a legtöbb értékelés magában foglalja az egyéneknél nagyobb egységeknél előforduló beavatkozások értékelését. Ezek lehetnek az egészségügyi rendszer vonzáskörzetei, iskolák, földrajzi régiók vagy akár országok. Bizonyos esetekben helyénvaló és lehetséges véletlenszerűen kiosztani az érdeklődésre számot tartó beavatkozást e nagyobb egységek szintjén, és mint ilyen, a leghatékonyabb és legmegbízhatóbb megközelítést alkalmazni a zavarás csökkentésére.
Key Resources for Learning About Cluster Randomised Trials
egy új cluster randomised trials weboldalt fejlesztettek ki, hogy támogassák a cluster randomised trials-t és a stepped wedge designokat, valamint azokat, akik módszertani kutatásokat végeznek ezeken a terveken. A weboldal tartalmazza a legfrissebb publikációkat, szoftvereket, beszélgetéseket és eseményeket a fürtözött tervezéssel kapcsolatban.
Richard Hayes és Lawrence Moulton könyve ezen a területen vezető módszertani szöveggé vált:
klaszteres randomizált vizsgálatok
Hayes R, Moulton L. klaszteres randomizált vizsgálatok. Chapman and Hall / CRC Press , Boca Raton , FL, 2009
rövid összefoglaló arról, hogy mit kínál a könyv a következő témákkal kapcsolatban:
a klaszteres randomizált vizsgálatok indoklása és korlátai
számos olyan körülmény van, amelyben a klaszteres randomizált vizsgálatok megfelelőek és választhatók más randomizált minták helyett. Egyes beavatkozások természetüknél fogva egész közösségekre vonatkoznak, nem pedig egyes emberekre, például oktatási programokra vagy a falvak vízellátásának javítására. Bizonyos körülmények között a klaszter randomizálás logisztikai kényelmet kínál, vagy nagyobb elfogadhatósággal fogadnák, ha a teljes lakossághoz juttatnák, nem pedig egyéni szinten. A klaszter randomizált vizsgálatok szintén hatékony módja a szennyeződés elkerülésének, és ez az egyik leggyakoribb oka ennek a tervnek az elfogadására. Végül a CRT-k lehetővé teszik mind a beavatkozás közvetlen, mind közvetett hatásainak rögzítését, mérve a beavatkozás végrehajtásának általános hatását az egész populációban. Ez különösen akkor hasznos, ha figyelembe vesszük a fertőző betegségeket. A beavatkozásban részesülők számára előnyös mind a beavatkozás közvetlen hatása a fertőzésre való hajlamra, mind a közvetett tömeges hatások, amelyek a fertőzésnek való kitettség csökkenését eredményezik.
a klaszter randomizált kialakításának mérlegelésekor ezeket az előnyöket mérlegelni kell a korlátokkal szemben.Fontos figyelembe venni a statisztikai és költséghatékonyságot. A klaszter randomizált vizsgálat teljesítménye és pontossága alacsonyabb, mint az egyénileg randomizált vizsgálaté, és a több különböző klaszterben végzett munka logisztikai szempontjai költségessé tehetik a CRT megvalósítását. További megfontolandó kérdések a szelekciós torzítás, a tanulmányi karok közötti egyensúlyhiány és az általánosíthatóság. A 3.fejezetben tárgyaljuk a korlátokat és az azok minimalizálására irányuló stratégiákat.
tervezési szempontok
kezelési karok tervezési lehetőségei
párhuzamos csoport kialakítása
ez a leggyakoribb kialakítás mind az egyéni, mind a klaszter randomizált vizsgálatokban. E kialakítás szerint minden klaszter abban a karban marad, amelyhez véletlenszerűen kiosztották az egész kísérlet során.
három karos vizsgálat
tekintettel a CRT-kkel kapcsolatos költségekre és logisztikai összetettségre, valamint a megfelelő mintaméret biztosításához elegendő klaszter beiratkozásának nehézségére minden kezelési karon, a CRT-k nagy többsége olyan vizsgálati tervet követ, amelyben a klasztereket csak két kezelési karra randomizálják. A háromkarú kísérletek néha megvalósíthatók, azonban a háromnál több karral rendelkező CRT – k nagyon ritkák. Ha azonban figyelembe vesszük, két fő megközelítést követnek: Az első két különböző beavatkozást hasonlít össze egy kontroll karral, a második pedig ugyanazt a beavatkozást hasonlítja össze különböző intenzitású szinteken egy kontroll karral, hogy dózis-válasz elemzést készítsen.
faktoriális vizsgálatok
hagyományosan két beavatkozás hatásának becsléséhez két kísérlet megtervezésére vagy háromkarú vizsgálat elvégzésére lenne szükség, amelynek hátránya, hogy mindkét karban kisebb a mintaméret. A faktoriális tervek lehetővé teszik két beavatkozás független hatásainak tanulmányozását ugyanabban a kísérletben. Ennek az az előnye, hogy költséghatékony, és a minta méretének megőrzése. A kialakítás 2 X 2 elrendezést vesz igénybe, amelynek eredményeként négy kezelési kar jön létre: az egyik kar megkapja az első beavatkozást, a másik megkapja a második beavatkozást, egy kar mindkét beavatkozást kapja, végül pedig egy kontroll kar. A modell négy kezelési Kart eredményez, azonban az egyes beavatkozások hatásának becslését úgy végezzük, hogy összehasonlítjuk a két kar megfelelő kombinációját a fennmaradó két kar kombinációjával. Ez a megközelítés csak akkor érvényes, ha nincs kölcsönhatás a beavatkozások között. Ahol kölcsönhatások várhatók, vagy kívánatos, faktoriális tervek felhasználhatók két beavatkozás együttes hatásának azonosítására, azonban nagyobb mintaméretekre lehet szükség.
Cross Over Design
ennek a kialakításnak az a célja, hogy ellenőrizze az idő trendjét. Ezt a kialakítást gyakran használják az egyénileg randomizált vizsgálatokban, és a CRT-k esetében is elfogadták. Minden klaszter két kezelést kap, egymás után. Gyakran van egy időszak, amelyet kimosási időszaknak neveznek, hogy elkerüljék az átvitel hatásait.
lépcsős ék kialakítása
kattintson ide, ha többet szeretne megtudni erről a tervről.
klaszterek típusa és mérete
a CRT tervezésekor meghozandó első döntések egyike a vizsgálat során randomizálandó klaszterek megválasztására és meghatározására vonatkozik. Sokféle típusú és méretű klaszter létezik, kezdve a néhány egyedet tartalmazó családoktól vagy háztartásoktól a nagy földrajzi területekig, amelyek több millió egyént tartalmaznak. Az ilyen kísérletek végrehajtásának gyakorlati elemei nagyon eltérőek. A 4. fejezet a különböző típusú tanulmányi klasztereket tárgyalja, és a klaszterméret kiválasztásakor figyelembe veendő legfontosabb kérdéseket tárgyalja.
szennyeződés
szennyeződés akkor fordul elő, amikor az egyik klaszterben a válaszok torzulnak a klaszteren kívüli egyénekkel való érintkezés miatt, és ez továbbra is előfordulhat, és fontos problémát jelenthet a CRT-kben. Ez történhet az intervenciós klaszterek és a kontroll klaszterek közötti kapcsolat miatt. Ez történhet az intervenciós klaszterek vagy a kontrollcsoportok és a szélesebb populáció közötti kapcsolat miatt is. A CRT-ben a szennyeződés mértékének csökkentésére irányuló stratégiák magukban foglalják a klaszterek kiválasztását, amelyek kellően távoliak és jól elkülönülnek egymástól. Olyan körülmények között, amikor földrajzi zónákat rendelnek a beavatkozási vagy ellenőrzési karokhoz, nem pedig meghatározott közösségekhez, pufferzónákat használnak arra, hogy a klaszterek között ne legyen közös határ. Ezt a két stratégiát alkalmazzák annak biztosítására, hogy a beavatkozás és a kontrollcsoportok között ne fordulhasson elő szennyeződés. A tükörtojás-tervezés egy olyan stratégia, amelyet az intervenciós vagy kontrollcsoportok és a szélesebb populáció közötti kapcsolat csökkentésére használnak. A szennyezés előfordulásának módjait és a csökkentésükre irányuló stratégiákat a 4. fejezet tárgyalja tovább.
megközelítések az egyének eredményeinek mérésére
az érdekes eredményeket az egyes klaszterekből kiválasztott egyének mintájából mérjük. Az egyének mérésére két fő megközelítés létezik, az eredménytől függően: keresztmetszeti felmérések vagy kohorszok. A 8.fejezetben részletesen kifejtjük, hogy mikor használhatók fel, illetve milyen előnyökkel és hátrányokkal jár.
ismételt keresztmetszeti minták
a keresztmetszeti felmérések megkövetelik, hogy minden klaszterből ismételt mintát vegyenek különböző időpontokban. Akkor alkalmazzák, ha az eredmény mértéke bináris kimenetel (például HIV vagy dohányzás prevalenciája) vagy kvantitatív végpont (például az átlagos koleszterinszint vagy a gyermekek átlagos magassága).
kohorsz nyomon követése
a kohorsz megközelítés magában foglalja a kiválasztott egyének időbeli nyomon követését. Ezt akkor használják, ha az eredmény mértéke egy meghatározott nyomon követési időszak alatt bekövetkező események aránya vagy kockázata. A kohorsz állhat egy klaszter teljes populációjából vagy az adott klaszter véletlenszerű mintájából. Amikor a teljes populációt nyomon kell követni, meg kell határozni, hogy egy későbbi időpontban új embereket vesznek-e figyelembe, vagy a vizsgálatot csak azokra korlátozzák, amelyeket a kiindulási ponton láttak.
minta mérete
a CRT tervezésekor a minta mérete az egyik legfontosabb tényező, amelyet figyelembe kell venni. A nem megfelelő mintaméret növeli a véletlenszerű hibát, csökkenti a vizsgálat erejét, ezáltal csökkenti a hatás pontos számszerűsítésének képességét. A 7. fejezet részletesen meghatározza a CRT megfelelő mintaméretének kiválasztásához szükséges módszereket. Ez magában foglalja a páratlan, egyező és rétegzett vizsgálati tervek módszereit, valamint az egyes klaszterek megfelelő mintaméretének kiválasztására szolgáló módszereket.
különleges tervezési és elemzési módszereket igénylő jellemzők
klaszterek közötti korreláció és klaszterek közötti variabilitás
az egyénileg randomizált vizsgálatokban az egyénekről azt feltételezik, hogy statisztikailag független megfigyeléseket végeznek a kérdéses eredményben. Ez a feltételezés azonban nem igaz a CRT-kben, mivel az ugyanazon klaszteren belüli egyénekre vonatkozó megfigyelések általában korrelálnak. Ez azt jelenti, hogy az egyén eredményének ismerete hajlamos információt szolgáltatni egy másik egyén kimeneteléről ugyanabban a klaszterben. A klaszterek közötti korreláció a CRT-kben három fő okból következik be:
a populációs jellemzők csoportosítása
eltérések vannak a különböző populációk között az egyes klasztereket alkotó egyének különbségei miatt, például demográfiai vagy társadalmi-gazdasági jellemzők, vagy a klaszterszintű változók, például a klaszter környezeti jellemzői.
variációk a beavatkozásra adott válaszban
a különböző klaszterek eltérően reagálhatnak a beavatkozásokra, ami a klaszterek közötti eredmények variációit eredményezi, még akkor is, ha a klaszterek közötti eredmények változása hiányzott a beavatkozás előtt.
összefüggés az egyének közötti interakció miatt
a klaszter randomizálása különösen fontos lehet olyan beavatkozások kísérleteiben, ahol az adott klaszter egyik egyede közvetlen vagy közvetett hatással lehet más egyének eredményére, például fertőző betegségek elleni beavatkozások vagy egészségügyi oktatási programok, ahol a közösség tagjai oktatási üzeneteket tárgyalnak, amelyek hasonlóságokhoz vezetnek a viselkedésben.
a klaszterek közötti korreláció mértéke más klaszterek létezésétől, valamint a klaszterek jellegétől és méretétől függ. A klaszterek közötti korreláció más klaszterek létezésétől függ: nincs értelme, ha csak egy vizsgált populáció van egy klaszterben. Ezenkívül csak akkor létezik, ha a klaszterek közötti eredmények valóban változékonyak. Ezért a klaszterek közötti korreláció és a klaszterek közötti variabilitás megfelelő fogalmaknak tekinthető, amelyek két különböző perspektívát nyújtanak ugyanazon mögöttes jelenségekre. A CRT-ből levonható következtetések az érdeklődés kimenetelében a klaszterek közötti variabilitás mértékétől függenek, ezért megfelelően mérni kell, és figyelembe kell venni a CRT tervezésénél és elemzésénél. Két megközelítés létezik, amellyel a klaszterek közötti variabilitás összefoglalható: a klaszterek közötti variációs együttható és a klaszteren belüli korrelációs együttható. Ezeket részletesen tárgyalja a könyv 2. fejezete.
vizsgálati kar egyensúlyhiánya
a gyakorlati és pénzügyi korlátok miatt a CRT-ben randomizált klaszterek száma gyakran meglehetősen kicsi ahhoz a számhoz képest, amelyet általában egy egyedileg randomizált vizsgálatba toboroznak. Kis számú klaszter esetén a randomizálás nem biztosítja a két kar kiegyensúlyozottságát, ezért a vizsgálati karok közötti egyensúlyhiány egy vagy több potenciális zavaró tényező esetén kockázatot jelent, ha kis számú klasztert randomizálunk. A kezelési karok közötti egyensúly javítására és a klaszterek közötti variabilitás csökkentésére olyan tervezési stratégiák alkalmazhatók, mint az illesztés és a rétegződés. Ezeket az 5. fejezet tárgyalja, és iránymutatásokat is tartalmaz arra vonatkozóan, hogy mikor kell ezeket a stratégiákat alkalmazni.
az egyezés segíthet minimalizálni a kezelési karok közötti különbségeket a kiindulási jellemzők tekintetében, és javíthatja a vizsgálat erejét és pontosságát. Ha jelentős a klaszterek közötti variabilitás, akkor eldönthető, hogy először csoportosítják azokat a klasztereket, amelyek várhatóan hasonlóak lesznek az érdeklődés eredményéhez képest, és a kezelést ezen csoportokon belül osztják el. A klaszterek hasonló párokba csoportosítása biztosítja, hogy a kezelési karok hasonlóak legyenek az alapvonalon, legalábbis az általunk választott jellemzők tekintetében.
a rétegződés magában foglalja a rendelkezésre álló klaszterek két vagy több rétegbe történő csoportosítását, amelyek várhatóan hasonlóak az érdeklődés eredményéhez képest. Az egyes rétegeken belüli klasztereket ezután véletlenszerűen osztják el a kezelési karok között. A rétegződésnek számos előnye van az illesztett kialakítással szemben.
az egyező és rétegzett minták példák a korlátozott randomizációra, mivel ezek a rendszerek magukban foglalják a véletlenszerű kiválasztást egy kisebb allokációs készletből, amely megfelel bizonyos korlátozásoknak.
bár ezek a tervek segíthetnek csökkenteni a kezelési karok közötti egyensúlyhiányt, vannak olyan körülmények, amikor nem lehet rájuk támaszkodni a megfelelő egyensúly elérése érdekében, különösen akkor, ha több változó van, amelyeken egyensúlyra van szükség. Ilyen körülmények között a korlátozott randomizáció egy másik megközelítése alkalmazható, amely a kezelési karok közötti általános egyensúlyt biztosítja. Az általános egyensúly arra utal, amikor az egyes változók hasonlóan oszlanak meg a kezelési karok között, és nem követeli meg, hogy az alcsoportokon belül egyensúly legyen. Ez az egyes klaszterekre vonatkozó alap-vagy már meglévő adatok felhasználásával történik, és olyan allokációkra korlátozódik, amelyek megfelelnek bizonyos előre meghatározott egyensúlyi kritériumoknak. A 6.fejezet kifejti a korlátozott randomizációnak ezt a megközelítését, és leírja azon változók típusait, amelyek esetében mérlegelni kellene az egyenleget, hogyan kell meghatározni azokat az egyenlegkritériumokat, amelyek korlátoznák az allokációkat, valamint azokat a körülményeket, amelyek mellett mérlegelni kell az allokációk újbóli felsorolását. Ha korlátozott randomizációs sémát alkalmaznak, fennáll annak a veszélye, hogy elfogult vagy érvénytelen mintát állítanak elő, ami a statisztikai következtetés szabványos módszereit eredményezi, amelyek helytelen eredményeket adnak. Ez a fejezet azt is elmagyarázza, hogy mit jelent az elfogultság és az érvényesség, mikor fordulhatnak elő, és hogyan kell elszámolni őket.
elemzés
két fő megközelítés létezik: a klaszterszintű összefoglaló méréseken alapuló elemzés és az egyéni szintű adatokon alapuló elemzés regressziós módszerekkel, amelyek lehetővé teszik a klaszterek közötti korrelációkat.
mindkét módszer elsődleges elve, hogy figyelembe veszik a CRT – k korábban tárgyalt két fő jellemzőjét: a klaszterek közötti korrelációkat és a kis számú klaszterből eredő véletlen egyensúlyhiányt a vizsgálati karok között.
a könyv nem részletezi a CRT – k elemzéséhez használható összes lehetséges módszert, inkább azokra összpontosít, amelyek hatékonynak és robusztusnak bizonyultak a 9-12.fejezetben.
az elemzési módszernek meg kell felelnie az adott tervnek.
jelentés és értelmezés
egyre több bizonyíték és tapasztalat áll rendelkezésre a klaszter-randomizált vizsgálatokról a beavatkozások egészségügyi eredményekre gyakorolt hatásának értékelésére, és a kiterjesztett CONSORT iránymutatások állnak rendelkezésre az ilyen vizsgálatok jelentésének irányítására:
Consort 2010 nyilatkozat: kiterjesztés klaszter randomizált vizsgálatokra.
Campbell MK, Piaggio G, ELBOURNE DR, Altman DG. Consort 2010 nyilatkozat: kiterjesztés a klaszter randomizált vizsgálatokra.
Hayes és Moulton Cluster Randomized Trials könyvének 15.fejezete a CONSORT irányelveit tárgyalja és magyarázza.