The Christmas Factor / Issue 41 of Protein Spotlight

ez nem egy cikk arról, hogy mi szaporítja a koleszterinszintet a karácsonyi időszakban. Vagy arról, hogy mi okozza-néhány-szörnyű depressziós rohamot, amikor az ünnepségek rájuk vonzódnak. De ennek köze van a decemberhez 25th…in egy mód. A ‘karácsonyi faktor’ egy fehérje, amelynek hiányát először az 1950-es években fedezték fel egy Stephen Christmas nevű kisfiúnál. Más néven IX-es faktor, vagy FIX, részt vesz a véralvadásban, hiánya pedig a veleszületett férfi hemofília ritka formáját okozza: a hemophilia B. és a véletlenek azok, amik, a karácsonyi faktor felfedezését bejelentő cikk valójában a British Medical Journal 1952-es karácsonyi kiadásában jelent meg!

a koaguláció művészete nem új keletű. A kaszkád primitív formái valószínűleg 450 millió évvel ezelőtt léteztek az állkapocs gerincesekben. Az első feljegyzések a véralvadási zavarokról zsidó szövegekben találhatók KR. U. 200-ban. A hivatkozás közvetett, és azt sugallja, hogy mentesül a körülmetélés minden férfi alany, ha két testvére már meghalt a vérzés következtében a rituális. A hemofília első modern leírását John Conrad Otto – egy amerikai orvos-készítette a 19.század elején, ahol leírta bizonyos családok férfi tagjainak hajlamát a gyakori vérzésekre.

vérrög

Jurij Veklich és John W. jóvoltából. Weisel
University of Pennsylvania School of Medicine

a brit királyi családon – nevezetesen Viktória királynőn és leszármazottain – átfolyó hemofília esete ma már híres. Sokunknak ki kellett fejtenie a betegség mögött rejlő genetikát – amelyet néha királyi betegségnek is neveznek -, amely Viktória királynő nyolcadik gyermekének és fiának, Leopoldnak spontán mutációja eredményeként jelent meg. Leopold fiatalon halt meg agyvérzésben, de hátrahagyott két lányt, akik tudtukon kívül a hemofília terjedésének középpontjában álltak, amely sok királyi családot sújtott Európában és Oroszországban. A betegség teljesen megszűnt a hatékony kezelés hiánya, de a háború miatt is. Ennek következtében ma nem ismert, hogy Viktória királynő fia B hemofíliában szenvedett-e, vagy a hemofília klasszikusabb formája: haemophilia A.

a hemofília mindkét formája X-hez kapcsolódó recesszív veleszületett betegség, de mutációik eltérőek. A Haemophilia B-t egy mutáció okozza, amely a karácsonyi faktor (FIX) hiányát eredményezi, és ennek eredményeként karácsonyi betegségnek is nevezik. Ez a hemofília ritka formája, és a betegek 20% – át érinti.

a 20.század elején a betegséget csak hemofíliának, véralvadási rendellenességnek nevezték. A század közepe felé azonban fontos megfigyelés történt. Az egyik hemofíliás beteg vére alvadhat egy másik véréből. Ez azt jelentette, hogy a hemofíliának két formája volt – legalábbis -, és haemophilia A-nak és haemophilia B-nek nevezték el őket.a Haemophilia B-t először Stephen Christmas írta le.

a 20.század előrehaladtával nyilvánvalóvá vált, hogy a véralvadás folyamata sokkal bonyolultabb, mint azt eredetileg gondolták. Ma legalább húsz különböző fehérje ismert, hogy közvetlenül részt vesz a véralvadásban vagy a véralvadási gátlásban. A brit biokémikus, R. G. MacFarlane volt az első, aki leírta a véralvadási kaszkádot, ahogy ma ismerjük. És a karácsonyi tényező áll a középpontjában.

ha egy véredény endotheliumát különböző vegyi anyagok, citokinek vagy gyulladások károsítják vagy aktiválják, akkor az úgynevezett szöveti faktort (TF) mutatja be a véráramba. A vérlemezkék felületén szöveti faktorok találhatók, amelyek számos, a véralvadásban részt vevő fehérjét szintetizálnak. Egy másik tényező, az FVII segítségével a TF aktiválja a FIX-a karácsonyi tényezőt. A FIX ezután aktiválja az FVIII-t, amely viszont aktiválja az FX-et, amely közvetlenül részt vesz a trombinképződésben és végül a fibrinképződésben. A hemofília-A hemofília leggyakoribb formája-az FX hiánya. Az FX továbbra is táplálja a vérrögképződést azáltal, hogy aktiválja a FIX – et egyfajta visszacsatolási hurokban, amelyben egy további tényező – az FXI-aktiválja a FIX-et, amely az FVIII-val aktiválja az FX-et. A nettó eredmény az, hogy a FIX két útvonalon aktiválja az FX-et.

hogyan? A FIX négy különböző doménből áll: egy gamma-karboxi-glutaminsav (Gla) doménből, két epidermális növekedési faktor doménből (EGFI és II) és egy szerin proteáz doménből. A FIX a vérlemezke felületéhez kötődik a TF / VII komplex a Gla N-terminális régióján keresztül. Aktivált formájában egy rövid peptid hasad az EGFII és a szerin proteáz között. Ez egy könnyű láncot (Gla, EGFI és II) és egy nehéz láncot (a szerin proteáz) eredményez, amelyeket egyetlen diszulfidkötés tart össze. Úgy gondolják, hogy az FVIII kötődik a FIX EGFII és szerin proteáz doménjéhez. Számos kalcium – és magnéziumkötő hely van a FIX könnyű láncban. Mindkét Ion harmadlagos struktúrát adhat a Gla doménnek, amely viszont az EGFII és a szerin proteáz domént oly módon csavarná meg, hogy az FVIII kötődhessen hozzájuk. A FIX ezután szerin proteázként működhet, és aktiválhatja az FVIII-t, amely viszont aktiválja az FX-t…

bár a folyamat ugyanolyan összefonódottnak tűnhet, mint a Karácsonyfánkra tett talmi, a lényeg az, hogy a FIX – azaz a karácsonyi tényező – elengedhetetlen a véralvadási folyamatban, és hiánya súlyos problémákat okoz. A hemofília elleni kezelés gyenge volt, amíg a tudósok jobban megértették a vércsoportokat és a véralvadást – ami csak a 20. század közepén volt. Ma a betegek számára előnyösek lehetnek a plazmából származó faktorok vagy rekombináns faktorok, és a géntranszfer-terápia lehet A hemofília jövőbeli kezelése. Az egyik legnagyobb probléma a hemofíliákban rejlik, akiknél inhibitorok alakulnak ki a kezelésekhez, ezért olyan gyógyszerekre is szükség van, amelyek megkerülhetik a FIX/FVIII útvonalat. Fordítva, a trombózist olyan gyógyszerek tervezésével lehet kezelni, amelyek zavarnák a FIX és a TF, vagy a FIX és a FVIII közötti kölcsönhatásokat, ezáltal megakadályozva a véralvadást.

Stephen Christmas egy életen át küzdött a hemofíliás betegek kezeléséért, és sok szempontból megfelelt a nevének. Amikor a karácsonyi tényező felfedezését bejelentő cikk megjelent a British Medical Journal 1952-es karácsonyi kiadásában, néhány negatív reakcióval találkozott. Kell-e valamilyen betegségnek kapcsolódnia a karácsony képéhez? A szerzők kissé szarkasztikusan válaszoltak arra, hogy a karácsonyi faktor prekurzor fehérjéjét nem nevezik Karácsony estéjének… Sajnos, Stephen Christmas csak 46 éves korában halt meg, a fertőzött vérkészítményekkel végzett kezelés révén fertőzött HIV-ből… csak öt nappal 1993 karácsonya előtt.