onkológiai levelek

Bevezetés

a tüdőrák a leggyakoribb rák a mell-és vastagbélrák után, világszerte (1). Aa tüdőrák előfordulása hasonló ehhez a halálozási arányhozbetegség a tüdőrák magas halálozása miatt. A Nemzetközi Rákkutatási Ügynökségtől rendelkezésre álló adatok szerint az éves tüdőrákos halálesetek várhatóan körülbelül 10 millióra növekednek 2030-ig (2).A tüdőrák leggyakoribb típusa szövettanilag azadenokarcinóma, amely az összes tüdőrák közel 50% – át teszi ki(3).

szövettanilag a tüdőráknak két fő típusa van, a kissejtes tüdőcarcinoma (SCLC) és a nem-SCLC (NSCLC). Az SCLC az összes tüdőrákos eset körülbelül 20% – át teszi ki, míg a CLC a tüdőrákos esetek csaknem 80% – át teszi ki (4). Az NSCLC-nek három szövettani altípusa van: i) laphámsejtes karcinóma (SCC), ii) adenokarcinóma, andiii) nagysejtes tüdő karcinóma, amelyek mindegyike az összes NSCLC-eset 25, 40, illetve 15% – át teszi ki (5).

annak ellenére, hogy a tüdőrákot az egyik legagresszívebb ráktípusként ismerik el, a klinikai eredmények lassú előrehaladást mutatnak, annak ellenére, hogy számos új gyógyszer áll rendelkezésre. Ennek a hátránynak a legfontosabb kérdésea tüdőrák klinikai kezelése a validált szérumdaganat markerek hiánya, amelyek mind a diagnózisban, mind a betegség prognózisában hasznosak (6). A legtöbb esetben a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás, a mellhártyagyulladás. Annak ellenére, hogy a pleuraleffúzió citológiai vizsgálatát a diagnózis standard megközelítésének tekintik, az érzékenység általában csak 50-70% (7,8).

számos tumormarkert, köztük a karcinoembrionális antigént (CEA), a 125 szénhidrát antigént (CA125) és a CYFRA21-1-et,a citokeratin 19 fragmentumát (CK19) számos vizsgálatban jobb és pontosabb tumormarkerként értékelték a szérumban, valamint a pleurális folyadékban (7,8). Azt is megfigyelték, hogy két vagy több marker kombinációja erősebb, mint egyetlen marker. Azonban ezeknek a markereknek a valódi diagnosztikai kiszámíthatósági erejét sok ilyen vizsgálatban nem értékelték, mivel a tumorsejtek citológiai jelenlétét a betegek pleurális folyadékgyülemeiben fedezték fel (9-11). A fent említett markerek közül sok emelkedett volt a rákos betegek pleuraleffúzióiban a jóindulatú pleuraleffúziókhoz képest (7). A pleuraleffúzióból származó humán tüdőrákos sejtek invazívabbnak és metasztatikusabbnak bizonyultak, mint az elsődleges léziókból származó rákos sejtek, és ez a különbség az epithelialis-mesenchymalis átmenethez(EMT) köthető.

az EMT, amely rendszerint fontos szerepet játszik az embrionális szövetek morfogenezisében és a sérülés utáni fibrózisban(12,13), nem megfelelő módon újraaktiválódik a felnőttkor során bizonyos kóros állapotok, például rák esetén, és hozzájárul a tumor metasztázisához (13). Az EMT – ről ismert, hogy közvetíti a manyalterációkat és az ebből eredő fenotípus modulációt a tumorarchitektúrában. Az EMT-t az intercelluláris adhézió, az emelkedett tumorsejtek motilitása, az anoikisre és az apoptózisra való hajlam csökkenése, valamint a sejtek epitheliális szövetből történő felszabadulása jellemzi (9-11). A felszabadult tumorsejtek, amelyek ellenállnak az anoikis-nek, mezenchymaszerű fenotípust feltételeznek, amely képes migrációra, invázióra és terjesztésre, mind hozzájárul a metasztatikus progresszióhoz. Sok esetben a rákos sejtek EMT foka határozza meg a rák súlyosságát (14). Kimutatták, hogy az EMT részt vesz az anoikis-szel szembeni rezisztenciában is, amely kritikus fontosságú a rák metasztázisának gátlásában különböző szilárd daganatokban (15).

a citokeratinok (CKs) gyakori tumormarkerek ésa citoszkeleton fő szerkezeti elemei epitheliálisés a CKS szerkezeti tulajdonságai alapján 20 altípusok vannak. Ezek közül a CK19 egy oldható és savas I. típusú CK, amely a hörgőfa epitheliumbélésében expresszálódik, és a tüdőrák szöveteiben is ismert, hogy túlexpresszálódik (16). Van emelkedett ck19 lebomlásneoplasztikus transzformált hámsejtek miatt megnövekedettkaszpáz-3 aktivitás, valamint a proteolitikus fragmensek,különösen, CYFRA21-1, felszabadulnak a vérbe. A CK19-et szorosan összefüggésbe hozzák a tüdőrákkal; néhány tanulmány azonban arról számolt be, hogy a ck19 expressziója negatív bizonyos tüdőrákban (9-11). A ck19 expresszió egyes tüdőrákos sejtvonalakban csökkent a növekedési faktor (TGF) átalakítását követően-a)-által indukált EMT (17). A ck19 fragmentumok keringő szintjei, beleértve a CYFRA21-1-et is, valószínűleg tükrözik a citoszkeletális formáció mértékét a rákos sejtekben, és összefüggésbe hozhatók a laphámhám felé történő tumor differenciálódás mértékével is (16).

a jelen vizsgálatban 111 tüdőrákos beteg tumormintáit alkalmazták, és a ck19-negatívexpresserek előfordulását különböző típusú tüdőrákban vizsgálták, valamint azt, hogy az EMT indukciója az elsődleges fókuszsejtekben befolyásolja-e a CK19 expresszióját. Azt is megvizsgáltuk, hogy az erck19-negatív tüdőrák invazívabb és metasztatikusabb – e.

betegek és módszerek

Általános

mind a 111 beteget a 7.változat szerint választották ki TNM stádium, amelyet az American Joint Committee onCancer és Union for International Cancer Control írt le 2007-ben (9-11). A IV.stádiumban különböző típusú tüdőrákkal diagnosztizált, tirozin-kináz inhibitorokkal vagy platinával(75 mg/m2) és docetaxel (75 mg/m2) alapú kemoterápiával kezelt tüdőrákos betegeket vontak be ebbe a vizsgálatba. A betegeket 2013 januárja és 2014 decembere között vették fel a Subei Népkórházba.

a tanulmányt a Subei népi kórház etikai bizottsága hagyta jóvá. Írásbeli tájékozott beleegyezést kaptakminden résztvevőtől. Ez a tanulmány megfelel az orvosi Világszövetség etikai kódexének (Helsinki Nyilatkozat, 1964).A 111 beteg 90 férfiból (44-82 éves) és 21 nőből(40-75 éves) állt. Összesen 56 adenocarcinoma, 21scc, 32 SCLC és 2 adenosquamous carcinoma esetet azonosítottak.A beiratkozott betegek megfeleltek a következő kritériumoknak: Karnofskyscore, amelynek várható élettartama >60 év >3 hónap, nincs immunrendszeri betegség, normál elektrokardiogram, normális máj-és vesefunkció, és a vizsgálatot megelőző egy hónapon belül nem kapott daganatellenes kezelést. A tirozin-kináz inhibitorokkal kezelt esetek theadenocarcinoma típusúak voltak.

az összes betegtől vérmintát vettünk, és a szérumokat elkülönítettük és lefagyasztottuk a későbbi elemzésig.A pleurális folyadékgyülem mintáit a jóváhagyott eljárások szerint gyűjtöttük, majd citológiailag megvizsgáltuk és immunhisztokémiai szempontból feldolgoztuk.

immunhisztokémia

tumorszövet mintákat (primer gócokat) dolgoztunk fel az immunhisztokémia számára a CK19, az E-kadherin és a vimentin kimutatására. Elsődleges fókusz a szövetmintákat formalinban ésparaffin blokkokba ágyazva. Az immunhisztokémiai elemzéshez mindegyikből több szakaszt (4 db) használtunk. A mintákon hematoxilin és eozin volt. Anti-CK19, Anti-e-kadherin és anti-vimentin antitesteket vásároltak a TIYO BiotechnologyCorporation-tól (Sanghaj, Kína). Anti-ck19 nyúl poliklonális antitest (katalógusszám. Z98123) 1:50 hígításban használtuk;anti-e-cadherin CK19 nyúl poliklonális (katalógusszám. Z86603) antitestet használtak 1:100 hígításban; és anti-vimentin ck19rabbit poliklonális antitestet (katalógusszám. Z40651) 1:500 arányban hígítottuk, majd torma-peroxidáz-konjugált anti-IgG-vel (Beijing CellChip Biotechnology Co., Kft., Peking, Kína) 1:100 hígítással. A színfejlesztés volt3, 3′-diaminobenzidin szubsztrát alkalmazásával végezzük.

a Tan részecskék megjelenése a sejtmembránban ésa citoplazmát pozitívnak tekintették a CKl9, az E-kadherin és a vimentin szempontjából. Az immunhisztokémiai eredményeket megerősítettükkét patológus kettős vak módszerrel.

Marker analízis

egy Roche e601 Cobas automatic chemiluminescenceimmunoassay Analyzert (Roche Diagnostics, Bázel, Svájc) használtak a szérum CEA, CA125, neuron-specifikus enoláz (NSE),CA-fetoprotein (AFP) és CYFRA21-1 mérésére a beteg szérumaiban és pleuraleffúzióiban. A CYFRA21-1 >3, 3 ng/ml, az NSE >15, 2 ng/ml, a CEA >5, 0 ng/ml, a CA125 >35, 0 ng/ml és az AFP > 7 ng/ml pozitív értékeket vett figyelembe.

TGF-61 által indukált EMT tüdődaganatsejtekben

tumorsejteket izoláltunk a betegektől kapott elsődleges fókuszszövetekből. Az elsődleges sejteket izoláltuk az elsődleges tumorszövetből és a pleurális folyadékból ugyanabból a betegből, és tenyésztettük. A sejteket két lépésben izoláltuk: i) centrifugálás limfocita elválasztó közegen keresztül (specifikusgravitáció 1.077), majd tenyésztés RPMI-1640 közegben, amely 20% magzati szarvasmarha szérumot tartalmaz (Pekingi LabLead BiotechnologyCorporation, Peking, Kína) 2 napig. ii) ezt követően 40/20% Percoll (Peking Solarbio Science & Technology Co., Kft., Peking, Kína) második lépéses centrifugálásként használtáka sejtek elválasztása. Az összegyűjtött sejteket ismét tenyésztettük az rpmi – 1640 táptalajban, amely 20% magzati szarvasmarha szérumot tartalmazott, és 37 Kb-on 5% CO2 atmoszférában 70-80% – os összefolyásig. A sejteket TGF-xham1-gyel kezeltükshanghai Kexing Biotech Co., Kft., Shanghai, Kína) 5 ng/ml for24 h. a sejteket ezután mossuk és feldolgozzuk. Az e-kadherin, a CK19 és a vimentin immunhisztokémiai analízisét a TGF-61-es kezelés előtt és után végezték, a fent leírtak szerint. Ezeknek a markereknek a jelenlétét vagy hiányát pozitív vagy negatív pontszámmal értékelték.

statisztikai elemzés

P< 0,05 statisztikailag jelentősnek tekinthető.

eredmények

Betegjellemzők

a 111 beteg 90 férfiból és 21 nőből állt, hasonló életkor szerinti megoszlással (40-80 év). A betegeket IV. stádiumú tüdőrákkal diagnosztizálták. Szövettanilag az esetek többsége adenokarcinóma típusú volt, ezt követte az SCLC és az SCC, mind a férfi, mind a női betegeknél (TableI). Csak két esetben fordult elő adenosquamous karcinómaez a betegminta. A betegek többsége platina – és docetaxel-alapú kemoterápián alapuló kemoterápiát kapott, míg az epidermális növekedési faktor receptor funkciónövekedési mutációival rendelkezők tirozin-kináz inhibitor (TKI) kezelést(Gefitinib) kaptak. Csak kis számú beteg (5 férfi és 1 nő)nem kapta meg ezeket a terápiákat anyagi korlátok miatt.

az elsődleges tumorszövet szövettana

111 beteg Tumorszöveteit vizsgálták immunhisztokémiailag a CK19 expresszió szempontjából. Míg bizonyos tüdőrákban emelkedett Ck19 expressziót figyeltek meg, a CK19 elvesztése valószínűleg összefügg az EMT-vel (17). A jelen vizsgálatban a CK19 expresszió sok SCLC tumorban hiányzott, > 50% a férfiaknál és 100% a nőknél. Mint ilyen, a CK19 expresszió voltviszonylag csökkent az SCLC tumorokban, összehasonlítva más tüdőbetegekkel (ábra. 1). Aadenokarcinómák, a daganatok körülbelül 31% – a férfi betegektőlnegatívak voltak a CK19 szempontjából, ami sokkal alacsonyabb volt a nőknél (7%).Összességében az SCLC tumorszövetek nagyobb valószínűséggel mutatták az EMT-Tjellemzői (I. táblázat). A tkiterápiát követően a ck19-negatív expressziós elsődleges daganatok, valamint a pleurális effúziós sejtek arányának nyilvánvaló csökkenése volt, összehasonlítva a kezeletlen vagy kemoterápiával kezelt betegtumorokkal, a tüdőrák minden típusában (ábra. 2).

CYFRA21-1 szintek

szérum és pleurális folyadékgyülem a CYFRA21-1 szinteket számos daganattípus, különösen a tüdőrák esetében a malignitás fontos markereinek tekintik. Mivel a CYFRA21-1 A CK19 töredéke, megvizsgáltuk a szérum és a pleurális effúziócyfra21-1 szintjét a ck19 expresszió elvesztésének függvényében a pleurális effúziós sejtekben. Az eredmények azt mutatták, hogy amikor a CK19 erősen expresszálódott az elsődleges fókuszban és a pleurális effúziós sejtekben, a CYFRA21-1 szintje magas volt, és amikor a ck19 expresszió elveszett az elsődleges daganatokban és/vagy a pleurális effúziós sejtekben, a CYFRA21-1 szintje jelentősen csökkent minden ráktípusban (ábra. 3). Ezenkívül a CYFRA21-1 szintek sokkal magasabbak voltak a szérumban és a pleurális folyadékgyülemben azoknál a betegeknél, akiknél cck19-pozitív SCC tumorok voltak, összehasonlítva más típusú daganatokkal(ábra. 2). A CYFRA21-1 magas szintje az SCC beteg szérumában és a pleurális folyadékgyülemben valószínűleg tükrözi a ck19 erős jelenlétét pozitív tumorokban (ábra. 1). Az eredmények azt is sugallták, hogy a szérum CYFRA21-1 szintje csak kis mértékben emelkedett a tüdőbetegekben, összehasonlítva a jóindulatú bázisszintekkel (1,3–2,6 ng/ml) az SCC kivételével, ahol a növekedés jóval meghaladta a normál tartományt (ábra. 3). A CYFRA21–1 szintek azonban nagymértékben emelkedtek a jóindulatú tartomány felett (6,5-35 ng/ml)(18) a tüdőrákos betegek pleurális effúziójában, ami arra utal, hogy a cyfra21-1 pleurális effúziós mérése optimális tumor marker.

Egyéb szérum markerek

a tumor malignitás markereit, köztük a CA125-öt,a CEA-t, az NSE-t és az AFP-t néhány beteg szérumában mérték, és a betegek és a szintek között jelentős eltérések voltak.Így az ADC-ben szenvedő betegek esetében a CA125, CEA, NSE és AFPwas átlaga 23.6±10.9, 48.3±39.7, 10.1±2.4, 2,1 0,6, illetve 0,6. Az SCC-ben szenvedő betegeknél a CA125, CEA, NSE és AFP átlaga volt57.1±31.5, 5.6±2.7, 20.8±2.5, 2,6 0,4, illetve egyik mutató sem különbözött szignifikánsan a normál tartománytól (ábra. 4).

az EMT indukciója az elsődleges fókuszsejtekben a TGF-51

TGF-61 által, amikor elsődleges fókuszú tüdőtumorsejtekkel inkubálták, sok esetben az EMT szempontjából releváns változásokat hozott létre. Így az adenokarcinóma tumorok közel 40%-ában a ck19-pozitív primer fókuszsejteket a CK19 expresszió elvesztésére és EMT byTGF-61-re indukálták. Ez az arány a daganatok volt 28% SCC és 50% SCLC(ábra. 5). Így az SCLC elsődleges fókuszsejtjei könnyebben képesek átesni az EMT-n a TGF-kb 1 által. A fent említettek szerint az SCLC primer sejtek magasabb szintű EMT-t mutatnak, még TGF-ek indukciója nélkül is-xham1 (TableI).

az EMT másik fontos markere az ofE-kadherin elvesztése és a vimentin expressziójának nyeresége. Az e-kadherint az adenocarcinoma primer tumorsejtek csaknem 37,5% – ában,az SCC tumorsejtek 52,3% – ában és az SCLC tumorsejtek 22% – ában találták negatívnak (ábra. 6), a TGF-vel történő kezelés előtt-6. A vimentin expressziója ezekben a tumorokban pozitív volt az adenokarcinóma tumorsejtek 23,2% – ában, az SCC tumorsejtek 33,3% – ában és az SCLC tumorsejtek 31,3% – ában (ábra. 7). Követőa tüdődaganat elsődleges fókuszsejtjeinek kezelése TGF-6-tal, az e-cadherin expresszió elvesztése mindig az invimentin expresszió növekedésével járt (ábra. 8). Az SCC tumorok százalékos aránya, amely ezt a választ mutatta a TGF-61-re (40% – os változás az E-cadherin expresszióban és 57% a vimentin expresszióban) magasabb volt, mint az adenokarcinóma és az SCLC esetében (ábra. 6).

megbeszélés

a ck19 összehasonlító expressziós állapota az elsődleges tüdőrákos szövetekben és a pleurális folyadékgyülemekben hasznos lehet ezen rákos sejtek áttétképző képességének felmérésében. Így ifa beteg pleurális folyadékgyülem sejtek magasabb szintű negativeexpression CK19 ha összehasonlítjuk az azonos beteg primarylung rákos szövetek, azt feltételezzük, hogy a negatív CK19expression társul invázió és metasztázis (19). Így a jelen tanulmányban a SCLC daganatokban szenvedő betegek nagy hányadában volt a ck19 expressziója nélküli tumorszövet és a pleurális effúziós sejtek ezekben a betegekbena ck19 expresszió hiányát mutatta, ami az ilyen típusú tüdőrák magas fokú metasztázisát jelzi, ami jellemző az SCLC-re (20). A CK19 expresszió elvesztésének számos okát javasolták, beleértve a megváltozott expressziót és a fokozott proteolitikus lebomlást (21).

mivel a CYFRA21-1 A CK19 fragmentuma, a szérum éspleuralis folyadékgyülem a CYFRA21-1 szinteket számos ráktípus, különösen a tüdőrák (7,21) rosszindulatú daganatának fontos jelzőjének tekintik. A keringő CYFRA21-1 szinteken alapuló rákdiagnózis tekintetében azonban nehéz biztosnak lenni, mivel vannak olyan tüdőrákos esetek, amikor a CYFRA21-1 szintek csökkentek, míg más esetekben növekedés tapasztalható (7,21).A jelenlegi eredmények alapján azonban a szérum CYFRA21-1 szintje csökkent az EMT megnövekedett lehetőségével, amint azt a ck19 expresszió elvesztése a pleurális folyadékgyülemben a megfelelő primer tumorszövethez képest. Így a szérum CYFRA21-1 levelsalong ck19 expressziós állapotát a rákos sejtek primaryfocus és pleurális folyadékgyülem pozitívan azonosítani az invazionand metasztázis képességét a tüdőrák sejtek. Egyéb jelölők, köztük a CA125, a CEA, az AFP és az NSE, amelyeket gyakran használnak a rák diagnózisában, nem voltak konzisztensek ebben az értékelésben.

az áttétképző képességet az elsődleges rákos sejteknek adják az EMT-n keresztül, és az egyik elsődleges tényező, amely EMT-t indukálhat, a TGF-61. Bár a TGF-61 általában a hámsejtek proliferációjának gátlójaként működik, sok rákos sejtben megváltozott jelzőútvonalak miatt a TGF-1 fokozza a rákos sejtek proliferációját, beleértve a tüdőrákos sejteket is(22). Amellett, hogy fokozza a rákos sejtek növekedését, a TGF-61 elősegíti az EMT-t a rákos sejtekben, és így hozzájárul a rákos sejtek inváziójához és metasztázisához. Felvetődött, hogy az epitheliális szövetek primer tumorfejlődésének korai szakaszában a TGF-a-61 a sejtciklus leállása és az apoptózis révén gátolja a tumornövekedést (23,24).Azonban, ahogy a tumor progressziója bekövetkezik, a tumorfejlődés későbbi szakaszaiban vagy inaktiválódik a TGF-61 jelzőút, vagy a sejtciklus aberrált szabályozása, és a rákos sejtek rezisztenssé válnak a TGF-61(23,24) növekedésgátlásával szemben. Ilyen körülmények között a TGF-61-et a rákos sejtek növekedésserkentőként használják (25). Az mRNS és a protein oftgf-6 expressziója nagymértékben emelkedett a rák számos típusában, beleértve a hasnyálmirigyet, a vastagbélt, a gyomrot, a tüdőt, az endometriumot,a prosztatát, az emlőt, az agyat és a csontot (26).

figyelembe véve, hogy az EMT-re való hajlam fokozódik egy citokin, például a TGF-6 jelenlétében, amelyről ismert, hogy emelkedett a tüdőrákos betegeknél, megvizsgáltuk az elsődleges fókuszsejtek Emtinducibilitását, ex vivo, TGF-6-val.Az alkalmazott EMT markertől függően az SCLC és SCC tumorok nagyobb mértékben voltak képesek átesni a TGF-61 által indukált EMT-n. Az SCLC elsődleges fókuszsejtjei könnyebben képesek átesni az EMT-n a TGF-kb 1, ha figyelembe vesszük a CK19 expresszió elvesztését. Valójában van egy magasabb fokaz EMT, a CK19 hiánya az SCLC primer tumorsejtekben. Bycontrast, SCC tumor primer sejtek reagálnak a veszteség E-cadherinés emelkedett vimentin kifejezések. Az e-kadherin downregulációja,valamint az N-kadherin upregulációja jellemzi az Emtfolyamatot, és ezek a fehérjék expressziójának változásai az apoptózissal szembeni rezisztencia megszerzésével kapcsolatosanoikis (27,28).

összefoglalva, a jelen tanulmány eredményei azt sugallják, hogy a tüdődaganat sejtek inváziója és metasztázisa felmérhető a szérum CYFRA21-1 teljes képével, az elsődleges fókuszsejtek CK19 expressziós státusával és a pleuraleffúzióval együtt. Ez az értékelés tovább javítható, ha megvizsgáljuk az izolált primer fókuszsejtek hajlamát arra, hogy a sejtkultúrában gf-61 által indukált EMT-n essenek át.

Köszönetnyilvánítás

a szerzők szeretnék elismerni dr. Yong Chen és Dr. Jixin Jiang technikai segítségét.

	Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, WardE és Forman D: globális rákstatisztika. CA rák J Clin.61:69–90. 2011. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Haghgoo SM, Allameh A, Mortaz e, GarssenJ, Folkerts G, Barnes PJ és Adcock IM: a rák Farmakogenomikája és célzott terápiája: a nem kissejtes tüdőrákra összpontosítva.Eur J Pharmacol. 754:82–91. 2015. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Morales-Oyarvide V és Mino-Kenudson M:Kiváló minőségű tüdő adenokarcinómák mikropapilláris és / vagy szilárdmintákkal: áttekintés. Curr Opin Pulm Med. 20:317–323. 2014.Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Burdett s, Stewart LA és Rydzewska L: asystematic review and meta-analysis of the literature: chemotherapy and surgery versus surgery mono surgery in non-small cell tüdőrák. Jthorac Oncol. 1:611–621. 2006. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Travis WD: a tüdőrák patológiája. ClinChest Med. 2365–81. (viii)2002. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Bastawisy ae, Azzouny ME, Mohammed G, Allah AA és Behiry e: szérum citokeratin 19 fragmentum advancedlung cancer: lehet-e végül szérum tumor marker?Ecancermedicalscience. 8:3942014.PubMed / NCBI
	Hsieh TC, Huang WW, Lai CL, Tsao sm és SuCC: a tumor markerek diagnosztikai értéke a lungadenocarcinomával összefüggő citológiailag negatív pleurális folyadékgyülemekben.Rák Citopatol. 121:483–488. 2013. Cikk Megtekintése: Google Tudós : PubMed / NCBI
	Liang QL, Shi HZ, Qin XJ, Liang XD, JiangJ és Yang HB: a tumor markerek diagnosztikai pontossága malignantpleuralis folyadékgyülem esetén: metaanalízis. Mellkas. 63:35–41. 2008.Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Miedouge M, Rouzaud P, Salama G, et al:hét tumor marker értékelése a pleurális folyadékban a malignus effúziók diagnosztizálására. Br J Rák. 81:1059–1065. 1999.Cikk Megtekintése: Google Tudós : PubMed / NCBI
	Huang WW, Tsao SM, Lai CL, Su CC és TsengCE: a HER-2/neu, a Cyfra 21-1 és a carcinoembryonicantigen szintek diagnosztikai értéke a lungadenocarcinoma malignus pleuralis folyadékgyülemeiben. Patológia. 42:224–228. 2010. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Riantawan P, Sangsayan P, BangpattanasiriK és Rojanaraweewong P: a pleurális fluidcarcinoembryonic antigénszint Korlátozott additív értéke malignus pleurális folyadékgyülemben.Légzés. 67:24–29. 2000. Cikk Megtekintése: Google Tudós : PubMed / NCBI
	Hay ED: a mezenchimális sejt, annak szerepe az embrióban, és a figyelemre méltó jelátviteli mechanizmusok, amelyek létrehozzák.Dev Dyn. 233:706–720. 2005. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Guarino M, Micheli P, Pallotti F ésgiordano F: az epithelialis és mesenchymalphenotype plaszticitás patológiás relevanciája. Pathol Res Pract. 195:379–389. 1999.Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Guarino M, Rubino B és Ballabio G: Az epithelialis-mesenchymalis átmenet szerepe a rákos patológiában.Patológia. 39:305–318. 2007. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Chunhacha P, Sriuranpong V éschanvorachote P: epithelialis-mesenchymalis átmenet mediatesanoikis rezisztenciát és fokozza az inváziót a pleuraleffúzióból származó emberi tüdőrákos sejtekben. Oncol Lett. 5:1043–1047.2013.PubMed / NCBI
	Kosacka M és Jankowska R: A citokeratin 19 expresszió összehasonlítása a tumorszövetben és a szérum CYFRA 21-1 szint a nem kissejtes tüdőrákban. Pol Arch Med Wawn. 119:33–37.2009.PubMed / NCBI
	Xu GP, Li QQ, Cao XX, Chen Q,Zhao ZH, Diao ZQ és Xu ZD: a TGF-61 és Smad7 géntranszfer hatása a patkány alveoláris hámsejtek fenotípusos változásaira. Sejt MolBiol Lett. 12:457–472. 2007. Nézet Cikk : Google Tudós : PubMed/NCBI
	Romero S, Fernández C, Arriero JM, EspasaA, Candela Egy, Martín C Sánchez-Payá J: CEA, CA 15-3 és CYFRA21–1 a pleuralis folyadékgyülemben szenvedő betegek szérumában és pleuralis folyadékában.Eur Respir J. 9: 17-23. 1996. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Fujisue M, Nishimura R, Okumura Y, TashimaR, Nishiyama Y, Osako T, Toyozumi Y és Arima N: A ck19 negatív emlőrák klinikai jelentősége. Rákok (Basel).5:1–11. 2012. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Pietanza MC, Byers LA, Minna JD és RudinCM: kissejtes tüdőrák: A közelmúltban elért eredmények javulnakeredményeket? Clin Rák Res. 21: 2244-2255. 2015. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Ono a, Takahashi T, Mori K, Akamatsu H, Shukuya T, Taira T, Kenmotsu H, Naito T, Murakami H, Nakajima T, etal: a szérum CYFRA 21-1 prognosztikai hatása előrehaladott tüdő adenokarcinómában szenvedő betegeknél: retrospektív vizsgálat. BMC rák. 13:3542013.Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Bachman KE és Park BH: Duel természet ofTGF-béta jelzés: Tumor szupresszor vs. tumor promoter. Curr OpinOncol. 17:49–54. 2005. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Wakefield LM és Roberts AB: TGF-xhamsignaling: pozitív és negatív hatások a tumorigenesisre. CurrOpin Genet Dev. 12:22–29. 2002. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Akhurst RJ és Derynck R: TGF – a rák jele-kétélű kard. Trendek Sejt Biol. 11:S44-S51. 2001. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	Jakowlew SB: Transzformáló growthfactor-béta a rák és a metasztázis. Rák Áttétek Jel. 25: 435-457. 2006. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI
	arany LI: a növekedés átalakításának szerepefaktor-béta (TGF-béta) az emberi rákban. Onkog Tiszteletes. 10:303–360.1999.PubMed / NCBI
	Guadamillas MC, Cerezo A és Del Pozo MA: leküzdése anoikis-utak anchorage-független növekedés incancer. J Cell Sci. 124:3189–3197. 2011. Cikk Megtekintése: Google Tudós : PubMed / NCBI
	Ko H, Kim S, Jin CH, Lee E, Ham S, Yook JIand Kim K: Protein kináz kazein kináz 2-közvetített upregulation ofN-cadherin biztosít anoikis ellenállás nyelőcső carcinomacells. Mol Rák Res. 10:1032-1038. 2012. Cikk megtekintése: Google Tudós: PubMed / NCBI