Pertuzumab, trasztuzumab és Docetaxel HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában

vizsgálati populáció

1.ábra.1. ábra. Beiratkozás és eredmények.

a randomizáción átesett összes beteget bevonták a kezelési szándék szerinti populációba, és azokat a betegeket, akik legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kaptak, bevonták a biztonságossági elemzésbe. A visszavonások okai megjelennek. A biztonságossági populációba a kontroll csoportban kilenc, pertuzumabot kapó beteg, a pertuzumab csoportban pedig egy, placebót kapó beteg tartozik, amint azt jeleztük.

a betegeket 12. február 2008-tól 7. július 2010-ig vonták be. Az elemzés adatgyűjtésének határideje február 11, 2014 volt. (A regisztrációt és a randomizációt az 1.ábra mutatja.) A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a két vizsgálati csoportban; 630 beteg (88, 0%) visceralis betegségben szenvedett.4,5 az elemzés idején összesen 389 beteg halt meg. A medián követés 49,5 hónap (tartomány: 0-70) volt a pertuzumab-csoportban és 50,6 hónap (tartomány: 0-69) a kontroll-csoportban. A teljes túlélés 2012. májusi időközi elemzését követően a vizsgálókat tájékoztatták a vizsgálati csoport feladatairól. 2012 júliusa és Novembere között a kontrollcsoport 48 betegéből (11,8%) összesen 406-an kaptak pertuzumabot.

teljes túlélés

kezelési szándék szerinti populáció

2.ábra.2. ábra. Teljes Túlélés.

az a Panel az adjuváns vagy neoadjuváns terápia és a földrajzi régió szerint rétegzett Kaplan–Meier-becsléseket mutat a teljes túlélésre vonatkozóan a kezelni szándékozó populációban. A pertuzumabot, trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegek (pertuzumab-csoport) átlagos teljes túlélése 56,5 hónap volt, 15,7 hónappal hosszabb, mint a placebót, trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegek (kontroll-csoport) túlélése. A kullancsok az események cenzúrázását jelzik. A B Panel a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárdokat és 95% – os konfidencia-intervallumokat mutatja minden előre meghatározott alcsoportban a kiindulási jellemzők szerint, rétegződés nélkül. A faji vagy etnikai csoportot a nyomozó határozta meg. Az” egyéb ” magában foglalja az amerikai indián vagy alaszkai bennszülötteket, az őshonos Hawaii vagy más csendes-óceáni szigeteket és más populációkat. Az immunhisztokémiai (IHC) analízis 3+ fokozata pozitivitást mutat az emberi epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) iránt. A HER2 státusz értékeléséhez az előre meghatározott alcsoport analíziseket azokra a betegekre korlátozták, akiknek a tumorai IHC-pontszám 3+ vagy fluoreszcencia in situ hibridizációs (Fish) pozitív státusszal rendelkeztek, mivel ezek a kategóriák a betegek körülbelül 90% – át tették ki. A CI a konfidencia intervallumot, az ER ösztrogénreceptort és a PgR progeszteronreceptort jelöli.

halálesetet jelentettek 168-ban 402 betegből (41,8%) a pertuzumab-csoportban és 221-ben a 406 betegből (54,4%) a kontroll-csoportban (a pertuzumab-csoportot előnyben részesítő relatív hazárd 0,68; 95% – os konfidencia intervallum 0,56-0,84; P< 0,001) (2a.ábra). A teljes túlélés mediánja 56,5 hónap (95% – os CI, 49,3-nem érte el) volt a pertuzumab-csoportban és 40,8 hónap (95% – os CI, 35,8-48,3) a kontroll-csoportban, ami 15,7 hónapos különbség volt. A becsült Kaplan-Meier teljes túlélési arány 94,4% (95% – os CI, 92,1-96,7) volt a pertuzumab-csoportban és 89,0% (95% – os CI, 85,9-92).1) a kontroll csoportban az 1.évben; sorrendben 80,5% (95% CI, 76,5-84,4) és 69,7% (95% CI, 65,0-74,3) a 2. évben; sorrendben 68,2% (95% CI, 63,4-72,9) és 54,3% (95% CI, 49,2-59,4) a 3. évben; és 57,6% (95% CI, 52,4 62, 7), illetve 45, 4% (95% CI, 40, 2-50, 6) a 4. év után. Az előre meghatározott alcsoportokban végzett feltáró elemzések konzisztens előnyt mutattak a pertuzumabbal (2b. ábra). A korábban trasztuzumabbal kezelt betegek között (47 beteg a pertuzumab-csoportban és 41 beteg a kontroll-csoportban) a bármely okból bekövetkező halálozás relatív hazárdja 0 volt.80 (95% – os CI, 0,44-1,47).

érzékenységi elemzések

a betegség progressziója nélküli 48 beteg, akik úgy döntöttek, hogy átmennek a kontrollcsoportból pertuzumab-kezelésre, mind 2 évig vagy annál hosszabb ideig részesültek kezelésben. Amikor adataikat az első pertuzumab-adag beadásakor cenzúrázták, a teljes túlélés mediánja 56,5 hónap (95% – os CI, 49,3-nem érte el) volt a pertuzumab-csoportban és 39,6 hónap (95% – os CI, 35,0-45,1) a kontroll-csoportban (relatív hazárd, 0,63; 95% – os CI, 0,52-0,78; P<0,001) (ábra. S1A a kiegészítő függelékben, elérhető a következő címen: NEJM.org). A keresztezett betegek kizárásakor a medián teljes túlélés 56,5 hónap (95% – os CI, 49,3-nem érte el) volt a pertuzumab-csoportban és 34,7 hónap (95% – os CI, 31,2-39,4) a kontroll-csoportban (bármely okból bekövetkező halálozás relatív hazárdja 0,55; 95% – os CI, 0,45-0,67; P<0,001) (ábra. S1B a kiegészítő függelékben).

a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés

3.ábra.3. ábra. Progressziómentes túlélés.

az a Panel az adjuváns vagy neoadjuváns terápia és a földrajzi régió szerint rétegzett, a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-becsléseit mutatja. A progressziómentes túlélés medián értéke 18,7 hónap volt a pertuzumab-csoportban, míg a kontroll-csoportban 12,4 hónap volt, ami 6,3 hónapos javulást jelent. A kullancsok az események cenzúrázását jelzik. A B Panel relatív hazárdokat és 95% – os konfidencia intervallumokat mutat a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélésre vonatkozóan minden előre meghatározott alcsoportban a kiindulási jellemzők szerint, rétegződés nélkül.

a vizsgáló által értékelt intention-to-treat analízisben az események 284 betegnél fordultak elő 402 betegből (70,6%) a pertuzumab-csoportban és 320 betegnél 406 betegből (78,8%) a kontroll-csoportban (relatív hazárd, 0,68; 95% CI, 0,58-0,80; P< 0,001) (3a.ábra). Az alcsoport-elemzések eredményei konzisztensek voltak (3b.ábra). A mediánok változatlanok voltak a 2012. májusi időközi elemzéshez képest (18.7 hónap a pertuzumab-csoportban és 12,4 hónap a kontrollcsoportban, 6,3 hónapos javulás).5

a válasz időtartama

a válasz időtartamát függetlenül értékelték azoknál a betegeknél, akiknél az elsődleges elemzés idején igazolt részleges vagy teljes válasz volt (275 beteg a pertuzumab-csoportban és 233 a kontroll-csoportban). A válasz medián időtartama 20,2 hónap volt a pertuzumab-csoportban (95% – os CI, 16,0-24,0) és 12,5 hónap a kontroll-csoportban (95% – os CI, 10,0-15,0).

emlőrák kezelése a vizsgálati kezelés abbahagyása után

1.táblázat.1. táblázat. A vizsgálati kezelést megszakító betegek által kapott emlődaganat-kezelések.

a kezelési szándék szerinti 704 beteg közül, akik a vizsgálati kezelés abbahagyása után mellrákos terápiában részesültek, a különböző gyógyszereket kapó betegek aránya kiegyensúlyozott volt a két vizsgálati csoportban (1.táblázat). A pertuzumab-csoportban a betegek 72,9%-a, a kontroll-csoportban pedig 71,5% – a kapott HER2-célzott kezelést.

kezelési expozíció

a biztonságossági populációban a betegek által kapott vizsgálati-kezelési ciklusok medián száma 24 volt a pertuzumab-csoportban (tartomány: 1-96; 197 beteg kapott a medián számnál többet) és 15 a kontroll-csoportban (tartomány: 1-67). A pertuzumab-csoportba átkerült betegek átlagosan 22,5 ciklus pertuzumabot kaptak (tartomány: 1-28), ami hasonló volt a pertuzumab-biztonságossági populációban a betegek által kapott ciklusok medián számához. A Docetaxel expozíciója nem változott az adatkorlátok között (medián, 8 ciklus minden csoportban).

mellékhatás profil és cardialis biztonságosság

minden beteg

2.táblázat.2. táblázat. Nemkívánatos események a Docetaxel abbahagyása után a biztonságossági populációban.

a nemkívánatos események aránya megegyezett az elsődleges analízisben szereplőkkel, a fejfájás, a felső légúti fertőzés és az izomgörcs új nemkívánatos eseményként jelent meg, a csoportok között legalább 5 százalékpontos különbséggel. A legtöbb esemény 1.vagy 2. fokozatú volt, és a docetaxel alkalmazása során fordult elő, és a kezelés abbahagyása után csökkent. A kiegészítő függelék S1 táblázata tartalmazza az összes súlyossági fokozat leggyakoribb mellékhatásainak listáját, amelyek legalább 25% – os gyakorisággal fordultak elő, vagy összességében legalább 5 százalékpontos különbséget mutattak a vizsgálati csoportok között. A 2.táblázat a docetaxel abbahagyása után ugyanezeknek a leggyakoribb mellékhatásoknak az arányát mutatja.

a bal kamrai diszfunkció aránya, a Nemzeti Rák Intézet a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai, 3.verzió.0 és a New York Heart Association,6 valamivel alacsonyabb volt a pertuzumab csoportban, mint a kontroll csoportban (6,6% vs.8,6%). A pertuzumab-csoportban 40 hónap elteltével egy új, tünetekkel járó bal kamrai diszfunkció jelentkezett, amely 3 hónap elteltével mindkét antitest abbahagyásával megszűnt. Az LVEF legalább 10% – os csökkenése a kiindulási értéktől az 50% – nál alacsonyabb abszolút értékig 24 beteg 394 betegéből (6,1%) a pertuzumab-csoportban és 28 beteg 378 betegéből (7,4%) a kontroll-csoportban fordult elő. A csökkenés 21 betegből 24-ben megfordult (87.5%) a pertuzumab csoportban és 22 a 28 betegből (78, 6%) a kontroll csoportban.

a legtöbb haláleset a betegség progressziója miatt következett be (150 beteg a pertuzumab-csoport 408 betegéből és 196 beteg a kontrollcsoport 396 betegéből). A halál egyéb okai a lázas neutropenia vagy fertőzés voltak (a pertuzumab-csoport 7 408 betegéből és a kontroll-csoport 6 396 betegéből), valamint az “egyéb” vagy “ismeretlen” kategóriába sorolt okok (a pertuzumab-csoport 12 408 betegéből és a kontroll-csoport 15 396 betegéből).

keresztezett populáció

nem azonosítottak új biztonságossági jeleket a kontrollcsoport azon betegei között, akik pertuzumabot kaptak. A legtöbb esemény 1.vagy 2. fokozatú volt. A crossover csoport 221 eseményéből 7 3-as fokozatú esemény volt, 2 pedig 4-es fokozatú esemény (hasmenés és dehidráció ugyanabban a betegben). Egy haláleset történt ismeretlen okból. A crossover után nem jelentettek tüneti bal kamrai diszfunkciót. Két betegnél tünetmentes volt az LVEF csökkenése.