met hyponatriëmie of dat de natriumafwijking een marker is van een ernstigere onderliggende ziekte. Het is waarschijnlijk dat het een grotere activering van het RAAS en SNS met hogere niveaus van AVP weerspiegelt die tot verhoogde mortaliteit leiden. Het is in feite aangetoond dat patiënten met hyponatriëmie hogere circulerende niveaus van catecholamines, renine, angiotensine, aldosteron en AVP hebben . Het is ook mogelijk dat de aanwezigheid van hyponatriëmie opties in termen van diuretische behandeling beperkt en mogelijk HF therapie kan veranderen, wat leidt tot verschillen in mortaliteit. Bovendien kan hyponatriëmie geassocieerd met diuretisch gebruik gepaard gaan met meerdere andere metabole afwijkingen zoals hypokaliëmie en hypomagnesiëmie die de mortaliteit kunnen verhogen. Bovendien kunnen ernstige hyponatriëmie en de correctie ervan respectievelijk leiden tot cerebraal oedeem en het osmotische demyelinisyndroom, die beide geassocieerd zijn met hoge morbiditeit en mortaliteit.

5. Behandeling van hyponatriëmie bij hartfalen

behandeling van hyponatriëmie bij hartfalen vereist een veelzijdige aanpak, waaronder optimalisatie van de hartfunctie (waaronder preventie van volumeoverbelasting en neurohormonale blokkade), behoud van de nierfunctie en behoud van een geschikte vochtinname. Bovendien bieden de relatief nieuw ontwikkelde vasopressineantagonisten mogelijk een aantrekkelijke therapeutische strategie voor de behandeling van hyponatriëmie bij HF. Van het grootste belang bij elke patiënt met hyponatriëmie is om te zorgen voor een adequate controle van de serum Na-spiegels, omdat snelle veranderingen in beide richtingen ernstige gevolgen kunnen hebben.

5.1. Optimalisatie van de hartfunctie

misschien is een simplistische visie op het beheer van hyponatriëmie bij HF het verzekeren van een adequaat cardiaal output. Idealiter zou dit de stimulatie van baroreceptoren verminderen en de activering van SNS en RAAS verminderen resulterend in minder nier avidity voor Na en water en lagere niveaus van AVP.

hoewel gedetailleerde behandeling van HF buiten het bestek van dit artikel valt, blijft remming van de SNS en RAAS met β-blokkers (BB) en ACE-remmers (ACE-remmers) of angiotensine receptor blokkers (ARB) de hoeksteen van chronische HF-behandeling . Deze agenten breken de maladaptive cyclus van neurohormonal activering en via veelvoudige mechanismen leiden tot verbeterd behoud van hartfunctie . Zij leiden ook tot een vermindering van de linkerventrikelafterload die een verbetering van hartoutput vergemakkelijken. Bovendien vermindert blokkade van de aldosteronwerking met spironolacton of eplerenon ziekenhuisopnames en mortaliteit bij patiënten met klasse III en IV HF van de New York Heart Association (NYHA). Bij patiënten met acute exacerbaties van HF kunnen afterloadreductie met ACE-remmers en nitraten en gebruik van positieve inotrope middelen worden gebruikt om het hartminuutvolume te verbeteren, waardoor de Na-spiegels bij hyponatriëme patiënten worden verhoogd.

zoals eerder besproken, blijven diuretica een steunpilaar van de behandeling met HF en hebben zij complexe effecten op de Serumna-spiegels. Het verhogen van Na en waterverlies kan congestieve symptomen verlichten en, vooral in combinatie met afterloadreductie en verhoogde inotropie, kan de cardiale output bij de patiënt met volumeoverbelasting verbeteren . Dit wordt meestal bereikt met lisdiuretica, of een combinatie van lus en thiazidediuretica, en kan leiden tot verhoogde Na-spiegels bij de hyponatriëme patiënt. Het is belangrijk op te merken, echter, dat overmatige diurese leidt tot hypovolemie, activering van de SNS en RAAS, en verminderde nierfunctie. Dit effect kan de hartfunctie verslechteren en leiden tot verminderde renale Na en waterbehandeling, wat resulteert in hyponatriëmie door verhoogde AVP-afgifte. Bovendien is een enkele bolus van furosemide in verband gebracht met een toename van de plasmarenineactiviteit, noradrenaline en AVP, wat leidt tot een verhoogde vuldruk van de linkerventrikel en een verminderd slagvolume . Deze reactie op furosemide is mogelijk schadelijk voor de HF-patiënt.

het gebruik van diuretica is in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit bij zowel chronische als acute exacerbaties van HF . Het is echter moeilijk om een oorzakelijk verband af te bakenen, en ondanks een gebrek aan bewijs voor de werkzaamheid ervan, zullen diuretica in de nabije toekomst waarschijnlijk een belangrijk onderdeel van de HF-behandeling blijven. Vanwege de complexe fysiologie van HF kan het effect van lisdiuretica op serumna moeilijk nauwkeurig te voorspellen zijn, waardoor frequente controle van serumna erg belangrijk is. Bovendien kunnen nonkaliumsparende diuretica leiden tot significante hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en verminderde nierfunctie. Het is daarom verstandig om bij het gebruik van deze middelen te zorgen voor een adequate monitoring van deze parameters.

5.2. Behoud van de nierfunctie

patiënten met een gestoorde nierfunctie hebben een verminderde capaciteit voor Na en waterexcretie, waardoor zij een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van hyponatriëmie. Inspanningen om de normale nierfunctie te handhaven, waaronder bloeddrukcontrole, beperking van het gebruik van nefrotoxische medicijnen en contrastkleurstof, en het vermijden van overmatige diurese kunnen helpen om het risico op hyponatriëmie te beperken. Bij patiënten bij wie de nierfunctie slecht genoeg is om de juiste Na en waterbalans te handhaven, kan niervervangingstherapie (hemodialyse of peritoneale dialyse) excessieve Na en water verwijderen en normale natriumspiegels handhaven.

5.3. Behoud van de juiste vochtinname

bij hoge concentraties circulerend AVP zullen HF-patiënten een beperkte capaciteit hebben om overtollig vrij water uit de voeding af te scheiden. Hieruit volgt dat HF-patiënten met hyponatriëmie de inname van water via de voeding moeten beperken. De mate van beperking die nodig is, is patiëntspecifiek en wordt bepaald door de mate van neurohormonale activering bij elke patiënt. Nogmaals, frequente controle zal helpen zorgen voor een juiste stijging van het serum Na als reactie op de interventie.

5.4. Vasopressineantagonisten

gezien de primaire rol van AVP in het vasthouden van vrij water en de ontwikkeling van hyponatriëmie, lijkt antagonisme van AVP-werking een rationele therapeutische optie bij hyponatriëmische HF-patiënten. Aangezien vasopressine ook leidt tot vasoconstrictie en cardiomyocythypertrofie , kan het blokkeren van de werking ervan verdere gunstige effecten bij HF hebben.

een aantal van dergelijke geneesmiddelen zijn ontwikkeld en richten zich selectief op V2-receptoren of een combinatie van V2-of V1a-receptoren. Deze middelen leiden tot een selectief verlies in renale vrije waterverliezen genoemd aquaresis. Tot op heden hebben geen studies een vermindering van de mortaliteit aangetoond bij gebruik van de vasopressorantagonisten bij HF. Preklinische studies bij dieren en mensen toonden aan dat toediening van een V2-receptorantagonist leidt tot een toename van de vrije waterexcretie met weinig verhoogd Na-verlies en geen compenserende activering van het RAAS . Deze positieve resultaten hebben geleid tot een aantal klinische studies met deze middelen bij HF-patiënten.

Georghiade et al. vergeleken tolvaptan met placebo bij 254 poliklinische patiënten van NYHA-klasse III of IV die standaard HF-therapie bleven krijgen . De patiënten kregen 1 van de 3 orale doses tolvaptan (30, 45 of 60 mg/dag) of placebo gedurende in totaal 25 dagen. Hoewel alle patiënten die met tolvaptan werden behandeld een stijging van de na in serum hadden, had de 28% die de uitgangswaarde hadden de grootste stijging van hyponatriëmie. 80% van de met tolvaptan behandelde patiënten met hyponatriëmie had normalisatie van de na in serum op dag 1, vergeleken met 40% van degenen die placebo kregen. Deze patiënten hadden ook een significante afname van het lichaamsgewicht met een verbetering van de HF-symptomen. In een vergelijkbaar onderzoek bij 319 patiënten werden patiënten gerandomiseerd naar 1 van de 3 tolvaptan-doses (30, 60 of 90 mg) of placebo, naast de standaard HF-behandeling gedurende 60 dagen . Patiënten in de tolvaptan-groep hadden kleine verhogingen in serum; de grootste stijging van Na werd waargenomen bij 21,3% van de patiënten met hyponatriëmie bij aanvang. Met Tolvaptan behandelde patiënten hadden ook een significante afname van het lichaamsgewicht na 24 uur (mediaan 2,05 Kg in de groep met de hoogste dosis) zonder veranderingen in de hartslag, bloeddruk, nierfunctie of ontwikkeling van hypokaliëmie.

in een grotere studie met 4133 patiënten werden zowel korte als lange termijn resultaten beoordeeld bij patiënten die waren opgenomen met acuut gedecompenseerde HF . Patiënten werden gerandomiseerd naar Tolvaptan 30 mg / dag of placebo naast standaard HF-zorg. De resultaten op korte termijn na 7 dagen lieten geen verschil zien in de primaire uitkomst van de wereldwijde klinische status. Net als in de voorgaande onderzoeken vertoonde de tolvaptan-groep echter een significante afname van het lichaamsgewicht en de dyspneu. Opmerkelijk is dat behandeling met tolvaptan ook leidde tot significante toenames in dorst, polyurie en hypernatriëmie (1,4% versus 0%). De lange termijn follow-up proef over een gemiddelde van 9.9 maanden, vond geen verschil in alle-oorzaak mortaliteit, cardiovasculaire dood, of HF hospitalisaties tussen de groepen. Verbeteringen in dyspneu en serum Na bleven gehandhaafd gedurende de follow-up met bijwerkingen die vergelijkbaar waren met de bijwerkingen die werden gezien in het kortdurende onderzoek. Uit een subgroepanalyse van 8% van de patiënten met hyponatriëmie bij aanvang bleek dat de na in serum met 5,5 mmol/L en 1,8 mmol/l verhoogd was in respectievelijk de tolvaptan-en de placebogroep.

vergelijkbare kortetermijnresultaten van verhoogde urineproductie en serumnatrium werden gevonden bij patiënten met stabiele HF die lixivaptan, een andere v2-receptorantagonist, kregen . Oplopende enkelvoudige doses van het geneesmiddel werden gebruikt en produceerden een dosisafhankelijke toename van de urineproductie, maar er zijn geen resultaten op lange termijn met dit middel gepubliceerd.

antagonisme van de V1A-receptoren naast de V2-receptoren heeft het toegevoegde theoretische voordeel van het verminderen van de afterload door het remmen van AVP-gemedieerde gladde spiercontractie. Conivaptan is een dergelijk middel met FDA-goedkeuring voor de behandeling van hypervolemische hyponatriëmie. In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek werden 84 patiënten met hyponatriëmie gerandomiseerd naar 1 van 2 doses conivaptan (20 mg bolus gevolgd door een infusie van 96 uur van 40 of 80 mg/dag) of placebo, naast standaard HF-behandelingen . Beide doses conivaptan werden geassocieerd met significante verhogingen van de Na in serum. De na-spiegels stegen met 6 mmol/L of waren genormaliseerd bij 69% van de 40 mg/dag dosis en 88,5% van de 80 mg / dag dosis op dag 4, terwijl slechts 20,7% van de placebogroep dit doel bereikte.

verschillende studies met conivaptan bij HF-patiënten hebben vergelijkbare resultaten opgeleverd als die met V2-receptorantagonisten . Ontvangers van conivaptan hadden een toename van de urineproductie met een afname van de linker – en rechterzijde vuldruk en hadden minimale bijwerkingen. In vergelijking met furosemide alleen veroorzaakte een combinatie van furosemide en conivaptan een dosisafhankelijke toename van de urineproductie . Bovendien leidde de combinatie met hogere doses conivaptan (80 of 120 mg/dag) tot kleine maar significante verhogingen van de Na in serum.

de precieze rol van vasopressineantagonisten bij de behandeling van hyponatriëmische HF-patiënten blijft onduidelijk. Hoewel er in klinische studies geen effecten op de mortaliteit zijn waargenomen, zijn er in de meeste studies duidelijke verbeteringen in de symptomen. Tot op heden zijn er geen studies uitgevoerd waarin de effecten van V2 rechtstreeks werden vergeleken met gecombineerde v2/V1a-recpetor-antagonisten, wat een interessante klinische vraag blijft. Het is belangrijk op te merken dat in alle bovengenoemde onderzoeken vasopressineantagonisten zijn gebruikt in combinatie met gebruikelijke HF-behandeling (waaronder diuretica) en niet zijn onderzocht als vervanging van lisdiuretica.

6. Conclusie

hyponatriëmie bij HF is een frequent voorkomen gerelateerd aan de activering van een veelheid van neurohormonale routes waaronder SNS, RAAS, en in het bijzonder de verhoogde afgifte van AVP. Hyponatriëmie komt niet alleen vaak voor, maar wordt ook geassocieerd met verhoogde mortaliteit in de HF-populatie. De behandeling bestond van oudsher uit raas-en SNS-blokkade in combinatie met lus-en thiazidediuretica en beperking van het voedingswater. Hoewel deze aanpak effectief kan zijn, hebben diuretica verschillende schadelijke metabole bijwerkingen en kunnen hyponatriëmie en hartfunctie mogelijk verergeren. Vasopressine-antagonisme vertegenwoordigt een logisch doel in de behandeling van hyponatriëmie bij de HF-populatie. Van deze middelen is aangetoond dat ze de Serumna-en vrije waterklaring verhogen en de HF-symptomen verbeteren, maar dat ze de mortaliteit op lange termijn nog niet verminderen. Er zijn meer studies nodig om een exacte rol te definiëren voor de vasopressine-antagonisten bij HF-patiënten.