amikor egy betolakodó megtámadja, az immunrendszer különféle T-limfocita részhalmazok zavarba ejtő tömbjét generálja. A funkcionálisan különálló részhalmazok sejtjei valahogy megosztják az azonos antigén specifitását. A klonális sokféleség létrehozásának mechanizmusát most John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (Pennsylvaniai Egyetem, Philadelphia, PA) és kollégái magyarázzák.
a polaritás és a sorsjelzők (piros és zöld) elkülönülnek a stimulált T-sejtek első osztódása során.
REINER / AAAS
a részhalmazok, mondják a kutatók, az első, aszimmetrikus osztódásból származnak, amelyet egy naiv T-sejt az antigén stimulálása után végez. Az aszimmetria forrása az immunszinapszis—a naiv T-sejt kapcsolata az antigént bemutató sejttel (APC), amely stimulálja. Amint a T-sejt osztódik, a szinapszis-proximális T-sejt effektor sejtté válik, amely felelős az azonnali harcért, míg a szinapszis-disztális sejt memória T-sejtté válik.
a modell ellentétben áll két fő elmélettel, amelyeket az effektor és a memória T-sejtek generációjának magyarázatára használtak. Egyes kutatók úgy gondolják, hogy az APC-k korai látogatói effektorokká válnak, míg az azonos APC késői látogatói memóriacellákká válnak. Más immunológusok úgy vélik, hogy az effektor sejtek először fejlődnek, majd az élet későbbi szakaszában néha memóriasejtekké válnak.
ezek a modellek, mondja Reiner, “nem gazdaságosak, nem párhuzamosak. Nagyon elégedetlenek voltunk a modellekkel.”
voltak utalások arra is, hogy valami más történik. A T-sejtek differenciálódásáról ismert volt, hogy stimulációt igényel, szünet, majd további stimuláció—ezt a folyamatot “alapozásnak” nevezik.”Talán, gondolta Reiner, a szünet azért merült fel, mert a stimulált sejtek maguk nem váltak a T-sejtek differenciált altípusává, hanem először meg kellett osztódniuk. Bizonyítékot szerzett erre a kötelező felosztási elméletre, de nem tudta pontosan, miért volt szükség a felosztásra.
a másik nyom az volt, hogy a T-sejtek stimulálása soha nem hozott létre tiszta populációt a T-sejtek egyetlen részhalmazából, függetlenül attól, hogy milyen citokinek koktélt használtak a sejtek egyetlen irányba történő koaxiálására. “Mi, mint mező, ezt a szőnyeg alá söpörtük, csakúgy, mint a késést a szőnyeg alá söpörtük” – mondja Reiner. “Ha stimulál egy T-sejtet, úgy tűnik, hogy összetett sorsa van.”
az áttörés akkor jött, amikor a kutatók közelebbről megvizsgálták—szó szerint. “A képalkotó mező valóban megvilágította nekünk, hogyan lehet determinisztikus” – mondja Reiner. Amikor a kutatók megfigyelték, hogy a T-sejtek a nyirokcsomók körül barangolnak, azt látták, hogy a T-sejtek kezdetben visszapattannak az APC-kről. De 8-10 óra elteltével, amikor a T-sejt elkötelezte magát a sejtosztódás mellett, lefektette magát, és hosszan tartó kapcsolatot létesített egy APC-vel. Ellentmondásos állítások voltak arról, hogy a kapcsolat a T-sejt megosztásáig tartott-e, de ez a megkülönböztetés “valószínűleg nem számít annyira” – mondja Reiner. “Mindaddig, amíg a polaritás be van állítva, fennmaradhat a megosztáson keresztül.”
“a kemény rész megpróbálta bizonyítani” – mondja Reiner. “In vitro szerencsétlenül működött.”Egy elvesztegetett év után Reiner és kollégái egy in vivo rendszert próbáltak ki. Megjelölték a T-sejteket, és immunizált egerekbe injektálták őket. Az aktiválást lehetővé tevő szünet után a még nem osztott T-sejteket a fluoreszcencia teljes (nem pedig felére csökkent) szintje alapján lehetett észrevenni.
ezeknek a sejteknek a polaritás és az effektor sejt determinánsok egész serege volt a sejt egyik oldalán, az immunszinapszis mellett, és más polaritás és memória sejt determinánsok a másik oldalon. Ezeket a lokalizációkat az átvitt T-sejtek első mitózisán keresztül tartottuk fenn. A sejtek ezen markerek alapján történő rendezése során kiderült, hogy a két kapott sejttípus jóhiszemű effektor, illetve memória funkcióval rendelkezik.
a szinapszisban való kötéllel-magyarázza Reiner-egy mobil sejt kihasználhatja az aszimmetriaútvonalakat, amelyeket a helyhez kötött sejtek általában használnak. A mobil immunsejteket tanulmányozó kutatók számára” a jelátvitel paradigmája nagyon prokarióta volt-egy sejt egyenletesen reagál a kívülről érkező jelre” – mondja Reiner. “De a limfocitáknak tudniuk kell, hogyan lehet diverzifikálni a felosztást.”
egyetlen antigén-stimulált T-sejt két lányt hozhat létre két sorssal, mindaddig, amíg nem differenciálódik a sejtosztódás előtt. És ez talán nem a történet vége. Néhány T-sejt ismételt látogatásokat tesz az APC-kbe. Minden látogatás repolarizálhatja a sejtet, és olyan osztódáshoz vezethet, amely tovább megduplázza a vonal funkcionális sokféleségét.
Reiner elismeri, hogy bizonyos sokféleség inkább az érésre támaszkodhat, mint az aszimmetria útjaira. De az aszimmetria út logikája minden bizonnyal vonzó. “Sok embert eléggé elfújt ez” – mondja. Azzal foglalkozik, hogy tanulmányozza, mennyi ideig tart fenn az aszimmetria az első osztály után, de élvezi a kezdeti felfedezést is. “Nem tudom elképzelni, hogy ezt feltöltöm” – mondja. “Jó móka volt.”