Mikofenolát-nátrium versus mikofenolát-Mofetil: összehasonlító jellemzőik áttekintése Zolezzi M

hogyan idézzük ezt a cikket:
Zolezzi M. mikofenolát-nátrium versus mikofenolát-mofetil: összehasonlító jellemzőik áttekintése. Szaúdi J vese Dis Transpl 2005;16:140-5

hogyan idézzük ezt az URL-t:
Zolezzi M. mikofenolát-nátrium versus mikofenolát-mofetil: összehasonlító jellemzőik áttekintése. Szaúd J Vese Dis Transpl 2005 ;16: 140-5. Elérhető: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Bevezetés

bélben oldódó bevonatú mikofenolát-nátrium (ECMS) (Myofortic GmbH, Novartis Inc.) hagyta jóvá a szaúd-arábiai Egészségügyi Minisztérium 2003 áprilisában, röviddel azután, hogy ez az új termék megkapta az első hatósági jóváhagyást Svájcban 2002 októberében. Azóta az ECMS világszerte több mint 36 országban kapott jóváhagyást. Az ECMS megfelelt az Európai kölcsönös elismerési eljárásnak (MRP) is, és 2004 februárjában jóváhagyták a felnőtt betegek vese allograftjainak akut kilökődésének megelőzésére. 2004 márciusában az amerikai Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyta, hogy ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazzák a veseátültetett betegek szervkilökődésének megelőzésére. Az FDA két randomizált, multicentrikus, kettős-vak klinikai vizsgálat eredményeire alapozta jóváhagyását több mint 700 újonnan átültetett (de novo) és fenntartó vesetranszplantált betegen, a mikofenolát-mofetilhez (MMF) képest. , Ezeket a tanulmányokat és néhány további, az ECMS-ről és a PPA-ról szóló szakirodalmat áttekintjük ebben a cikkben.

az ECMS áttekintése

az ECMS egy új bélben oldódó bevonatú készítmény, amely az aktív rész mikofenolsavat (MPA) szállítja, amelyet először 1898-ban izoláltak a penicillin glaucum penészből. Az MPA gátolja az inozin-monofoszfát-dehidrogenázt (IMPDH), amely a guanozin nukleotid de novo szintézisében létfontosságú enzim, megakadályozva annak beépülését a DNS-be; ezáltal gátolja a limfociták növekedését és osztódását. Az MPA ugyanaz az aktív rész, amelyet a pro-drug MMF szállít (Cellcept GmbH, Roche Pharmaceuticals), amelyet a mofetil részhez kombinálnak a szer orális biohasznosulásának javítása érdekében.
a gyomor-bélrendszeri (GI) mellékhatások jelentősen korlátozták az MPA-t tartalmazó szerek, például az MMF hatékony felhasználását. Az ECMS-t úgy tervezték, hogy csökkentse az MPA káros GI-eseményeit (különösen hányinger, hányás, dyspepsia és hasi fájdalom), miközben lehetővé teszi a vékonybélbe juttatott MPA tartósabb felszívódását. Ezt bizonyította az ECMS hosszabb ideje a plazma csúcskoncentráció eléréséhez (2 óra), mint a MMF (0,8 óra), ezáltal csökkentve a felső GI toxicitás lehetőségét. Azt is javasolták, hogy az ECMS-szel magasabb és tartósabb MPa-expozíció érhető el , ami viszont javíthatja a veseátültetett betegek kimenetelét.

klinikai hatásosság és biztonságosság

két fontos pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálat (Erl B301 és ERL B302 néven ismert), amelyek az ECMS hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták vesetranszplantációban .
az 1 – ERL B301 vizsgálat eredményei: hatásosság és biztonságosság
ez a vizsgálat az ECMS hatásosságát és tolerálhatóságát mérte a MMF-hez képest. A két csoport jól illeszkedett a beteg jellemzőihez. Hasonló hatásosságot mutattak ki a transzplantációt követő első hat hónapban; az akut kilökődési Arány 20,7% volt az ECMS-csoportban, szemben a PPA-csoport 22,4% – ával (p nem volt szignifikáns). A halálozás, a graftvesztés és a követési veszteség aránya szintén hasonló volt. Figyelemre méltó, hogy a két csoport között hasonló gyakorisággal fordultak elő nemkívánatos események (beleértve azokat is, amelyek a gyomor-bél traktust érintették).
a 2 – ERL B302 vizsgálat eredményei: tolerálhatóság és biztonságosság
ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy értékelje az ECMS biztonságosságát és tolerálhatóságát annak megállapítása érdekében, hogy a MMF-en átesett stabil vesetranszplantált betegek biztonságosan átalakíthatók-e ECMS-vé. Az első három hónapban a gastrointestinalis események és a neutropenia incidenciájának és súlyosságának értékelésének elsődleges végpontját úgy érték el, hogy a két csoport között nem volt szignifikáns. Továbbá az akut kilökődés, graftvesztés, elhalálozás és követési veszteség gyakorisága 3,1% volt az ECMS-ben és 3,7% a PPA-csoportban (p nem volt szignifikáns).
mindkét vizsgálatban az ECMS-kezelés magasabb szisztémás MPa-expozíciót tartott fenn az idő múlásával, bár összességében a hatékonyság nem volt jobb. Az FDA ECMS-re vonatkozó döntése ezen vizsgálatok eredményein alapult, amelyekben több mint 700 de novo és fenntartó veseátültetett beteg vett részt.
mind a hematológiai, mind a gastrointestinalis mellékhatások összefüggenek az Mpakontaining szerek, például a MMF és az ECMS alkalmazásával. Ezek a nemkívánatos események közé tartozik a vérszegénység, az opportunista fertőzések fokozott kockázata, hányinger, hányás, hasmenés, gyomorhurut és fekélyek. Az MMF-vel végzett korábbi vizsgálatokban (tipikus adag 2 g / nap) különböző GI mellékhatásokat figyeltek meg a betegek legfeljebb 48% – ánál: hányinger/hányás legfeljebb 34% – ban, hasi fájdalom 25% – ban, gyomorpanaszok 10% – ban. A fent tárgyalt pivotális klinikai vizsgálatokban az ECMS és a MMF hasonló mellékhatásprofilokat mutatott. A klinikai vizsgálatok során az ECMS – sel összefüggő leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a székrekedés, hányinger, hasmenés és nasopharyngitis fenntartó betegeknél. A ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinált kezelésben részesülő betegek több mint 20%-ánál jelentett nemkívánatos események a 12 hónapos de novo renalis vizsgálatban és a fenntartó renalis vizsgálatokban hasonlóak voltak az ECMS-t és MMF-et kapó betegcsoportok között.

terápiás megfontolások

az ebben a felülvizsgálatban bemutatott vizsgálatok eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a biztonságosság vagy hatásosság tekintetében az ECMS és a PPA között. Tanulmányok arról számoltak be, hogy a MMF-et szedő betegek legfeljebb 7% – ánál volt szükség legalább egy dózismódosításra. , Azoknál a betegeknél, akiknél az MMF dózisának kezdeti csökkentése történt, nyolcszor nagyobb valószínűséggel szenvedtek akut szervkilökődésben, mint azoknál, akiknél nem volt dózismódosítás. Ezeknél a betegeknél az ECMS megfelelő alternatíva lehet.

az ECMS előírására vonatkozó információk

1. Dózis és alkalmazás
ECMS jelenleg 180 vagy 360 mg MPA – t tartalmazó késleltetett felszabadulású tablettaként kapható. Inaktív összetevők: kolloid szilícium-dioxid, kroszpovidon, vízmentes laktóz, magnézium-sztearát, povidon (K-30) és keményítő. Felnőtt veseátültetés esetén az ajánlott adag naponta kétszer 720 mg, lehetőleg éhgyomorra, egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után. Veseelégtelenség esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban 10 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén a betegeknél monitorozni kell az MPA-toxicitás jeleit. Bár a klinikai vizsgálatok során nem állapítottak meg különbséget az idős és a fiatalabb betegek válaszreakciói között, az adag időseknél történő megválasztásakor körültekintően kell eljárni, tükrözve a csökkent máj -, vese-vagy szívműködés, valamint az egyidejű betegség vagy más gyógyszeres kezelés gyakoribb előfordulását.
gyermekgyógyászati betegeknél az adagot a testfelület (BSA) szerint kell beállítani. A jelenlegi ajánlott adag 400 mg/m 2 naponta kétszer, legfeljebb 720 mg naponta kétszer. Ezek az adagolási ajánlások egy vizsgálat eredményein alapulnak, amely arról számolt be, hogy az ECMS farmakokinetikai profilja gyermekgyógyászati betegeknél hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez. , Azonban további hatásossági és biztonságossági adatokra van szükség ebben a korcsoportban.
a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tablettákat nem szabad összetörni, szétrágni vagy feldarabolni a bevétel előtt. A bélben oldódó bevonat integritásának megőrzése érdekében a tablettákat egészben kell lenyelni. Egyes tanulmányok azt mutatták, hogy a magas zsírtartalmú ételek befolyásolhatják a gyógyszer felszívódásának sebességét. Az adagok közötti MPa felszívódás változékonyságának elkerülése érdekében az ECMS-t éhgyomorra kell bevenni.
2. Óvintézkedések és monitorozási paraméterek

általánosságban elmondható, hogy azok a betegek, akik immunszuppresszív kezelést kapnak, beleértve a gyógyszerek kombinációját, beleértve az ECMS-t, az immunszuppresszív kezelés részeként, fokozottan érzékenyek a fertőzésekre, lymphomák és egyéb neoplazmák lehetséges kialakulására, különösen a bőrön. Úgy tűnik azonban, hogy ez a kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával függ össze, nem pedig bármely specifikus szer alkalmazásával.
a fenti kockázatokra való tekintettel az ECMS-t kapó betegeket megfelelő laboratóriumi és támogató orvosi erőforrásokkal felszerelt és személyzettel ellátott létesítményekben kell kezelni. Javasolt a teljes vérkép elvégzése az első hónapban hetente, a kezelés második és harmadik hónapjában havonta kétszer, a következő kilenc hónapban pedig havonta. Ha neutropenia alakul ki, az ECMS adagját ennek megfelelően módosítani kell.
az amerikai FDA az ECMS-T C terhességi kategóriába sorolta; Vagyis terhes nőknél csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.
bár terhes nőkön nem végeztek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat, az ECMS-ben részesülő állatokon végzett teratológiai vizsgálatokat az utódokban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg.
3. Gyógyszerkölcsönhatások
nem sok tanulmány áll rendelkezésre az ECMS-szel való gyógyszerkölcsönhatásokról, és fontos szem előtt tartani, hogy a PPA-val jelentett egyes kölcsönhatások az ECMS-sel is előfordulhatnak. felsorol néhány jelentett interakciót az ECMS-sel. , Továbbá a GI flórát megváltoztató gyógyszerek kölcsönhatásba léphetnek az ECMS-sel az entero-hepatikus recirkuláció megzavarásával. Az MPA domináns metabolitja, a mikofenolsav-glükoronid interferenciája szintén azt eredményezheti, hogy kevesebb MPa áll rendelkezésre a felszívódáshoz.

összehasonlító jellemzők a PPA-val

fontos megérteni, hogy az MPA az aktív rész, amely mind az ECMS, mind az MMF immunszuppresszív jellemzőit biztosítja. A kettő közötti fő különbség az, hogy az MMF-et először az aktív MPA-ra kell metabolizálni, míg az ECMS az MPA bélben oldódó bevonattal ellátott készítmény. A gyomorban felszívódó MMF-től eltérően az ECMS elsősorban a vékonybélben szívódik fel.
egy fontos kérdés, amelyet a szakirodalom különösen fontosnak tartott e két gyógyszer összehasonlításakor, az a szuggesztív bizonyíték arra, hogy az MPA terápiás hatékonysága fokozódik, ha szisztémás expozíciója AUC-ben (0-24h) kifejezve nagyobb, mint 30 ^ g/ml. Standard dózisok esetén az ECMS képes volt következetesen elérni ezt a célt. A korábban leírt két pivotális klinikai vizsgálatban azonban ez nem eredményezett statisztikailag szignifikáns különbséget az allograft kilökődés, a graft elvesztése vagy a beteg halála csökkenésében a MMF-hez képest. , A két só közötti Egyéb különbségeket a . ,

a betegek átállítása az MMF-ről az ECMS-re

egy pivotális, 12 hónapos, fázis III, randomizált, multicentrikus, kettős-vak, kettős-dummy, párhuzamos csoportos vizsgálatot terveztek annak megállapítására, hogy a fenntartó vesetranszplantált betegek, akik MMF-et kapnak, átalakíthatók-e ECMS-terápiára a biztonságossági és hatékonysági profil veszélyeztetése nélkül. Az elsődleges biztonságossági végpontok a GI nemkívánatos események incidenciája és súlyossága voltak a 3. hónapban, valamint a neutropenia incidenciája (definíció szerint 3) az első 3 hónapban. A másodlagos végpontok közé tartozott az általános biztonságossági és hatásossági profil értékelése. A betegek naponta kétszer 720 mg ECMS-t vagy 1000 mg MMF-et kaptak 12 hónapon keresztül.
az eredmények azt mutatták, hogy az ECMS előnyben részesíti a GI nemkívánatos események súlyossági pontszámait, ami arra utal, hogy az MPA entericcoated formulája potenciális előnyt jelent. A hatásosság tekintetében az ECMS-ben szenvedő betegeknél a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt kevesebb hatásossági kudarcot tapasztaltak (a biopsziával igazolt akut kilökődés, graftvesztés, halál vagy követési veszteség összetett változója). A közelmúltban más kutatók hasonló jelentését is közzétették.
bár ez a vizsgálat arra utal, hogy az MMF-ben részesülő fenntartó vesetranszplantált betegek átalakíthatók ECMS-be hatásosság vagy tolerálhatóság nélkül kompromisszum, ezeket az eredményeket nagyobb vizsgálatokban meg kell erősíteni. Az átállítás mérlegelésekor fontos szem előtt tartani, hogy az ECMS és a PPA tabletták és kapszulák nem használhatók felcserélhető módon orvosi felügyelet nélkül, mivel a két készítmény beadását követő felszívódási sebesség nem egyenértékű.

Farmakoökonómiai megfontolások

az összes jelenleg rendelkezésre álló farmakoökonómiai tanulmány összehasonlítja az MMF – et az azatioprinnel. Az ECMS PPA-k feletti használatának gazdasági következményeinek elemzésével ma egyetlen rendelkezésre álló jelentés sem foglalkozott, ezért azt meg kell vizsgálni. A közvetlen gyógyszerbeszerzési költségek alapján azonban az ECMS-t néhány országban valamivel alacsonyabb költséggel forgalmazták, mint a PPA, egyenértékű dózisokban a felnőttek veseátültetéséhez.

következtetések

figyelembe véve az e két hatóanyagot összehasonlító tanulmányok korlátozott számát, nehéz jelentős záró megjegyzéseket megállapítani az ECMS használatának előnyeiről a PPA-val szemben. Ami azonban nyilvánvaló, hogy az ECMS valóban alternatívát jelent a jelentős számú beteg számára, akik a PPA-val jelentett közös gasztrointesztinális intoleranciában szenvednek. További vizsgálatot igényel, hogy az ECMS következetes képessége a cél AUC (0-24) >30 Ft/ml elérésére klinikai jelentőségű-e.

	Myfortic Ft FDA jóváhagyási előzmények. Amerikai Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatal. Kábítószer-értékelési és kutatási központ. Felírási Információk. URL (elérhető augusztus 1, 2004): http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/50791ltr.pdf
	Salvadori M, Holzer H, de Mattos A és mtsai. Az enterális bevonatú mikofenolát-nátrium terápiásán egyenértékű a mikofenolát-mofetillel de novo vesetranszplantált betegeknél. Am J Transzplantáció 2004;4(2): 231-6.
	Budde K, Curtis J, Knoll G és mtsai. Entericcoated mikofenolát-nátrium biztonságosan alkalmazható fenntartó vesetranszplantált betegeknél: egy 1 éves vizsgálat eredményei. Am J Transzplantáció 2004;4 (2): 237-43.
	Gabardi S, Tran JL, Clarkson Mr. Entericcoated mikohfenolát nátrium. Ann Pharmacother 2003; 37 (11): 1685-93.
	Watt RW. A purin nukleotid bioszintézisének és szabályozásának néhány szabályozási és integratív aspektusa: áttekintés. Adv Enzim Regul 1983; 21: 33-51.
	Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S és mtsai. Mikofenolát-mofetil renalis allograft recipienseknél: három randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálat összesített hatásossági elemzése a kilökődés megelőzésében. Transzplantáció 1997; 63(1): 39-47.
	Bjarnason I. a mikofenolát-nátrium enterális bevonata: racionális megközelítés a helyi gastrointestinalis elváltozások korlátozására és a mikofenolát terápiás indexének kiterjesztésére. Transzplantáció Proc 2001; 33: 3238-40.
	Schmouder R, Faucharld P, Arns W, et al. A mikofenolsav (MPa) szisztémás expozíciója nagyobb Myofortic TM esetén, mint MMF esetén. Amerikai transzplantációs Kongresszus, április 28-Május 1, 2002, Washington, USA. Poszter Száma 380. URL (elérhető augusztus 1, 2004): http://www.translantationschweiz. ch / f / myfortic / studien_02.htm
	Shaw LM, Holt DW, Oellerich M, Meiser B, Van Gelder T. A mikofenolátsav terápiás gyógyszer-monitorozásának aktuális kérdései: kerekasztal-beszélgetés jelentése. A Kábítószer Monit 2001;23: 305-15.
	Granger DK. Enterális bevonatú mikofenolát-nátrium: két kulcsfontosságú globális multicentrikus vizsgálat eredményei. Transzplantáció Proc 2001; 33: 3241-4.
	Knoll G, MacDonald I, Khan a, Van Walraven C. Myco-fenolát mofetil dózis csökkentése és az akut kilökődés kockázata veseátültetés után. J Am Soc Nephrol 2003;14:2381-6.
	Pelletier RP, Akin B, et al. A mikofenolát-mofetil adagolási mintáinak hatása a vesetranszplantáció utáni klinikai eredményre. Clin Transzplantáció 2003;17: 200-5.
	termék monográfia. Myofortic (mikofenolát-nátrium). Novartis Pharma, USA, 2004. február.
	Ettenger R, Choi L, Al-Akash S és mtsai. Entericcoated mikofenolát-nátrium egyszeri dózisú farmakokinetikája stabil gyermek vesetranszplantált betegeknél: előzetes eredmények. A transzplantációs Társaság nemzetközi kongresszusa. Miami, USA, augusztus 25-30, 2002. URL (elérhető augusztus 1, 2004): http://www.translantationschweiz. ch/f/myfortic/studien_08.htm
	B. K., Glander P., Diekmann F. és mtsai. Enterális bevonatú mikofenolát-nátrium: biztonságos átalakítás mikofenolát-mofetilről fenntartó vesetranszplantált betegeknél. Transzplantáció Proc 2004; 36(2 Suppl): 524S-7S.
	Sollinger H. enterális bevonatú mikofenolát-nátrium: a mikofenolát-mofetil terápiás egyenértékűsége de novo vesetranszplantált betegeknél. Transzplantáció Proc 2004; 36(2 Suppl): 517S-20s.