OMIM bejegyzés – * 185430 – CLUSTERIN; CLU

szöveg

Murphy et al. (1988) leírt egy új szérumfehérjét, az SP-40,40-et, monoklonális antitestek sorozatával, amelyek a membrános glomerulonephritisben szenvedő beteg immunbetétet tartalmazó glomeruláris alapmembránjaira irányulnak. Kimutatták, hogy a fehérje az emberi vér normális alkotóeleme. Két 40-kD láncból áll, alfa és béta, kovalensen összekapcsolva diszulfidkötésekkel. Megállapították, hogy az SP-40,40 a humán komplement rendszer tagja, közvetlenül demonstrálva jelenlétét a C5b-9 komplex s-fehérjét tartalmazó oldható változatában, az SC5b-9-ben. Az SP-40,40-et KOMPLEMENT lízis inhibitornak vagy clusterinnek is nevezik. A komplement kaszkád kontrollmechanizmusaként működik; pontosabban megakadályozza a C5B-C7 komplex kötődését a célsejt membránjához, és ily módon gátolja a komplement által közvetített citolízist.

Kirszbaum et al. (1989) cDNS-t klónozott az SP-40,40 fehérjéhez. Kimutatták, hogy a 2 lánc egyetlen nyitott leolvasási keretben van kódolva ugyanazon az mRNS-molekulán, jelezve, hogy egy prekurzor fehérje posztszintetikusan érlelődik legalább 1 peptidkötés proteolízisével. Megállapították, hogy az SP-40,40 prekurzor szekvenciája 77%-ban azonosul a patkány szulfatált glikoprotein-2-vel (SGP2), amely a Sertoli sejtek fő szekretált terméke. Kimutatták az SP-40,40 jelenlétét a humán magplazmában a széruméhoz hasonló szinteken, jelezve, hogy az SP-40,40 és az SGP2 ugyanazon fehérje szérum és magformái. Egy 23 aminosavból álló szekvencia az SP-40,40 béta-láncában szignifikáns homológiát mutatott a C7, C8 és C9 megfelelő szegmenseivel. Kirszbaum et al. (1989) az immunrendszer és a reproduktív rendszer közötti kapcsolatot dokumentálja.

O ‘ Bryan et al. (1990) az emberi magklusterin megtisztításáról és jellemzéséről számolt be. Van ok azt gondolni, hogy a tesztoszteron-elnyomott prosztata üzenet-2-t ugyanaz a gén kódolja (Purrello et al., 1991). A több funkció összehasonlítása azt sugallja, hogy ez a fehérje részt vesz a programozott sejthalálhoz vezető események kaszkádjában.

az Apolipoprotein J az sgf2 patkányfehérje humán analógjának másik neve. Elsődleges szerkezetét de Silva et al. (1990) a fehérje szekvenálás és a cDNS klónozás és szekvenálás kombinált stratégiáinak felhasználásával. Ez egy 70 kD fehérje, amely nagy sűrűségű lipoproteinekkel (HDL) társul az emberi plazmában. Az APOJ gén egyetlen példánya található az emberi és az egér genomjában. A fehérjét 427 aminosavból álló polipeptidként szintetizálják, amely poszttranszláció útján hasad az arg205 és a ser206 közötti belső kötésben. Két alegység, az alfa (34-36 kD), amely az 1-205 maradéknak felel meg, és a béta (36-39 kD), amely a 206-427 maradéknak felel meg, diszulfidkötéseken keresztül kapcsolódik egymáshoz. A vizsgálatok azt mutatták, hogy az alfa és béta alegységek egy közös prekurzorból származnak proteolitikus hasítással, és hogy az alegységek, bár különböznek egymástól, korlátozott homológiai régiókkal rendelkeznek. De Silva és mtsai. (1990) APOJ mRNS-t (1,9 kb) talált az összes vizsgált szövet kivételével. Koncentrációja viszonylag magas volt az agyban, a petefészekben, a herékben és a májban, alacsonyabb volt a szívben, a lépben, a tüdőben és az emlőben, és hiányzott a T-limfocitákban. Az Apolipoprotein J molekulatömegében, alegységszerkezetében és izoelektromos pontjában különbözik a többi ismert apolipoproteintől.

a szomatikus sejt hibridek Déli elemzésével, Purrello et al. (1991) arra a következtetésre jutott, hogy egyetlen gén felelős a szulfatált glikoprotein-2 több funkciójáért, és hogy az SGP2 gén az emberi 8.kromoszómán található. Slawin et al. (1990) az SGP2-t a 8.kromoszómához is feltérképezte a hörcsög-ember hibrid sejtvonalak Déli elemzésével. Hasonlóképpen, Tobe et al. (1991) feltérképezte a CLI gént az emberi 8.kromoszómához az áramlással rendezett kromoszómák spot blot hibridizációjával cDNS-szonda segítségével.

Dietzsch et al. (1992) a gént 8p21-p12-re regionalizálta izotópos in situ hibridizációval. Fluoreszcencia in situ hibridizációval, Fink et al. (1993) kimutatta, hogy a CLI a 8p21-en található, a lipoprotein lipáz génhez közel (238600). Olyan információkat idéztek, amelyek arra utalnak, hogy a CLI gén jelölt gén lehet, amely meghatározza az ateroszklerózisra való hajlamot.

Rflvs (restrikciós fragmentumhossz variációk) használata Fajok közötti kapcsolódási elemzéshez, Birkenmeier et al. (1993) kimutatta, hogy az egér Cli génje a 14.kromoszómán található.

3 részben átfedő kozmid klón izolálásával és jellemzésével, Fink et al. (1993) létrehozta a clusterin gén teljes fizikai térképét, amely körülbelül 20 kb-ot ölel fel.

Wong et al. (1994) arról számolt be, hogy A CLU gén 9 exonra szerveződik, amelyek mérete 47 bp-től (1.exon) 412 bp-ig (5. exon) terjed, és 16 580 bp-es régiót ölel fel. A déli elemzés és a fluoreszcencia in situ hibridizáció azt mutatta, hogy a clusterin gén egyetlen példányban van jelen.

lásd Jenne és Tschopp (1992) áttekintését. A Clusterin mRNS heterogén módon oszlik el a központi idegrendszerben, a legmagasabb szinten az ependimális sejtekben, valamint a hypothalamus, az agytörzs, a hebenula és a gerincvelő ventrális szarvában. Feltételezték, hogy részt vesz a folyamatban lévő szinapszisforgalomban (Danik et al., 1993). Wong és mtsai. (1993) feltételezte, hogy a clusterin egy öngyilkos gén lehet, amely aktív a programozott sejthalálban. Dragunow et al. (1995) a clusterin immunreaktivitás expresszióját tanulmányozta a status epilepticus indukciója után. Masszív clusterin-szerű immunreaktivitást figyeltek meg a CA1 piramissejtekben és a dentate hilaris neuronokban, mindkét neuronális populációban, amelyek a status epilepticus után elhalnak.

Duguid et al. (1989) megállapította, hogy az SGP2 mRNS magas szinten szintetizálódik az Alzheimer-kórban vagy Pick-betegségben szenvedő egyének degenerálódó hippokampuszában. Bertrand et al. (1995) Western blot analízist használt az apolipoprotein E és az apolipoprotein J (clusterin) szintjének vizsgálatára az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyában. Az apolipoprotein E4 allél dózisa korrelált az apoE szintek csökkenésével és az apolipoprotein J (clusterin) szintek emelkedésével, ami az apoj kompenzációs indukciójára utal azoknál a betegeknél, akiknél alacsony az apoE szint.

állatkísérletek sorozatában Navab et al. (1997) kimutatta, hogy az APOJ és a PON (168820) aránya nőtt az aterogén étrenddel táplált zsíros csíkokra érzékeny egerekben, az APOE knockout egerekben chow diétán, az LDL receptor knockout egerekben koleszterinnel dúsított étrenden, valamint az enyhén oxidált LDL-vel injektált zsíros csíkokra érzékeny egerekben chow diétát tápláltak. Humán vizsgálatok azt mutatták, hogy az APOJ/PON Arány szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrolloké 14 koszorúér-betegségben szenvedő normolipémiás betegnél, akiknél a koleszterin/HDL arány nem különbözött szignifikánsan a kontrollokétól.

Ostermeier et al. (2004) kimutatta, hogy az emberi hím ivarsejtek inkább átjutnak a petesejtbe, mint csupán a haploid férfi genomba-az apai mRNS-ek megtermékenyítéskor a petesejtbe is eljutnak. Ostermeier et al. (2004) RT-PCR-t használt annak azonosítására, hogy mely transzkriptumok vannak jelen az emberi spermiumokban, de nem a megtermékenyítetlen emberi petesejtekben, és 6 jelöltet azonosított. Ennek az a következménye, hogy a spermiumok ezeket az átiratokat megtermékenyítéskor juttatják az ooplazmába. A zona-mentes hörcsög tojás / emberi sperma penetrációs vizsgálat segítségével vizsgálja ezt a lehetőséget, Ostermeier et al. (2004) következetesen csak protamin-2 (182890) és clusterin transzkriptumokat mutatott ki spermatozoidokban, zigótákban és a pozitív kontrollban, és nem a hörcsög oocitákban vagy a negatív kontrollban. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a spermiumok megtermékenyítéskor RNS-eket juttatnak a petesejtbe. Ostermeier et al. (2004) azt javasolta, hogy a spermium RNS-ek fontosak lehetnek a korai zigotikus és embrionális fejlődésben, és hogy kulcsfontosságúak lehetnek a sikeresebb szomatikus sejtmagátadáshoz vagy az idiopátiás meddőség alapjául szolgáló férfi eredetű tényezők azonosításához.

A CLU túlexpresszálódik humán prosztata-és emlőrákban, valamint laphámsejtes karcinómákban, és a CLU szuppressziója miatt ezek a sejtek érzékenyek a kemoterápiás gyógyszer által közvetített apoptózisra. Zhang et al. (2005) megállapította, hogy az intracelluláris CLU gátolta az apoptózist azáltal, hogy beavatkozott a mitokondriumok BAX (600040) aktiválásába. A CLU specifikusan kölcsönhatásba lépett a kemoterápiás gyógyszerek által konformált BAX – szal, és az interakció gátolta a BAX által közvetített apoptózist. Zhang et al. (2005) arra a következtetésre jutott, hogy az emelkedett CLU szint az emberi rák elősegítheti onkogén transzformáció és a tumor progresszióját azáltal, hogy zavarja a bax proapoptotikus tevékenységet.

Zenkel et al. (2006) bizonyítékot szolgáltatott a clusterin expressziójának szelektív downregulációjára az elülső szegmens szöveteiben, és jelentősen csökkentette a clusterin vizes szintjét a pszeudoexfoliációs szindrómában szenvedő betegek szemében (XFS; 177650). A clusterin expresszióját a TGFB1 (190180) in vitro jelentősen csökkentette, lehetséges magyarázatot adva erre a csökkentésre. Zenkel et al. (2006) azt javasolta, hogy a jellegzetes patológiás mátrixtermék felhalmozódása az XFS szemében részben a stressz által kiváltott fehérje hibás összehajtásából és aggregációból származhat, amelyet a clusterin hiánya elősegít.

izoelektromos fókuszálási és immunoblotting technikák segítségével, Kamboh et al. (1991) közös 2-allél polimorfizmust mutatott az afrikai származású populációkban. Az APOJ monomorfnak bizonyult az amerikai fehéreknél, az amerikai indiánoknál, az Eszkimóknál és az új-Guineaiaknál. Az amerikai feketékben az APOJ*1 és az APOJ*2 allélek gyakorisága 0,76, illetve 0,24 volt; Nigériai feketékben ezek az értékek 0,72, illetve 0,28 voltak. Nem találtak szignifikáns hatást az APOJ polimorfizmusra az ÖSSZKOLESZTERINRE, az LDL-koleszterinre, a HDL-koleszterinre, a HDL3-koleszterinre, a HDL2-koleszterinre, a VLDL-koleszterinre és a trigliceridekre.

A CLU gén variációja és az Alzheimer-kór közötti lehetséges összefüggés tárgyalását lásd: 104300.

újszülött hipoxiás-ischaemiás agyi sérülést követően egerekben (agyi bénulás modellje) bizonyíték van apoptotikus változásokra, például a neuronális kaszpáz-3 (600636) aktiválására, valamint a klaszterin felhalmozódására haldokló idegsejtekben. Han et al. (2001) célzott megszakítással generálta a clusterinben hiányos egereket. A Clusterin – / – egerek 50%-kal kevesebb agyi sérülést szenvedtek újszülöttkori hipoxia-ischaemia után. A clusterin hiánya nem befolyásolta a kaszpáz-3 aktivációt, és a clusterin akkumuláció és a kaszpáz-3 aktiváció nem kolokalizálódott ugyanazon sejtekben. Tenyésztett kortikális neuronokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az exogén tisztított asztrocita-szekretált klaszterin súlyosbította az oxigén / glükóz-depriváció által kiváltott nekrotikus halált. Han et al. (2001) arra a következtetésre jutott, hogy a clusterin terápiás célpont lehet a nem kaszpáz-függő neuronális halál modulálására akut agysérülést követően.

az ApoJ myocarditisben és számos más gyulladásos sérülésben indukálódik. Annak tesztelésére, hogy képes-e módosítani a miozin által kiváltott autoimmun szívizomgyulladást, McLaughlin et al. (2000) apoj-hiányos egereket generált. A hiányos és vad típusú egerek hasonló kezdeti myocarditis kialakulását mutatták. Ezenkívül az elsődleges antigén kardiális miozin elleni autoantitesteket ugyanolyan mértékben indukálták. Bár a megtámadott egerek azonos aránya bizonyos fokú gyulladásos infiltrációt mutatott, a gyulladás ezekben az egerekben súlyosabb volt. A gyulladásos elváltozások diffúzabbak és kiterjedtebbek voltak hiányos egerekben, különösen nőstényekben. A wildtype egerekkel ellentétben a hiányos egerekben a szív antigénekkel szembeni erős generalizált másodlagos válasz kialakulása előre jelezte a súlyos szívizomgyulladást. Úgy tűnt, hogy a másodlagos antigénekre erős antitestválaszú vad típusú egerek védettek a súlyos gyulladástól. A gyulladás megszűnése után apoJ-hiányos, de nem vad típusú egerek szívműködési károsodást és súlyos myocardialis hegesedést mutattak. Ezek az eredmények arra utaltak, hogy az apoJ általában korlátozza az autoimmun myocarditis progresszióját, és megvédi a szívet a gyulladás utáni szövetpusztulástól.

Chen et al. (2003) arra törekedett, hogy felfedezze a jelölt biomarkereket a mikrorétegekre helyezett markerek korlátozó választása nélkül, valamint a genetikai és környezeti heterogenitás biológiai szövődményei nélkül. Összehasonlították a cDNS kivonásával 2 genetikailag illesztett egerkészletet, 1 az Apc gén Min mutációja miatt több intesztinális neoplazia kialakulása, a másik pedig a mutációmentes szülő törzs, a C57BL / 6J.az egyik kiemelkedő biomarker jelöltet, a clusterint ezután validációs lépések sorozatának vetették alá. Az emelkedett clusterin expressziót az egér és az emberi daganatok bizonyos régióiban jellemezték, függetlenül a tumor stádiumától, helyétől vagy az iniciáció módjától. A magas clusterinszintet mutató sejtekből általában hiányzott a differenciálódási markerek és az adenomatosus polyposis coli antigén. Az apoptózison átesett tumorsejtek alacsony clusterinszintet fejeztek ki. Specifikus expressziós mintái és a tumorigenezis során bekövetkező sejtes eseményekkel való összefüggése hasznos diagnosztikai eszközzé tette az egérben, és potenciálisan hozzájárulhatott az emberi vastagbélrák korai felismerésére szolgáló biomarkerek készletéhez.

DeMattos et al. (2004) transzgenikus egereket generált az amiloid prekurzor fehérje (APP) (V717F; 104760.0003) mutációjával, amelyek szintén nullák voltak apoE (107741), apoJ, vagy null mindkét apo gén esetében. A kettős apo knockout egerek korai béta-amiloid lerakódást mutattak 6 hónapos korban, és az amiloid lerakódás jelentős növekedését mutatták a többi Egerhez képest. Az amiloid plakkok tömörek és diffúzak voltak, tioflavin s-pozitívak (valódi fibrilláris amiloidra utalnak), és eloszlottak a hippocampusban és a kéreg egyes részein, hozzájárulva a neuritikus plakkokhoz. Az eredmények arra utaltak, hogy az APOE és az apoJ nem szükséges az amiloid fibrilképződéshez. A kettős apo knockout egerekben az intracelluláris oldható béta-amiloid szintje is megnövekedett a többi Egerhez képest. Az oldhatatlan béta-42 hasonló volt az apoE-null egerekhez, ami arra utal, hogy az ApoE szelektív hatással van a béta-42-re. Mivel az APP – t a központi idegrendszer neuronjai termelik és szekretálják, az apoE-t és a clusterint elsősorban a központi idegrendszer asztrocitái termelik és választják ki, az apolipoproteinek és a béta-amiloid közötti kölcsönhatás az agy intersticiális folyadékában történik, amely egy extracelluláris rekesz, amely folyamatos a CSF-vel. DeMattos et al. (2004) megállapította, hogy az apoE-null és az apoE/apoJ-null egerekben megnövekedett a béta-amiloid szintje a CSF-ben és az intersticiális térben, ami arra utal, hogy az apoE és talán az apoJ szerepet játszik az extracelluláris központi idegrendszeri béta-amiloid clearance szabályozásában, függetlenül a béta-amiloid szintézisétől. Az adatok arra utaltak, hogy az egérben az apoE és az apoJ kooperatív módon elnyomja a béta-amiloid lerakódást.