szöveg
ezzel a bejegyzéssel számjelet (#) használnak annak bizonyítéka miatt, hogy a Char szindrómát (CHAR) a tfap2b (601601) gén heterozigóta mutációja okozza a 6p12 kromoszómán.
klinikai jellemzők
Davidson (1993) leírt egy nagy család, amelyben 9 tagja 6 sibships 3 generáció volt szabadalmi ductus arteriosus (PDA; lásd 607411) összefüggésben szokatlan arcvonások, nevezetesen, széles, magas homlok, lapos profil, és rövid orr széles, lapított hegy. Úgy tűnt, hogy az arcvonások autoszomális domináns származási mintát követnek, legalább 1 férfi-férfi átvitel esetén; a PDA hiányos penetrációt mutatott. A család arról számolt be, hogy a PDA jelen van 2 másik tag, akik közül az egyiknek állítólag arcvonásai vannak, a másiknak pedig nincs.
Pierpoint and Sletten (1994) A char-szindrómát használta a szokatlan arcvonásokkal rendelkező családi PDA-kra, beleértve a hosszú philtrumot, a lefelé mutató palpebrális repedéseket és a vastag ajkakat. Egy új családról számoltak be, amelyben 7 tagnak volt PDA-ja. A koraszülés nem volt tényező ezen egyének egyikében sem. A PDA volt a veleszületett szív anomália egyetlen formája a családtagokban, kivéve egy 8 éves fiút, akinek kis izmos kamrai septum defektusa volt. Három generációt érintett egy autoszomális domináns törzskönyv mintázat.
Sletten és Pierpont (1995) 7 rokont figyeltek meg 5 sibships-ben egy család 3 generációjában, a szabadalmaztatott ductus arteriosus és kissé szokatlan arckifejezéssel, kiemelkedő középfelülettel, orr megnyúlással és az orrhíd ellaposodásával, tágra nyílt szemekkel, lefelé fordított palpebralis repedésekkel, enyhe ptosissal, vastag ajkakkal és látszólag kissé alacsony fülekkel. A minta összhangban volt az autoszomális domináns öröklődéssel, bár nem figyeltek meg férfi-férfi transzmissziót. Sletten and Pierpont (1995) kiterjedt táblázatba foglalta a családi PDA-ról szóló jelentéseket. Rámutattak a Char (1978) által jelentett szindrómára, amelyben a ductus arteriosus egy sokkal szokatlanabb fácieshez kapcsolódott, rövid philtrummal, kacsacsőrű ajkakkal, ptosissal és alacsony fülekkel. Temple (1992) ezt a szindrómát is leírta, Char-szindrómának nevezve.
Slavotinek et al. (1997) leírt egy családot PDA-val, jellegzetes arckifejezéssel (szemöldökfakadás, rövid orr és kacsacsőrű ajkak), polydactyly-val és ötödik ujjal klinodactyly-val. Az arcvonásokat a CHAR-szindrómával összhangban tartották. Hét tagja 3 generációk érintettek, val vel 2 a férfi-férfi átvitel esetei. Ez volt az első társult polydactyly jelentés, amely intersticiális típusú volt. 1 beteg lábát, 2 lábujjával a negyedik lábközépcsonthoz csatolták. Megfigyelték a fenotípus evolúcióját az életkorral; az idősebb rokonoknál az arc leletek kevésbé voltak kifejezettek, a kacsacsőrű ajkak pedig kevésbé voltak kiemelkedőek.
Satoda et al. (1999) a képen jellegzetes arcvonások, köztük rövid philtrum, kiemelkedő ajkak, lapos orrhíd felfelé fordított naresés ptosis. Azt is illusztrálta a változásokat a kéz: hiányzik az ötödik középső ujjpercek hypoplasia az ötödik proximális és disztális ujjpercek.
Zannolli et al. (2000) számolt be egy apa és lánya Char szindróma. Mindkettőnek tipikus arcvonásai voltak, valamint strabismus és láb anomáliák. A lánynak is volt szabadalmi ductus arteriosus. Mindkét betegnél számfeletti Mellbimbók voltak (163700), ezt a megállapítást korábban nem írták le a Char-szindrómában.
Sweeney et al. (2000) jelentett egy anyát, fiát és lányát a Char-szindróma tipikus arcvonásaival. A fiú volt symphalangism a disztális interphalangealis ízületek az ötödik ujj elvesztése fedő bőr ráncok és clinodactyly. Az anyának hasonló digitális jellemzői voltak, állítólag a lányának is voltak, de a szerzők nem vizsgálták meg személyesen.
Mani et al. (2005) egy nagy, 3 generációs char-szindrómás családot (k144 család) tanulmányozott, amelyben 22 érintett személy volt, köztük 9 PDA-val, arc diszmorfizmussal és klinodaktíliával, és 13-at, akik diszmorfológiát és klinodaktíliát mutattak PDA nélkül. Ezen kívül volt 1 kötelező hordozó, aki nem volt Áthatoló minden funkciót, és 1 csecsemő halt meg az újszülött időszakban a szívelégtelenség, coarctatio az aorta, bicuspid aortabillentyű, és egy nagy PDA. Mind a 9 PDA-beteg, beleértve az elhunyt csecsemőt is, normális terhesség idején született, és az újszülött periódus és a 30 éves kor között diagnosztizálták őket. Így ebben a családban a PDA hiányos penetranciát mutatott, míg a diszmorf facies és a clinodactyly magas penetranciát mutatott. A családtagok további értékelése további, a rendellenességgel elkülönülő jellemzőket tárt fel, beleértve a hypodontia-t 14 érintett egyénnél, akik megtartották az elsődleges fogaikat, és részben vagy teljesen hiányoztak a másodlagos fogak, valamint a parasomnia 13-ban, amely magában foglalja az alvajárást, amely az élelmiszer-kereső viselkedéshez kapcsolódik. 10 érintett családtag is volt, akik kiemelkedő okklitális csontot mutattak ki, durva hajjal; mindegyik esetben a nyakszirt határának éles gerince volt, ami craniosynostosisra utal. Ezen További jellemzők egyikét sem figyelték meg egyetlen nem érintett családtagnál sem. Mani et al. (2005) is vizsgálták az érintett apa és 2 lánya egy független család Char szindróma (család K145). Mindegyik PDA-t, dysmorphic facies-t és clinodactyly-t mutatott; az apa nővére is érintett volt. Mani et al. (2005) megjegyezte, hogy amellett, hogy ujját clinodactyly, érintett tagjai mindkét rokonság volt különböző mértékben clinodactyly a negyedik és ötödik lábujjak, és syndactyly a negyedik és ötödik lábujjak volt látható 4 érintett egyének.
térképezés
Satoda et al. (1999) 2 korábban jelentett, Többgenerációs, Char-szindrómás rokonsági elemzést végzett (Char, 1978; Sletten and Pierpont, 1995). Kapcsolatot találtak több polimorf DNS-markerrel, amelyek a 6p21-p12-hez kapcsolódtak. A maximális 2 pontos lod pontszám 8,39 volt megfigyelhető a D6S1638-nál theta = 0,00-nál. A haplotípus-elemzés rekombináns eseményeket azonosított, amelyek nagy valószínűséggel meghatározták a Char-szindróma lokuszát egy 3,1 cM-es régióra.
molekuláris genetika
Satoda et al. (2000) egy pozicionális jelölt génstratégiát használt, és feltérképezte a tfap2b-t (601601), amely egy neurális crest sejteket expresszáló transzkripciós faktort kódolt a Char-szindróma kritikus régiójába, és azonosította a heterozigóta missense mutációkat, amelyek megváltoztatták a konzervált maradványokat 2 érintett családban (601601.0001-601601.0002). A mutáns tfap2b fehérjék in vitro megfelelően dimerizálódtak, de rendellenes kötődést mutattak a TFAP2 célszekvenciához. Mindkét mutáns dimerizációja normál TFAP2B-vel hátrányosan befolyásolta a transzaktivációt, domináns-negatív mechanizmust mutatva. Satoda et al. (2000) arra a következtetésre jutott, hogy munkájuk azt mutatja, hogy a TFAP2B szerepet játszik a ductalis, az arc és a végtag fejlődésében, és azt sugallja, hogy a Char szindróma a neurális címersejt-származékok zavarából származik.
Zhao et al. (2001) 8 Char-szindrómás beteget vizsgált, és 4 új mutációt azonosított a TFAP2B génben; 3 az alap doménben fordult elő (601601.0003-601601.0005), a másik pedig egy konzervált PY motívumot érintett a transactivation doménben (601601.0006). Zhao et al. (2001) megállapította, hogy mind a 4 mutáció, valamint az alapdoménben korábban azonosított 2 mutáció domináns-negatív hatást fejtett ki eukarióta sejtekben kifejezve. A PY motívum mutációval rendelkező érintett egyéneknél magas volt a szabadalmi ductus arteriosus prevalenciája, de csak enyhe arc – és kézrendellenességek voltak az alapvető domén (DNS-kötő) mutációkkal rendelkező egyénekhez képest. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy ez a korreláció alátámasztja a tfap2 koaktivátorok létezését, amelyek szövetspecifikusak és fontosak a ductalis fejlődéshez, de kevésbé kritikusak a craniofacialis és végtagfejlődés szempontjából.
egy nagy, 3 generációs családban, amely elkülöníti az autoszomális domináns Char szindrómát, Mani et al. (2005) heterozigozitást azonosított a tfap2b génben a splice site mutáció (601601.0007) miatt, amely a családban a betegséggel elkülönült, és nem található meg 200 független kontroll kromoszómában. Ezenkívül a tfap2b-ben egy másik toldási hely mutációjának heterozigozitását egy nem rokon, Char-szindrómás családban azonosították. A szerzők megjegyezték, hogy a Char-szindróma korábban jelentett domináns-negatív tfap2b mutációival ellentétben a betegség mechanizmusa ebben a 2 nemzetségben valószínűleg haploinsufficiency volt.