bevezetés
az élelmiszer fontos környezeti tényező, amely befolyásolhatja az emberi genomot is (1). A leggyakoribb termékek, amelyek a nyugati étrendben gyakran elválaszthatatlanok, a tej és a cukor. A tejet és tejtermékeket a legtöbb táplálkozási társaság fontos fehérjeforrásként, valamint a kalcium anyagcserére és a csont mineralizációjára gyakorolt hatásuk miatt ajánlja (2).
a tej figyelemre méltó tulajdonságokkal rendelkezik, és messze a legfontosabb az, hogy a tej az egyetlen tápanyag, amely képes fenntartani a szülés utáni növekedést minden emlősben (3). A közelmúltban kimutatták, hogy a tej aktiválja az mTORC1-et a recipiens sejtjeiben, ezért kontrollált fajspecifikus növekedést indukál (15). Ennek következtében a tejet már nem “igazságos tápláléknak” tekintik, hanem az emlősök evolúciójának fontos tényezőjének (3, 4).
történelmileg a tejfogyasztás és a jelzés a különböző emlősök szoptatási időszakára korlátozódott. A neolitikus Homo sapiens volt az első,aki 8000-10 000 évvel ezelőtt vezette be a tejet az élelmiszerláncába (5, 6). Napjainkban a tej és a tejtermékek a nyugati társadalom étrendjének fontos elemei, amelyeket a gyermekek és a felnőttek jóval az elválasztás kora után fogyasztanak (2). Az újonnan megjelenő adatok rávilágítanak a nyugati életmód negatív hatásaira (stressz, ülőképesség és kiegyensúlyozatlan étrend) az egészségre és annak mélyreható következményeire a betegségállapotokra, összehasonlítva a különböző természetes populációkkal (7-9).
a nyugati étrend fő jellemzői a magas glikémiás terhelés, az állati fehérjék, valamint a tej és származékainak fokozott bevitele, amelyek mindegyike ismert, hogy túlstimulálja az emlősök célpontját a rapamicin komplex 1 (mTORC1) (10). Az (mTORC1) fokozott aktiválódásának állapota az elhízáshoz, a T2DM-hez, a metabolikus szindrómához, a rákhoz, a neurodegeneratív betegségekhez és a korai öregedéshez kapcsolódik (11-17).
a tej nagy mennyiségben tartalmaz növekedésserkentő hormonokat, például IGF-1-et, amelyek koncentrációja kimutatták, hogy a tej feldolgozása (pasztőrözés, homogenizálás és emésztés) után is magas marad (18).
az aminosav-szekvenciák azonosak a humán és a szarvasmarha IGF-1 esetében, ezért a szarvasmarha IGF-1 kötődhet a humán IGF receptorhoz (19). Ezenkívül a bélben az IGF-1 emésztést a tej fehérjéi védik, ezért az IGF a tejfogyasztás után is aktív marad a szérumban (2).
a tejet gyakran tejsavófehérje – alapú termékekkel együtt fogyasztják, és ez a kombináció növeli az étkezés utáni inzulinszintet és a bazális IGF-1 plazmaszintet (20).
érdekes módon a fogyasztó szérum IGF-1 szintjét nem maga a tehéntej IGF-1 tartalma növeli, hanem a máj IGF-1 termelési stimulációja a tej által kiváltott aminosav-transzfer révén (4).
alacsony glikémiás indexük (GI) ellenére mind a fermentált, mind a nem erjesztett tejtermékek háromszor-hatszor nagyobb inzulinémiás reakciót váltanak ki (21).
a tej, az inzulin és az inzulin növekedési faktor 1 (IGF 1)
a tej jelátviteli mechanizmusait a szérum IGF-1 szint tartós emelkedésének és az inzulinszekréció étkezés utáni gyors szabályozásának indukálásával fejti ki (22, 23). Érdekes módon kimutatták, hogy a tej és származékai jobban növelik az IGF-1 szintet, mint más étrendi fehérjeforrások (9-16). Az IGF-1 főként metabolikus és proliferatív funkciókkal rendelkezik, úgy viselkedik, mint egy hormon, amely különböző metabolikus hatásokkal és specifikus IGF-1 receptorokkal rendelkezik, amelyek az emberi test szinte minden sejtjében jelen vannak. Az IGF-1 a GH (2) növekedésserkentő aktivitásának közvetítője.
az IGF-1 szérumot elsősorban a máj termeli, a molekulák több mint 90%-a IGF-kötő protein-3-hoz (IGFBP-3) kötődik (18). Az IGF-1 szintézise a hormonok, a táplálkozás, az életkor, a nem és a genetikai variabilitás függvénye. Az IGF-1 egy erős mitogén faktor, amely elősegíti a sejtek növekedését és proliferációját, és gátolja az apoptózist (24). A sejtek növekedését és proliferációját az IGF-1 receptor (IGF1R) aktiválása és a foszfoinozitol-3-kináz (PI3K)–protein kináz B (AKT) jelátviteli kaszkád (24) ezt követő upregulációja indukálja.
az inzulinotrop aminosavak, amelyek túlnyomórészt az oldható tejfehérjék tejsavó frakciójában találhatók, az inzulinszekréció stimulálásáért felelős fő tényezők, ezért a legerősebb inzulin tropikus hatást fejtik ki, nem pedig a tej szénhidráttartalmát (3).
a glutamin és az esszenciális elágazó láncú aminosavak (BCAA-k), például a leonin, az izoleucin és a valin elősegítik az mTORC1 által közvetített inzulinszintézist és szekréciót a hasnyálmirigy sejtjeiben (3).
így, tej és tejtermékek, amelyek dúsított esszenciális BCAA-k, inhance mTORC1 szint (25, 26). az mTORC1 aktiválódását a leucin, a tejfehérjékben található inzulinotrop aminosav is elősegíti (4).
érdekes módon a leucin legnagyobb mennyisége nem az állati fehérjeforrásokban található (8%), hanem a tejsavófehérjékben (14%) (27).
az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulása pontosan megjósolható az emelkedett BCAA-szintek (28-32) fennmaradásával.
a máj IGF-1 szintézisének egyik fő tényezője a triptofán, amely főleg a bőséges tejsavófehérje (33, 34).
egy másik fontos tényező, amely kritikusan részt vesz az mTORC1 aktiválásában, a glutamin, mert elősegíti a celluláris leucin felvételét (35), miközben a glutaminolízis útjának döntő prekurzora is (36-38). A zsírsav-palmitát, amely a tej trigliceridjeinek körülbelül 32% – át (39, 40) tartalmazza, szintén képes aktiválni az mTORC-t (41) és fokozni a lizoszomális transzlokációját (41), ugyanazon a helyen, ahol a BCAA-k aktiválják az mTORC1-et (42, 43).
ennek következtében a tipikus nyugati étrend, amely főként tejfehérjék és magas glikémiás indexű termékek kombinációjából áll, fontos stimuláló hatással van a szérum inzulinra és az IGF-1 szintre, ezáltal elősegítve a mitogenezist és az antiapoptózist (3). Ezenkívül a tej egy epigenetikus jelző “szoftvert” is továbbít fogyasztójának, mikroRNS-ek formájában, amelyeket exoszómáknak nevezett extracelluláris szekréciós nanovesikulákon keresztül szállítanak célsejtjeikbe (44).
akne és a nyugati civilizáció
akne szinte univerzális betegséggé vált a nyugati társadalmakban, a prevalencia aránya 79-95% a serdülőkorú népességben, 40-54% a 25 év felettieknél és 3-12% a középkorúaknál (45). Az akne jelenleg a nyugati étrend által kiváltott kiegyensúlyozatlan táplálkozás nyilvánvaló eredménye, egy jól ismert tényező, amely eltúlozza az inzulin/IGF-1 jelátvitelt (23).
pattanásokat nem találtak nem nyugati társadalmakban (inuitok, Okinawan-szigetlakók, Ache huntergatherers, Kitavan-szigetlakók), amelyek populációi továbbra is betartják a paleolit étrendi feltételeket (45). Ezzel szemben a pattanások szinte járványos betegséggé fejlődtek a Nyugatiasodott társadalmakban, kiemelve a környezeti tényezők óriási szerepét patogenezisében (45). A pattanások és a táplálkozás közötti kapcsolat ismerete azzal a felfedezéssel tetőzött, hogy mind a hiperglikémiás szénhidrátok, mind a tej fokozott bevitele fontos tényező az mTORC1 aktiválásában (18, 46, 47).
úgy tűnik, hogy a környezeti tényezők a legfontosabb pillérek a pattanások kialakulásában a modernizált társadalmakban, és ezeknek a tényezőknek az azonosítása kulcsfontosságú lehet a pattanások kezelésében a nyugati populációkban (45, 48). A nyugati étrend egy maximalizált neolit étrendnek tekinthető, amelyet a hiperglikémiás szénhidrátok és tejtermékek fokozott fogyasztása jellemez, amelyekről ismert, hogy növelik az inzulinszintet, az IGF-1 termelést és az mTORC1 jelátvitelt, amelyek az akne patogenezisének kulcsfontosságú elemei (23, 49).
1885-ben Bulkley egy kiterjedt étrendi vizsgálatot követően, amelyben 1500 pattanásos beteg vett részt, az egyik első nyomozó volt, aki felvetette a gyanút a tejfogyasztás és az akne közötti kapcsolat tekintetében (50). A közelmúltban a Harvard epidemiológusai, Adebamowo et al (51-53) szolgáltatták az első epidemiológiai bizonyítékokat a tejfogyasztás és a pattanások közötti kapcsolatról, miután értékelték a retrospektív Nurses’ Health Study II és a prospective Growing-up Today tanulmányból gyűjtött adatokat.
később más kontrollált klinikai vizsgálatok rávilágítottak a tejfogyasztás és az acne vulgaris (54-57) közötti összefüggésre, a tej, a telített és a transzzsírfogyasztás és a hiperglikémiás terhelés azonosítására, mint az acne vulgarist kiváltó vagy súlyosbító fő tényezőkre (58).
tejfogyasztás, IGF-1 szérumszint és akne
annak ellenére, hogy az akne dermatosisnak tekinthető, amelyet közvetlenül az androgén hatása okoz a pilosebaceous tüszőre, annak lefolyása sokkal szorosabban korrelál a GH-val és az IGF-1-vel, mint a plazma androgénszintekkel (59). Az IGF-1 szérumszintjének ezen változásait különösen felnőtt pattanásos betegeknél (60, 61) azonosították.
a pattanások és az étrend közötti kapcsolat tehát szorosan összefügg a nyugati életmóddal, amelyet a hiperglikémiás szénhidrátok, valamint az inzulinotrop tej és tejtermékek fokozott fogyasztása jellemez, ami végül fokozott inzulinszekrécióhoz és inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) jelzéshez vezet (22, 45, 47, 62).
OVERACTIVATED MTORC1 IN ACNE VULGARIS
az akne jelenleg az mTORC1 által vezérelt anyagcsere-betegségek tagja, amely család magában foglalja a 2-es típusú cukorbetegséget, az elhízást és a rákot is (45, 49). Az akne, a civilizált világ más betegségeivel együtt, mint például az elhízás, az artériás magas vérnyomás, az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú diabetes mellitus, a rák és az Alzheimer-kór (28, 63-66), a megnövekedett inzulin/IGF-1 jelzéssel jár, amelyet a hiper-glikémiás étrend és a tejtermékek fokozott fogyasztása indukál (22, 23, 52, 53, 62). Ezeket a civilizációs betegségeket a szisztémásan eltúlzott mTORC1 jelátvitel indikátorának tekintik, a pattanások a bőrön való elhelyezkedésük miatt a leglátványosabbak.
mTORC1
az mtorc komplex, amely az mTORC1-ből és az mTORC2-ből áll, egy komplex rendszer, amely különböző környezeti ingerekre reagál a különböző sejtfolyamatok szabályozása érdekében (48). mTORC1 egy jól ismert promoter a sejtek növekedését és proliferációját válaszul anabolikus folyamatok (67). Ezenkívül az mTORC stimulálja a gén transzkripcióját és transzlációját, a riboszóma biogenezist és az inzulint, a fehérje-és lipidszintézist, miközben elnyomja az autofág mechanizmusokat (68-73). A nyugati étrend erős metabolikus jelként működik az emlősök számára a rapamicin komplex 1 (mTORC1), glükóz (a sejt ATP/energia állapota), esszenciális aminosavak (főleg leucin), növekedési faktorok (inzulin, IGF-1, fibroblaszt növekedési faktorok (FGF) (74) révén.
az mTORC aktiválásához öt fő útvonal együttélése szükséges:
1) növekedési faktorok, például inzulin és IGF jelenléte-1 (69, 75-77);
2) elegendő sejtenergia, amelyet glükóz és ATP biztosít (78, 79);
3) aminosavak, elsősorban esszenciális BCAA-k, például leucin rendelkezésre állása (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) glutamin (35, 38) és
5) jelenléte a telített zsírsavak, különösen a palmitinsav (41) elérhetősége.
tej és mTORC1 aktiválás
a tej biztosítja a BCAA – kat az Mtorc1 aktiválása-a tej az alapvető BCAA-k fontos forrása, különösen a leucin (27), amely az mTORC1 (80) egyik fő aktivátora. Tej biztosít glutamin aktiváló mTORC1-tejfehérjék tartalmaznak 8.09 g gluta-bánya/100 g, 70% – kal több, mint a marhahús, amely 4,75 g glutamint/100 g (81) tartalmaz. A glutamin a glutaminolízis útján aktiválja az mTORC1-et, és az L-típusú aminosav transzporter (LAT) (82-84) révén szabályozza a celluláris leucin felvételét.
a tej serkenti az inkretin és az inzulin szekrécióját-a teljes tej és a sovány tej viszonylag alacsony glikémiás indexe ellenére az inzulinémiás index sokkal magasabb a teljes tehéntej és a sovány tej esetében (85, 86). A tejsavófehérje-frakció a tehéntej fő inzulinotrop fehérjefrakciója (87), de a tejsavóból származó aminosavak inzulinotrop hatást fejtenek ki a hasnyálmirigy sejtjeire is (82, 88).
a tej stimulálja az IGF-1 szekréciót aktiváló Mtorc1 – kiterjesztett kutatások megerősítették, hogy a tejben gazdag étrend növeli az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) szérumszintjét (89).
a tej palmitinsavat aktiváló mTORC1 – et biztosít-a szarvasmarha-tejben lévő lipidek mennyisége 3,5-5%, Ezek csaknem 98% – a triacil-glicerinekből áll (39). A tejlipidek fő zsírsavja a palmitát (C16:0) (39, 40), amely a BCAA-khoz hasonlóan aktiválja az mTORC1-et a lizoszomális rekeszben (41).
mTORC1 és általános egészség
számos tanulmány kimutatta a megnövekedett BMI, a BCAA profil és az inzulinrezisztencia közötti kapcsolatot (90). A BCAA-k (leucin, izoleucin, valin) emelkedett plazmakoncentrációját javasolták az elhízás és a jövőbeni inzulinrezisztencia markereként az Egyesült Államokban (91).
az emberi rákkutatás az mTOR aktivitást az emberi rákok többségében gyakori molekuláris hibaként ismerte el (92), következésképpen az mTORC1 jelátviteli út a jelenlegi tanulmányok egyik fő fókuszává vált (93). A rák mellett a megnövekedett mTORC1 jelátvitelt az elhízással, a 2-es típusú cukorbetegséggel (11, 94) és a civilizált világ más betegségeivel, például az artériás hipertóniával és az Alzheimer-kórral (14, 28, 63-66) is összefüggésbe hozták.
a bőrön való elhelyezkedése miatt az akne a szisztémásan eltúlzott mTORC1 jelátvitel látható indikátora és az elhízás, az artériás hipertónia, az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú diabetes mellitus, a rák és az Alzheimer-kór (28, 63-66) kiszámítható markere.
ezenkívül a megnövekedett szérum inzulin és az IGF-1 szint részt vesz a különböző rákok kialakulásában (95-97), beleértve a legtöbb epithelialis neopláziát (98, 99). A serdülőkorban és felnőttkorban a napi tej-és tejtermékfogyasztás a prosztatarák magasabb kockázatával függ össze (100, 101).
tej és egészség / negatív hatás
tej és pszichoszexuális fejlődés: mint már említettük, a nyugati táplálkozás a pattanások kitörésével jár, de a korai pubertás fontos induktora is. Tanulmányok kimutatták, hogy a sporttevékenységet folytató serdülő nők, akik szintén alacsony glikémiás indexű étrendet alkalmaznak, késleltetik a menarche-t (102).
1835-ben a menarche medián életkora 16 év volt, míg 1970-ben a pubertás kezdete 12 évre csökkent (103), valószínűleg a megnövekedett tej-és tejfehérje-fogyasztás miatt (104, 105). Érdekes módon a közelmúltban végzett tanulmányok a korai pubertást a 2-es típusú cukorbetegség, a metabolikus szindróma és az elhízás fokozott kockázatával kapcsolták össze felnőttkorban (106-111).
egy új emberi fenotípus, a “tejóriás” jelent meg a nyugati étrend következményeként. A modern ember fenotípusát a megnövekedett lineáris növekedés (112), a megnövekedett BMI és az elhízás (113-115), a fiatalkori myopia (116), az inzulinrezisztencia (117) és a 2-es típusú cukorbetegség és a rák fokozott kockázata jellemzi (28, 63,64, 118).
a legtöbb modern krónikus betegség egyik fontos káros környezeti tényezője és elősegítője a tejfehérje-fogyasztás, mivel az étkezés utáni hyperinsulinaemiát és tartósan megnövekedett IGF-1 szérumszintet indukál (2). Másodsorban az inzulin / IGF-1 jelátvitel szabályozza a magzati és lineáris növekedést és a T-sejtek érését a csecsemőmirigyben, miközben részt vesz az akne patogenezisében, az ateroszklerózisban, a diabetes mellitusban, az elhízásban, a rákban és a neurodegeneratív betegségekben (2).
másodsorban az inzulin / IGF-1 jelátvitel szabályozza a magzati és lineáris növekedést és a T-sejtek érését a csecsemőmirigyben, miközben részt vesz a pattanások patogenezisében, az érelmeszesedésben, a cukorbetegségben, az elhízásban, a rákban és a neurodegeneratív betegségekben (2).
tejfogyasztás és lineáris növekedés – a tej a legjobb kalciumforrás a csontok növekedéséhez és mineralizációjához, ezért pozitívan kapcsolódik az iparosodott országokban az elmúlt évszázadok során megfigyelt felgyorsult lineáris növekedéshez és testmagassághoz (119).
tejfogyasztás és elhízás – a tejbevitel az elhízás kockázati tényezője is lehet (120, 121), mivel az IGF-1 kulcsfontosságú elem a pre-adipociták zsírsejtekké történő differenciálódásához (122, 123). A serdülőkori elhízást kompenzációs hiperinsulinémia jellemzi, amely az IGFBP-1 krónikus elnyomásával növeli a szabad IGF-1 biohasznosulását (124).
tej, inzulin, IGF-1 és rák – mint korábban említettük, az IGF-1 egy ismert mitogén hormon, amely részt vesz a sejtek növekedésében, differenciálódásában és anyagcseréjében (125), ezért potenciálisan elősegítheti a tumor fejlődését és növekedését (126) az emlőben, a prosztatában, a gyomor-bélrendszerben és a tüdőben (95).
tej, IGF-1 és szív – és érrendszeri betegségek-35 évvel ezelőtt Popham és munkatársai azt javasolták, hogy a tejfogyasztás és az ischaemiás szívbetegség okozta mortalitás is összefüggésbe hozható (127), amikor lineáris összefüggést mutattak ki a tejfehérje-fogyasztás és a férfiak szívkoszorúér-betegség miatti mortalitása között (128).
IGF-1 jelátvitel és neurodegeneratív betegségek – az öregedés a neurodegeneratív betegségek kialakulásának fő kockázati tényezője (129). Az inzulin / IGF-1 jelátviteli útvonal fontos tényező, amely szabályozza az élettartamot, az öregedést és a neurodegeneratív betegségeket (130, 131). Következésképpen a tejfogyasztás az inzulin-IGF-1 útvonalra gyakorolt hatása miatt a neurodegeneratív rendellenességek lehetséges gyorsítójának tekinthető. A kutatások kimutatták, hogy a keringő IGF-1 képes áthatolni a vér-agy gáton, és felvetette annak lehetőségét, hogy a csökkent IGF-1 jelátvitel az agyban meghosszabbíthatja az emlősök élettartamát (131).