Milyen bizonyítékok támasztják alá a klonidint adjuváns fájdalomcsillapítóként?

2019.július/augusztus kérdezze meg a szakértőt – a klonidin előnyös lehet a neuropátiás fájdalom szempontjából, de a hatásmechanizmusokkal kapcsolatos további kutatások hiányoznak.

jelenlegi klonidin javallatok

a klonidin alfa-2a/alfa-1 szelektivitású részleges agonista. Széles körben vizsgálták az érzéstelenítésben és a fájdalomterápiában mind állatokban, mind emberekben. A klonidin javítja az opioidok és a helyi érzéstelenítők fájdalomcsillapító hatását. A klonidin alkalmazása fájdalomterápiában káros hatásokat okozhat, beleértve a hipotenziót és a szedációt.1 a klonidin a következő FDA által jóváhagyott termékként kapható: orális tabletta, Retard tabletta, transzdermális tapasz és epidurális oldat. A klonidint gyakran helyi formulává is keverik. Rákos fájdalom esetén az ajánlott adag 30 mcg/óra folyamatos epidurális infúzió formájában, a klinikai válasz alapján titrálva.2 neuropátiás fájdalom esetén a transzdermális klonidint napi 0,1 mg-ról napi 0,3 mg-ra titrálták, vagy naponta háromszor 0,1% – os gél formájában alkalmazták.3

alkalmazás rákkal kapcsolatos fájdalom esetén

a klonidin epidurális injekció az FDA által jóváhagyott a rákkal kapcsolatos fájdalom kiegészítő kezelésére. Opioidokkal kombinációban javallt olyan rákos betegek számára, akik súlyos fájdalmat tapasztalnak, amelyet önmagában az opioidokkal nem lehet kontrollálni. Egy randomizált, kontrollos vizsgálatban (n = 85) az epidurális klonidin sikeresen csökkentette a fájdalmat a betegek 45% – ánál, szemben a placebo csoport 21% – ával. A vizsgálat egyetlen alcsoportja, amely jelentős fájdalomcsillapító hatást jelentett, a neuropátiás fájdalomban szenvedő betegek csoportja volt.4 a krónikus fájdalom kezelésére a klonidin transzdermális tapasznak van egy off-label javallata is; a tapaszt tartják a leghatékonyabbnak az éles és lövéses fájdalom kezelésében.5

a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016.évi irányelvei a felnőttkori rákos fájdalomról klonidin epidurális vagy intrathecalis infúziók, mint általánosan alkalmazott intervenciós eljárás. Ez a kezelés olyan betegeknél jelezhető, akiknek nagy a lehetősége az idegblokk fájdalomcsillapítására, vagy más gyógyszerek megfelelő fájdalomcsillapításának elmulasztása vagy elviselhetetlen mellékhatások megjelenése.6

alkalmazás perifériás diabéteszes neuropátiában

perifériás diabéteszes neuropátiában (PDN) szenvedő betegeknél a lokális klonidin alkalmazásának Cochrane-féle áttekintése két vizsgálatot értékelt. (A lokális klonidinnel nem végeztek vizsgálatokat más fájdalomállapotok esetén, és mindkét vizsgálat mérsékelt vagy magas torzítási kockázatot mutatott.) A helyi klonidin a placebóhoz képest szignifikánsan jobb eredményeket hozott a fájdalom intenzitásának legalább 30% – os csökkenése esetén (kockázati arány: 1,35, 95% – os konfidencia intervallum: 1,03-1,77), de nem jobb a fájdalom intenzitásának legalább 50% – os csökkenése esetén. A kezeléshez szükséges szám 8,33 volt, ami magasabb, mint a PDN egyéb kezelései. Nem volt különbség a nemkívánatos események között a csoportok között. Az értékelők arra a következtetésre jutottak, hogy a lokális klonidint nem szabad a PDN első vonalbeli terápiájaként használni, de fontolóra vehető, ha más kezelési lehetőségek kudarcot vallottak vagy ellenjavallt.7

hatásmechanizmus

a klonidin hatásmechanizmusa a fájdalom kezelésében nem teljesen ismert. Epidurális infúzióként a klonidin dózisfüggő fájdalomcsillapító hatást fejt ki azáltal, hogy megakadályozza a fájdalom jelátvitelét az agyba. Úgy gondolják, hogy a klonidin fájdalomcsillapítást termel a gerincvelő alfa-2 adrenoreceptorainál, korlátozva a fájdalomcsillapítást a gerincszegmensek által beidegzett testrégiókra.4 a klonidin által előidézett fájdalomcsillapító hatások két javasolt mechanizmusa a glutamát és az excitációs neuropeptid felszabadulás csökkentése a központi afferens terminálisokból, valamint a dorzális szarv neuronok hiperpolarizációja.

egy vizsgálatban a klonidin N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) receptorokra gyakorolt hatását értékelték patkányok neuropátiás fájdalmában. A tanulmány megállapította, hogy a klonidin asszociációja elnyomott foszforilációt okoz az NMDA Nr1 receptorban a gerinc hátsó szarvában. Bár a pontos mechanizmust nem fedezték fel, az eredmények oka lehet A Camp-t gátló alfa-2 receptorok aktiválása, ami a protein-kináz a (PKA) aktivitás csökkenéséhez vezet. A PKA aktivitásának az NMDA áramtól való függése miatt a PKA csökkenése az NMDA áram csökkenését eredményezhette. A vizsgálat eredményei csökkent termikus hyperalgesiát és mechanikai allodyniát mutattak intrathecalis klonidinnel kezelt neuropátiás patkányokban.8

a klonidin számos más mechanizmusát javasolták. Az alfa-2 agonisták fájdalomcsillapítást okozhatnak azáltal, hogy gátolják a noradrenalin felszabadulását a prejunkcionális alfa-2 receptorokból, ami szimpatolitikus hatást vált ki.9 Az alfa-2 agonisták fájdalomcsillapító hatást fejthetnek ki azáltal, hogy aktiválják az alfa-2 adrenoreceptorokat a locus coeruleus-ban. A fájdalomcsillapítást a Na + csatornák gátlása okozhatja. Pontosabban, a klonidin gátolta a Nav1.7-et, egy tetrodotoxin-érzékeny Na+ csatorna izoformát tenyésztett szarvasmarha mellékvese kromaffin sejtekben. A lidokainnal kombinálva additív gátló hatást fejtettünk ki a NaV1.7-re.10

következtetés

összefoglalva, a klonidint az FDA jóváhagyta a rákos fájdalom kiegészítő kezelésére, és hasznos lehet neuropátiás fájdalom esetén, de bizonyíték van arra, hogy a rákos fájdalom epidurális injekcióin kívül alkalmazzák. A klonidin fájdalomcsillapító hatásainak hatásmechanizmusát még meg kell érteni számos leírt, de nem megerősített lehetőséggel.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. alfa2-agonisták, mint fájdalomcsillapító szerek. Med Res Rev. 2009;29(2): 339-368.
2. NIH. Országos Orvostudományi Könyvtár. Elérhető: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Hozzáférés November 20, 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Klonidin krónikus fájdalom kezelésére: a jelenlegi bizonyítékok rövid áttekintése. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. Duraklon (klonidin-hidroklorid) injekció . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; 2010. május.
5. klonidin. In: IBM Micromedex DRUGDEX (elektronikus változat). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Elérhető: www.micromedexsolutions.com. hozzáférés November 6, 2018.
6. Országos Átfogó Rákhálózat. Felnőttkori Rákos Fájdalomra Vonatkozó Irányelvek (2.2016-Os Verzió).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Helyi klonidin neuropátiás fájdalom esetén. Cochrane adatbázis Syst Rev. 201531; 8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY és mtsai. Az intrathecalis klonidin elnyomja az N-metil-D-aszpartát receptor NR1 alegység foszforilációját neuropátiás fájdalommal járó patkányok gerinc hátsó szarv neuronjaiban. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Multimodális fájdalomcsillapítás, jelenlegi fogalmak és akut fájdalom megfontolások. Curr Fájdalom Fejfájás Rep. 2017;21(1): 3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S és mtsai. A dexmedetomidin és a klonidin gátolja a na(v)1,7 alfa(2)-adrenoreceptortól független működését a mellékvese kromaffin sejtekben. J Anesth. 2011;25(4):549-557.