NEW ORLEANS-kétféle gén, a kapuőrök és a gondozók mutációi segítenek megmagyarázni mind a sejtek normálisról rákosra történő progresszióját, mind a hatékony tumorellenes gyógyszerek hatásmechanizmusát-mondta Bert Vogelstein, a Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Karának MD-je az amerikai Rákkutatási Szövetség 89.éves találkozójának plenáris ülésén.
a “kapuőrök” azok a gének, amelyeket feltétlenül inaktiválni kell, mielőtt egy sejt rákossá válhat. A tumorszuppresszor gének a kapuőrök példái. A” gondozók ” olyan gének, amelyek részt vesznek a genetikai stabilitás fenntartásában és a kapuőrökben előforduló mutációk sebességének minimalizálásában.
Dr. Vogelstein családi vastagbélrákot használt annak illusztrálására, hogy a kapuőr és a gondozó gének hibái hogyan vezethetnek rákhoz. Azt mondta, hogy a vastagbélrákok körülbelül 20% – a öröklődik, és ezek az öröklött rákok három típusból állnak: magas penetrancia, közepes penetrancia és alacsony penetrancia.
a nagy penetranciájú családi vastagbélrák példája a családi adenomatózus polipózis (FAP), amelyet az APC gén mutációja okoz. Az APC egy kapuőr gén, amely elnyomja a daganatokat. Amikor inaktiválódik, polipok százai vagy ezrei alakulnak ki a vastagbélben, és néhány elkerülhetetlenül rákosodik, ha nem távolítják el.
a kapuőr APC génjének finomabb mutációi legalább néhány alacsony penetrációjú családi vastagbélrák alapját képezhetik. Példa erre az úgynevezett” I1307K permutáció ” az askenázi zsidókban. Az APC gén mutációja az 1307 kodonnál egymás után nyolc adeninből álló húrhoz vezet, ami instabil szekvencia.
ez a mutáció az egészséges askenázi 6% – ában, a vastagbélrákban szenvedők 12% – ában, a vastagbélrákban szenvedők 17% – ában, 65 éves koruk előtt kialakult vastagbélrákban, valamint a vastagbélrákban szenvedők közel 30% – ában található meg.
az APC “nagy darabja” törölve
“ez az a-K ezen futásából eredő instabilitás gyakran további a vagy a mutáció beillesztését okozza a környező szekvenciákban” – mondta Dr. Vogelstein. Ez a második változás ezután az APC fehérje nagy darabjának törlését okozza.
“el kell gondolkodni azon, hogy más gatekeeper gének más finom mutációi felelősek-e bizonyos rákérzékenységért más betegségekben, beleértve más vastagbél hajlam szindrómákat is” – mondta Dr. Vogelstein. Sok változat, amelyet ma polimorfizmusnak tekintenek, valójában finom premutációk lehetnek, ő mondta.
az örökletes nonpolyposis vastagbélrák (HNPCC), más néven Lynch-szindróma, egy közepes penetranciájú rák példája, amelyet egy gondozó gén mutációja okoz. A FAP-vel ellentétben a betegeknek csak néhány polipja van, de minden polipnak nagy a kockázata a rák kialakulásának.
“a szindrómát a nem megfelelő javítás hibái okozzák, az egyik javító rendszer, amely felelős a DNS-replikáció során fellépő hibák kijavításáért” – mondta Dr. Vogelstein. Ennek eredményeként a hnpcc-ben szenvedő betegek tumorainak mutációs aránya nagyon magas.
a kapuőr génhibával rendelkező FAP-betegek felgyorsították a tumor iniciálását, de normális a tumor progressziója (20-40 év). A hnpcc betegek, akiknek gondozó génhibája van, normális tumor iniciációval rendelkeznek, de felgyorsult a tumor progressziója (3-5 év). Annak ellenére, hogy ez a két nagyon különböző hiba két nagyon különböző mechanizmussal, az eredmény egy módon ugyanaz, mondta: a betegek vastagbélrákot alakítanak ki 42 éves medián korban.
a vastagbélrák másik közös jellemzője a genetikai instabilitás (Dr. Vogelstein szerint ezt hozzá kell adni a vastagbélrák kialakulásának modelljéhez). A hnpcc genetikai instabilitását-mondta-az eltérés javítási hibája okozza, amely lehetővé teszi a mutációk gyors felhalmozódását.
a legtöbb más vastagbélrákban úgy tűnik, hogy egy másfajta instabilitás tulajdonítható egy hibás mitotikus ellenőrzőpont génnek, Dr. Vogelstein mondta. Az ellenőrzőpont gén az, amely megakadályozza a kromoszómák osztódását, amíg az összes nem sorakozik fel megfelelően.
valószínűleg több tucat ellenőrzőpont gén van, mondta. Ha egy ellenőrzőpont génben mutáció van, a kromoszóma replikációja elromolhat, és a leánysejtekből hiányozhatnak a kromoszómák darabjai. Idővel a nem HNPCC daganatok elveszítik kromoszóma karjaik egyharmadát.
Dr. Vogelstein azzal az érveléssel fejezte be, hogy az összes jelenlegi rákellenes gyógyszer, amely remissziót vagy gyógyulást okoz, csak egy módon működik: “kihasználják azt a tényt, hogy az egyik vagy másik forma ellenőrző pontjai hibásak a rákos sejtekben. Ez az oka annak, hogy egyes rákok érzékenyebbek ezekre a gyógyszerekre, mint a normál sejtek.”