bevezetés
az emberek évszázadok óta használnak hipnotikus-nyugtató szereket. A barbiturátok az 1930-as években jelentek meg, és az első benzodiazepin (klórdiazepoxid) az 1960-as évek elején került forgalomba. a benzodiazepinek világszerte a leggyakrabban felírt pszichotróp gyógyszerek közé tartoznak, és a hosszú távú használat gyakorisága az általános populációban 2-7%. A benzodiazepinek használatának problémája a nagy dózisok alkalmazásával függ össze, és a gyógyszerek használatával kapcsolatos visszaélések, függőség és megvonási következmények.1,2 más benzodiazepinekkel megfigyelt klonazepám hipnotikus, szedatív, szorongásoldó, görcsoldó, izomlazító és amnéziás tulajdonságokkal rendelkezik. Szájon át történő alkalmazás után gyorsan és teljesen felszívódik, és nagymértékben metabolizálódik a májban, elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzimek által, fő metabolitjává, a 7-aminoklonazepámmá, amely gyenge antikonvulzív aktivitással rendelkezik, és főként a vizelettel ürül.3 ismert, hogy a CYP3A4 számos xenobiotikum metabolizmusában vesz részt, és nagy a gyógyszerkölcsönhatások lehetősége. Ez az enzim dokumentáltan genetikai polimorfizmust is mutat.4 a klonazepám farmakokinetikai paramétereit a táblázat mutatja be 11.5-7 a klonazepám helytelen használatával vagy visszaélésével kapcsolatos lehetséges problémák közé tartozik a fizikai és pszichológiai függőség, öngyilkossági gondolatok vagy cselekedetek, a depresszió súlyosbodása, alvászavarok és agresszió.8 központi idegrendszeri depresszió és ritkán kardiorespirációs depresszió jellemzi az orális benzodiazepin túladagolást. Ciklikus kóma egy 4 éves fiúnál, amelyet a klonazepám bevétele követett, 69 ng/mL plazmaszinttel számoltak be röviddel a felvétel után vett vérről. A 17 kg-os beteg szintje 14-32 mg-nak felel meg egy felnőttnél. Ez azt jelenti, hogy az orálisan alkalmazott 14-32 mg-os akut klonazepám-túladagolás 69 ng/mL plazmakoncentrációt eredményezett.9 a klonazepám >100 ng/mL plazmakoncentrációja mellett a terápiás dózisok mellett toxikus tünetek, például álmosság és ataxia fordulhatnak elő.10 a Regenthal et al. 11 által összeállított toxikológiai gyógyszerkoncentrációk táblázata azt jelzi, hogy az 1000 ng/mL klonazepám kómás-halálos koncentráció. Az oxikodon és a klonazepám lenyelése által okozott halálos gyógyszerkölcsönhatásról Burrows et al.12 a femorális plazma kvantitatív analízise 1410 ng/mL klonazepám koncentrációt mutatott ki. A jelentett koncentráció a halál időpontjában fennálló koncentrációt tükrözte, és nem emelkedett tévesen a halál utáni újraelosztás miatt, mivel az elemzéshez femorális mintát használtak.12 egyes publikált tanulmányok beszámoltak a klonazepám használatáról a benzodiazepin megvonásában; a legújabb megfigyelések azonban a klonazepámmal való visszaélés fennállására utalnak.13 a megadóz klonazepám függőségről szóló esettanulmányt mowla et al.14 egy 24 éves nő napi 180 mg klonazepámot használt 3 részre osztva, orvosi probléma nélkül. A beteg képes volt tolerálni a klonazepám ilyen nagy dózisát anélkül, hogy nyilvánvaló károsodást okozott volna a pszichomotoros funkcióban, a beszédben, az orientációban és a tudatban. Csak kontrollálhatatlan feszültséget és álmatlanságot tapasztalt, miután csökkentette a klonazepámot. A klonazepám szérumkoncentrációját azonban nem határozták meg.14 mivel a klonazepámmal szembeni tolerancia sok betegnél kialakul, nehéz volt egyértelmű összefüggést azonosítani a klonazepám szérumszintje és a hatékonyság vagy a toxicitás között. A klonazepám terápiás dózisaival kezelt epilepsziás betegeknél 20-70 ng/mL szérumkoncentrációt jelentettek, és a gyógyszerkoncentráció meghaladja az ajánlott referenciatartományt, amely miatt a laboratórium azonnal visszajelzést ad a kezelőorvosnak (azaz laboratóriumi riasztási szint) 80 ng/mL.15,16 az anxiolitikus/hipnotikus gyógyszerként alkalmazott klonazepám terápiás referenciatartománya/ajánlott gyógyszerkoncentrációja 4-80 ng/mL (a “laboratóriumi riasztási szint” 100 ng / mL).16 az Alprazolam egy triazolobenzodiazepin, amelyet szorongás, depresszió és pánikrohamok kezelésére használnak. Ez a visszaélés és a bántalmazók nagyobb valószínűséggel férfiak és gyakran serdülők.17 a gyógyszer a rövid hatású benzodiazepin intermedierje, eliminációs felezési ideje 9 és 16 óra között van. a CYP3A4/5 metabolizálja, alfa-hidroxi – és 4-hidroxi-alprazolám, mint fő kezdeti metabolitok. Mindkettő alacsonyabb intrinsic benzodiazepin receptor affinitással rendelkezik, mint az alprazolám, és a humán plazmában az anyavegyület koncentrációjának <10% – ánál jelentkeznek. Mellékhatások (álmosság, szedáció stb.) összhangban állnak elsődleges benzodiazepin agonista hatásával, és magasabb egyensúlyi plazmakoncentráció mellett gyakoribbá válnak. Más benzodiazepinekhez hasonlóan az alprazolám központi depresszáns hatásaival szembeni tolerancia alakul ki, és a mellékhatások a folyamatos alkalmazás során idővel csökkennek. Viszonylag rövid felezési ideje miatt az alprazolám-kezelés hirtelen befejezését 1 vagy több abbahagyási szindróma követheti (kiújulás, rebound vagy megvonás). A központi idegrendszeri depresszáns hatások jelentősen gyakoribbá váltak, miután a koncentráció >60-70 ng/mL-re emelkedett. Bármely adott napi adag mellett a tényleges egyensúlyi plazmakoncentráció jelentősen eltér a betegek között. Ezek a különbségek a metabolikus clearance változásainak, és valószínűleg az előírt adagolási rendnek való hiányos megfelelésnek tulajdoníthatók.18,19 például a napi 6 mg-os dózist szedő betegek plazmaszintje 40 és 107 ng/mL között,20 között mozgott, és a dinamikus egyensúlyi plazma alprazolám koncentrációk széles eloszlását is megfigyelték a napi 5 mg-os dózist kapó 94 beteg között (tartomány = 0-181 ng/mL).19 Greenblatt és szerzőtársai vizsgálatában 21 Az átlagos napi adag 5, 7 6, 3 mg/nap volt (a betegek 33% – a kapott napi 7-10 mg/nap dózisokat), és az alprazolám átlagos plazmakoncentrációja 60, 40 ng/mL volt, 0-214 ng/mL tartományban.21 jelenleg az alprazolám terápiás referenciatartománya/ajánlott gyógyszerkoncentrációja 5-50 ng/mL (a”laboratóriumi riasztási szint” 100 ng / mL). Krónikus betegek esetén az effektív plazmakoncentráció jelentősen magasabb lehet, mint a nem használók esetében.16 a mai napig nincs specifikus vagy nemzetközileg elismert kezelés a benzodiazepinektől való függőségre. Bár a beavatkozás típusai különböznek, a kezelés közös célja továbbra is a gyógyszerek teljes absztinenciája. Azonban a nagy dózisfüggőségben szenvedő betegek többsége nem éri el a hosszú távú absztinenciát, és ilyen esetekben néhány klinikus évtizedek óta benzodiazepin “szubsztitúciós” kezelést alkalmaz.22,23 a terápiás gyógyszermonitorozás (TDM) a klinikai farmakológia specifikus módszere a terápia monitorozására a gyógyszer szérumkoncentrációjának mérésével, majd az értelmezéssel és a klinikusokkal való jó együttműködéssel. Ez egy hatékony eszköz, amely lehetővé teszi a kezelés testreszabását az egyes betegek sajátos igényeihez. A TDM segíthet a személyre szabott orvoslásban a betartás, a dózismódosítás, a mellékhatások minimalizálása, a mortalitás és a morbiditás csökkentése, valamint az egészségügyi ellátás költségeinek csökkentése a pszichiátriai rendellenességek kezelésében is. A fenotipizálás és a genotipizálás magasabb szinten növelheti a terápiás gyógyszermonitorozást.24-26 az esettanulmányban szeretnénk bemutatni a TDM felhasználását az elvonási időszak alatt súlyos benzodiazepin-függőségben szenvedő betegnél.
táblázat 1
a klonazepám farmakokinetikája
