2.5.1 5-HT2 és D2 receptor blokád
a klozapin 5-HT2 és D2 receptorok relatív affinitásának vizsgálata azt mutatja, hogy az előbbi nagyobb, mint az utóbbi (4.táblázat), ami arra utal, hogy a klinikai dózisokban a D2 blokád mértékét, amelyet például a Creese és munkatársai korrelációs tanulmányai előre jeleztek (1976), a legtöbb, ha nem az összes központi 5-HT2 receptort blokkolni kell. Ennek a helyzetnek a relevanciáját először az akut EPS felelősség kapcsán vizsgálták, a preklinikai vizsgálatok a dopaminerg és a szerotoninerg mechanizmusok közötti kölcsönhatást jelezték a katalepsia indukciójával vagy enyhítésével kapcsolatban – ez a neuroleptikumok által kiváltott akut EPS lehetséges állati korrelációja emberben. A helyzet itt egyértelmű, néhány tanulmány a szerotonin járulékos szerepét jelzi a katalepszia termelésében (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), mások nem találtak hatást a neuroleptikumok által kiváltott katalepsziára a P-klór-fenilalaninnal (Sarnek & Baran, 1975), metergolinnal (Vidali & Fregnan, 1979) vagy a szelektív 5-HT2 antagonista ketanserinnel (Amt et al., 1986). Ezenkívül a klozapinnal kapcsolatos klasszikus neuroleptikumok, mint például a klotiapin és a loxapin, amelyek magas 5-HT2 receptor affinitást mutatnak (4.táblázat), várhatóan csökkent EPS-felelősséget mutatnak más neuroleptikumokhoz képest, ha ez a hipotézis érvényes lenne.
Egyéb dolgozók (Meltzer et al., 1989) más megközelítést alkalmaztak az 5-HT2 kérdésében, in vitro receptorkötési adatok többváltozós elemzését alkalmazva, hogy megkülönböztessék a klasszikus és a nem klasszikus neuroleptikumokat. Ez arra a következtetésre vezette őket, hogy ésszerűen pontos osztályozás végezhető az 5-HT2:D2 receptor affinitási arányok alapján, nagyobb 5-HT2 mint D2 a blokkoló aktivitás az atipikusság követelménye. Bár úgy tűnik, hogy ez megoldja például a klotiapin klasszikus jellegének kérdését (nincs elválasztás az 5-HT2 és a D2 blokkoló aktivitás között), ez a fajta megközelítés kritikával is bírálható. Ez abból ered ,hogy (1) több nem neuroleptikus szert is bevontak az osztályozásba és az elemzésekbe, (2) nem volt elegendő klinikai visszacsatolás több más vegyületről ahhoz, hogy atipikus szerként lehessen őket megjelölni, (3) annak a valószínűsége, hogy az in vitro megállapított receptor affinitások némelyike nem tükrözi a vegyületek abszolút vagy relatív aktivitását ezeken a helyeken in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) és (4) az EPS-indukáló szer amoxapin (a klasszikus neuroleptikus loxapin demetilált formája) helytelen osztályozása atipikus neuroleptikumként ezen az alapon. Továbbá, ha a kortikális 5-HT2 receptorok downregulációját akut, szubakut vagy krónikus adagolás után a gyógyszer funkcionális kölcsönhatásának tükrözéseként veszik figyelembe receptor in vivo, ugyanazok a dolgozók kimutatták, hogy elegendő átfedés van a klozapin és számos klasszikus között neuroleptikumok (Matsubara & Meltzer, 1989) az 5-HT2 blokád atipikus EPS profiljához való hozzájárulásának további megkérdőjelezésére. Az erre a hipotézisre vonatkozó klinikai vizsgálatok még mindig ritkák, bár a szelektív 5-HT2 antagonista ritanserinről számoltak be, hogy csökkenti az extrapiramidális tüneteket klasszikus neuroleptikumokat kapó betegeknél (Bersani et al., 1986). Ez a vizsgálat azonban nyílt jellegű volt, a kiindulási EPS súlyossága csak enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a legnagyobb javulás a tremor és az akathisia vonatkozásában következett be, nem pedig a merevség és az akinesia tekintetében.
míg a klozapin 5-HT2-receptor blokádjának hozzájárulása alacsony EPS-felelősségéhez vita tárgyát képezi, jobb alap lehet ennek a cselekvésnek a mérlegelésére a negatív tünetekre gyakorolt jótékony hatásaival kapcsolatban. Így számos tanulmány arról számolt be, hogy a szerotonin kimerülése a tünetek ezen osztályának javulását eredményezi (Casacchia et al., 1975; de Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), és hasonló eredményekről számoltak be szelektív 5-HT2 antagonistákkal végzett kezelés után (Reyntjens et al., 1986). Ezek a megállapítások, valamint annak egyértelmű jelzése, hogy a klozapin befolyásolja a központi 5-HT funkciót az emberben (Ackenheil, 1989), alátámasztják azt az állítást, hogy a gyógyszer 5-HT2 antagonizmusa pozitív hatással lehet atipikus profiljának ezen aspektusára. Másrészt úgy tűnik, hogy ezt csak gyenge D2 blokáddal kell összekapcsolni annak magyarázata érdekében, hogy a loxapin és a klotiapin nem mutat klozapin-szerű aktivitást ebben a tekintetben.
klinikai tapasztalat az újonnan bevezetett antipszichotikus szerrel risperidon (Janssen et al., 1988), amely hasonló relatív affinitást mutat az 5-HT2 és D2 receptorokhoz, mint a klozapin, szintén várhatóan jobban megvilágítja a szerotonin blokád hozzájárulását az atipikus neuroleptikus aktivitáshoz.