Farmakoterápiás csoport: thrombocyta aggregáció gátlók, kivéve. heparin, ATC kód: B01AC-04.
hatásmechanizmus
a klopidogrél prodrug, amelynek egyik metabolitja a vérlemezke-aggregáció inhibitora. A klopidogrélt a CYP450 enzimeknek kell metabolizálniuk, hogy a thrombocyta aggregációt gátló aktív metabolit termelődjön. A klopidogrél aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) thrombocyta P2Y12 receptorához való kötődését, majd ezt követően a GPIIb/IIIa glikoprotein komplex ADP által közvetített aktiválódását, ezáltal gátolja a thrombocyta aggregációt. Az irreverzibilis kötődés miatt az expozíciónak kitett vérlemezkék élettartama hátralévő részében (körülbelül 7-10 nap) érintettek, és a normális vérlemezke-funkció helyreállítása a vérlemezke-forgalomnak megfelelő ütemben történik. Az ADP-től eltérő agonisták által indukált vérlemezke-aggregációt az is gátolja, hogy blokkolja a vérlemezke-aktiváció amplifikációját a felszabadult ADP által.
mivel az aktív metabolitot a CYP450 enzimek alkotják, amelyek közül néhány polimorf vagy más gyógyszerek gátolják, nem minden beteg rendelkezik megfelelő thrombocyta-gátlással.
farmakodinámiás hatások
a napi 75 mg-os ismételt dózisok az első naptól kezdve jelentősen gátolták az ADP által kiváltott thrombocyta aggregációt; ez fokozatosan növekedett, és a 3.és a 7. nap között elérte az egyensúlyi állapotot. Dinamikus egyensúlyi állapotban a napi 75 mg-os dózis mellett megfigyelt átlagos gátlási szint 40% és 60% között volt. A thrombocyta aggregáció és a vérzési idő fokozatosan visszatért a kiindulási értékre, általában a kezelés abbahagyását követő 5 napon belül.
klinikai hatásosság és biztonságosság
a klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát 5 kettős-vak vizsgálatban értékelték, amelyekben több mint 88 000 beteg vett részt: a CAPRIE-vizsgálat, a klopidogrél és az ASA összehasonlítása, valamint a CURE, CLARITY, COMMIT és ACTIVE-A vizsgálatok, amelyek a klopidogrélt placebóval hasonlították össze, mindkét gyógyszer ASA-val és más standard terápiával kombinálva.
friss myocardialis infarctus (mi), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség
a CAPRIE-vizsgálatba 19 185 olyan beteget vontak be, akik a közelmúltban lezajlott myocardialis infarctusban (< 35 nap), nemrégiben lezajlott ischaemiás stroke-ban (7 nap és 6 hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegségben (PAD) nyilvánultak meg. A betegeket 75 mg/nap klopidogrélre vagy 325 mg/nap ASA-ra randomizálták, és 1-3 évig követték őket. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg ASA-t kapott az akut myocardialis infarctust követő első napokban.
a klopidogrél szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás események (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál kombinált végpontja) incidenciáját az ASA-hoz képest. Az intention to treat analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrél csoportban és 1020 eseményt az ASA-val (relatív kockázatcsökkenés (RRR) 8,7%, ; p=0.045), ami minden 1000, 2 éven át kezelt beteg esetében további 10 betegnél új ischaemiás esemény megelőzésének felel meg. A teljes mortalitás mint másodlagos végpont elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrél (5, 8%) és az ASA (6, 0%) között.
egy minősítő állapot (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és PAD) szerinti alcsoport-analízisben az előny a legerősebbnek tűnt (statisztikai szignifikanciát p=0, 003-nál ért el) a PAD miatt bevont betegeknél (különösen azoknál ,akiknek anamnézisében myocardialis infarctus is szerepelt) (RRR = 23, 7%; CI: 8, 9-36, 2) és gyengébb (nem különbözik szignifikánsan az ASA-tól) stroke-os betegeknél (RRR = 7, 3%; CI: – 5, 7-18, 7 ). Azoknál a betegeknél, akiket kizárólag nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus alapján vontak be a vizsgálatba, a klopidogrél számszerűen gyengébb volt, de statisztikailag nem különbözött az ASA-tól (RRR = -4, 0%; CI: -22, 5-11, 7 ). Ezenkívül egy életkor szerinti alcsoport-elemzés arra utalt, hogy a klopidogrél előnye a 75 évesnél idősebb betegeknél kisebb volt, mint a 75 éves betegeknél.
mivel a CAPRIE-vizsgálat nem volt alkalmas az egyes alcsoportok hatékonyságának értékelésére, nem világos, hogy a relatív kockázatcsökkenés különbségei a minősítő feltételek között valósak-e, vagy a véletlen eredménye.
akut coronaria szindróma
a CURE vizsgálatban 12 562, ST-elevációval nem járó akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non-Q myocardialis infarctus) szenvedő beteg vett részt, akiknél a legutóbbi mellkasi fájdalom vagy ischaemiára utaló tünetek jelentkezését követő 24 órán belül jelentkeztek. A betegeknek új ischaemiával kompatibilis EKG-változásokat vagy a szívenzimek, illetve a troponin I vagy T szintjének legalább a normálérték felső határának kétszeresére történő emelkedését kellett elérniük. A betegeket klopidogrélre (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap, N=6259) vagy placebóra (N=6303) randomizálták, mindkettőt ASA-val (75-325 mg naponta egyszer) és más standard terápiával kombinálva. A betegeket legfeljebb egy évig kezelték. A CURE vizsgálatban 823 (6,6%) beteg kapott egyidejűleg GPIIb/IIIa receptor antagonista kezelést. A betegek több mint 90% – ánál alkalmaztak heparint, és a klopidogrél és a placebo közötti vérzések relatív arányát az egyidejű heparin kezelés nem befolyásolta szignifikánsan.
az elsődleges végpontot tapasztaló betegek száma 582 (9, 3%) volt a klopidogréllel kezelt csoportban és 719 (11, 4%) volt a placebóval kezelt csoportban, ami 20%-os relatív kockázatcsökkenést jelentett (95%-os CI 10% -28%; p=0.00009) a klopidogréllel kezelt csoportban (17% relatív kockázatcsökkenés konzervatív kezelés esetén, 29%, ha perkután transzluminális coronaria angioplasztikán (PTCA) estek át stenttel vagy anélkül, és 10%, ha coronaria bypass grafton (CABG) estek át). Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) megelőzték, a relatív kockázat 22% – os (CI: 8,6, 33,4), 32% – os (CI: 12,8, 46,4), 4% – os (CI: -26,9, 26,7), 6% – os (CI: -33,5, 34,3) és 14% – os (CI: -31,6, 44,2) csökkenésével a 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 és 9-12 hónapos vizsgálati intervallumokban, illetőleg. Így a 3 hónapos kezelés után a klopidogrél + ASA csoportban megfigyelt előny nem nőtt tovább, míg a vérzés kockázata fennmaradt (lásd 4.4 pont).
a Clopidogrel CURE-ban történő alkalmazása a trombolitikus terápia (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) és a GPIIb/IIIa inhibitorok (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) szükségességének csökkenésével járt.
az elsődleges végpontot (cardiovascularis halálozás, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tapasztaló betegek száma 1035 (16,5%) volt a klopidogréllel kezelt csoportban és 1187 (18).8%) a placebóval kezelt csoportban 14%-os relatív kockázatcsökkenés (95% – os CI 6% -21%, p=0, 0005) a klopidogréllel kezelt csoportban. Ezt az előnyt leginkább az MI incidenciájának statisztikailag szignifikáns csökkenése hajtotta végre . Nem figyeltek meg hatást az instabil angina miatti rehospitalizáció arányára.
különböző jellemzőkkel rendelkező populációkban (pl. instabil angina vagy non-Q-hullám MI, alacsony vagy magas kockázati szint, cukorbetegség, revaszkularizáció szükségessége, életkor, nem stb.) összhangban voltak az elsődleges elemzés eredményeivel. Különösen egy 2172, stent elhelyezésen átesett beteg (a teljes CURE populáció 17%-a) post-hoc analízisében az adatok azt mutatták, hogy a klopidogrél a placebóhoz képest szignifikáns, 26,2%-os RRR-t mutatott, ami a klopidogrélnek kedvezett a co-primer végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), valamint szignifikáns, 23,9% – os RRR-t a második Co-primer végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezenkívül a klopidogrél biztonságossági profilja a betegek ezen alcsoportjában nem keltett különösebb aggodalmat. Így ennek a részhalmaznak az eredményei összhangban vannak az általános vizsgálati eredményekkel.
a klopidogrél alkalmazásának előnyei függetlenek voltak más akut és hosszú távú cardiovascularis kezelésektől (mint például heparin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta-blokkolók és ACE-gátlók). A klopidogrél hatásosságát az ASA dózisától (75-325 mg naponta egyszer) függetlenül figyelték meg.
akut st-elevációs MI-ben szenvedő betegeknél a klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát 2 randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, CLARITY és COMMIT vizsgálatban értékelték.
a CLARITY vizsgálatban 3491 olyan beteg vett részt, akiknél az ST-elevációval járó MI kialakulását követő 12 órán belül thrombolyticus kezelést terveztek. A betegek klopidogrélt (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap, n=1752) vagy placebót (n=1739) kaptak, mindkettőt ASA-val (150-325 mg telítő dózis, majd 75-162 mg/nap), fibrinolitikus szerrel és adott esetben heparinnal kombinálva. A betegeket 30 napig követték. Az elsődleges végpont egy, az infarctussal összefüggő elzáródott arteria kompozitjának megjelenése volt a kiürítés előtti angiogramon, vagy halál vagy visszatérő MI volt a coronaria angiográfia előtt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem végeztek angiográfiát, az elsődleges végpont a halál vagy a visszatérő myocardialis infarctus volt a 8.napra vagy a kórházi elbocsátás. A betegpopuláció 19,7% – a nő és 29,2% – a beteg 65 éves. A betegek 99,7%-a kapott fibrinolitikumokat (fibrinspecifikus: 68,7%, nem fibrinspecifikus: 31,1%), 89,5% heparint, 78,7% béta-blokkolót, 54,7% ACE-gátlót és 63% sztatint.
a klopidogrél-csoportban a betegek tizenöt százaléka (15, 0%), a placebo-csoportban pedig 21, 7% érte el az elsődleges végpontot, ami 6-os abszolút csökkenést jelentett.7%-os és 36% – os esélycsökkenés a klopidogrél javára (95% – os CI: 24, 47%; p < 0, 001), főként az infarctussal összefüggő elzáródott artériák csökkenésével összefüggésben. Ez az előny konzisztens volt minden előre meghatározott alcsoportban, beleértve a betegek életkorát és nemét, az infarktus helyét és az alkalmazott fibrinolitikus vagy heparin típusát.
a 2×2 faktoriális tervezési COMMIT vizsgálatban 45 852 beteg vett részt, akik a feltételezett MI tüneteinek megjelenését követő 24 órán belül jelentkeztek alátámasztó EKG-rendellenességekkel (azaz ST-emelkedés, ST-depresszió vagy bal köteg-ág blokk). A betegek klopidogrélt (75 mg/nap, n=22 961) vagy placebót (n=22 891) kaptak ASA-val (162 mg/nap) kombinálva 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges végpontok a bármilyen okból bekövetkező halál, valamint az ismételt infarctus, stroke vagy halál első előfordulása voltak. A populáció 27,8% – a nő, 58,4% – a 60 éves (26% – a 70 éves) és 54,5% – a fibrinolitikumokat kapott.
a klopidogrél szignifikánsan, 7%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív kockázatát (p=0, 029), és 9% – kal csökkentette az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív kockázatát (p=0.002), ami 0,5% – os, illetve 0,9% – os abszolút csökkenést jelent. Ez a kedvező hatás az életkor, a nem és a fibrinolitikumokkal vagy azok nélkül egyaránt konzisztens volt, és már 24 órán belül megfigyelhető volt.
de-escalationofP2Y12 Inhibitor AgentsinACS
a hatásosabb P2Y12 receptor inhibitorról a klopidogrélre való átállást aszpirinnel kombinálva az ACS akut fázisa után két randomizált, vizsgáló által szponzorált vizsgálatban (ISS)-TOPIC és TROPICAL – ACS-értékelték klinikai eredményadatokkal.
a hatásosabb P2Y12 inhibitorok, a ticagrelor és a prasugrel által pivotális vizsgálatokban nyújtott klinikai előny a visszatérő ischaemiás események (beleértve az akut és szubakut stent trombózist (st), a myocardialis infarctust (MI) és a sürgős revascularizációt) jelentős csökkenésével függ össze. Bár az ischaemiás előny az első évben végig konzisztens volt, az ACS utáni ischaemiás kiújulás nagyobb csökkenését figyelték meg a kezelés megkezdését követő első napokban. Ezzel szemben a post-hoc analízisek a vérzés kockázatának statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a hatásosabb P2Y12 inhibitorok esetében, amelyek túlnyomórészt a fenntartó fázisban, az ACS utáni első hónap után jelentkeztek. A TOPIC-ot és a TROPICAL-ACS-t úgy tervezték, hogy tanulmányozzák, hogyan lehet enyhíteni a vérzéses eseményeket a hatékonyság fenntartása mellett.
téma (a vérlemezke-gátlás időzítése akut koszorúér-szindróma után)
ez a randomizált, nyílt vizsgálat PCI-t igénylő ACS-betegeket tartalmazott. Az aszpirint és egy erősebb P2Y12 blokkolót kapó, egy hónapon belül nemkívánatos esemény nélküli betegeket fix dózisú aszpirin plusz klopidogrélre (de-escalated dual antitrombocita therapy (DAPT)) vagy a gyógyszeres kezelés folytatására (változatlan DAPT) osztották be.
összességében 645 646 STEMI vagy NSTEMI vagy instabil anginás beteget elemeztek (de-eszkalált DAPT (n=322); változatlan DAPT (n=323)). Az egy éves követést 316 betegnél (98,1%) végezték a de-eszkalálódott DAPT-csoportban és 318 betegnél (98,5%) A változatlan DAPT-csoportban. A medián követés mindkét csoportban 359 nap volt. A vizsgált kohorsz jellemzői hasonlóak voltak a 2 csoportban.
az elsődleges kimenetel, a cardiovascularis halálozás, a stroke, a sürgős revascularisatio és a BARC (Bleeding Academic Research Consortium) vérzése az ACS után 1 évvel, 43 betegnél (13,4%) fordult elő a de-escalated DAPT csoportban és 85 betegnél (26,3%) a változatlan DAPT csoportban (p< 0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget főként a kevesebb vérzéses esemény okozta, az ischaemiás végpontokban nem jelentettek különbséget (p=0.36), míg a BARC 6 vérzés ritkábban fordult elő a de-escalált DAPT-csoportban (4, 0%), szemben a változatlan DAPT-csoport 14, 9% – ával (p<0, 01). Az összes BARC-ként definiált vérzéses események 30 betegnél (9,3%) fordultak elő a de-eszkalálódott DAPT-csoportban és 76 betegnél (23,5%) a változatlan DAPT-csoportban (p<0,01).
TROPICAL-ACS (a thrombocyta-gátlásra adott válaszkészség tesztelése akut koszorúér-szindrómák krónikus thrombocyta-gátló kezelésében)
ez a randomizált, nyílt vizsgálat 2610 biomarker-pozitív ACS beteget tartalmazott sikeres PCI után. A betegeket randomizálták prasugrel 5 vagy 10 mg/nap (0-14.nap) (n=1309), vagy prasugrel 5 vagy 10 mg/nap (0-7. nap), majd 75 mg/nap klopidogrélre (8-14. nap) (n=1309), ASA – val kombinálva (<100 mg/nap). A 14.napon vérlemezke-funkció tesztet (PFT) végeztünk. A csak prasugrelt kapó betegeket 11, 5 hónapig folytatták a prasugrel-kezelést.
a de-eszkalált betegek magas thrombocyta reaktivitási (HPR) teszten estek át. Ha a HPR 46 egység, a betegeket 5 vagy 10 mg/nap prasugrel-re fokozták 11,5 hónapig; ha a HPR<46 egység, a betegek 75 mg/nap klopidogréllel folytatták a kezelést 11, 5 hónapig. Ezért az irányított deeszkalációs karon prasugrelt (40%) vagy klopidogrélt (60%) kaptak a betegek. Minden betegnél folytatták az aszpirin szedését, és egy évig követték őket.
az elsődleges végpont (a cardiovascularis halálozás, MI, stroke és BARC vérzés kombinált incidenciája 2-es fokozatú, a 12.hónapban) teljesült, ami non-inferioritást mutatott. Kilencvenöt betegnél (7%) fordult elő esemény az irányított deeszkalációs csoportban és 118 betegnél (9%) a kontroll csoportban (p non-inferioritás=0,0004). Az irányított de-eszkaláció nem eredményezte az iszkémiás események kombinált kockázatának növekedését (2,5% a de-eszkalációs csoportban vs 3,2% a kontroll csoportban; p non-inferioritás=0,0115), sem a BARC vérzés kulcsfontosságú másodlagos végpontjában 6 ((5%) a de-eszkalációs csoportban szemben 6% a kontroll csoportban (p=0,23)). Az összes vérzéses esemény (BARC 1-5.osztály) kumulatív incidenciája 9% (114 esemény) volt az irányított deeszkalációs csoportban, szemben a kontroll csoport 11% – ával (137 esemény) (p=0, 14).
pitvarfibrilláció
az ACTIVE-W és ACTIVE-a vizsgálatokban, az ACTIVE program külön vizsgálataiban olyan pitvarfibrillációban (Af) szenvedő betegek vettek részt, akiknek legalább egy vascularis események kockázati tényezője volt. A beiratkozási kritériumok alapján az orvosok az ACTIVE-W-be vonták be a betegeket, ha jelöltek voltak K-vitamin antagonista (VKA) terápia (például warfarin). Az ACTIVE-a vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik nem részesülhettek VKA-kezelésben, mert nem tudták vagy nem akarták megkapni a kezelést.
az ACTIVE-W vizsgálat kimutatta, hogy a K-vitamin antagonistákkal végzett antikoaguláns kezelés hatékonyabb volt, mint a klopidogrél és az ASA.
az ACTIVE-A vizsgálat (N=7554) egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amely a napi 75 mg klopidogrélt + ASA-t (N=3772) hasonlította össze a placebo + ASA-val (N=3782). Az ASA ajánlott adagja 75-100 mg/nap volt. A betegeket legfeljebb 5 évig kezelték.
az aktív programban randomizált betegek dokumentált AF-vel rendelkeztek, azaz. vagy tartós AF vagy legalább 2 intermittáló Af epizód az elmúlt 6 hónapban, és az alábbi kockázati tényezők közül legalább egy volt: életkor 75 év vagy 55-74 év, vagy gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitus, vagy dokumentált korábbi MI vagy dokumentált koszorúér-betegség; szisztémás hypertonia miatt kezelték; korábbi stroke, transiens ischaemiás attack (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embolus; bal kamrai diszfunkció, bal kamrai ejekciós frakció <45%-kal; vagy dokumentált perifériás érbetegség. Az átlagos CHADS2 pontszám 2,0 volt (0 -6 tartomány).
a betegek fő kizárási kritériumai dokumentáltak voltak peptikus fekélybetegség az előző 6 hónapban; előzetes intracerebrális vérzés; jelentős thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 50 x 109/l); klopidogrél vagy orális antikoagulánsok (OAC) követelménye; vagy a két vegyület bármelyikének intoleranciája.
az ACTIVE-A vizsgálatba bevont betegek hetvenhárom százaléka (73%) nem tudta bevenni a VKA-t az orvos értékelése, az INR (international normalised ratio) monitorozásának képtelensége, az esésre vagy fejsérülésre való hajlam vagy a vérzés specifikus kockázata miatt; a betegek 26% – ánál az orvos döntése azon alapult, hogy a beteg nem volt hajlandó VKA-t szedni.
a betegpopuláció 41, 8% – a nő volt. Az átlagéletkor 71 év volt, a betegek 41,6% – a 75 éves volt. A betegek összesen 23,0%-a kapott antiaritmiás szereket, 52,1% béta-blokkolókat, 54.6% ACE-gátlók és 25,4% sztatinok.
az elsődleges végpontot (a stroke első előfordulásáig eltelt idő, MI, nem központi idegrendszeri szisztémás embolia vagy vascularis halál) elérő betegek száma 832 (22, 1%) volt a klopidogrél + ASA-val kezelt csoportban és 924 (24, 4%) a placebo + ASA-csoportban (relatív kockázatcsökkenés 11, 1%; 95% CI 2, 4% – tól 19, 1% – ig; p=0, 013), elsősorban a a stroke előfordulása. Stroke 296 (7, 8%) klopidogrél + ASA kezelésben részesülő betegnél és 408 (10, 8%) placebo + ASA kezelésben részesülő betegnél fordult elő (relatív kockázatcsökkenés, 28, 4%; 95% CI, 16, 8% – 38.3%; p=0,00001).
gyermekpopuláció
egy dózisemelési vizsgálatban, amelyben 86, trombózis kockázatának kitett újszülöttet vagy 24 hónaposnál fiatalabb csecsemőt (PICOLO) vizsgáltak, a klopidogrélt 0, 01, 0, 1 és 0, 2 mg/ttkg egymást követő dózisokban értékelték újszülötteknél és csecsemőknél, és 0, 15 mg/ttkg csak újszülötteknél. A 0, 2 mg/ttkg-os dózis 49, 3% – os átlagos százalékos gátlást ért el (5 hektár ADP-indukálta thrombocyta aggregáció), amely hasonló volt a napi 75 mg Plavix-ot szedő felnőttekéhez.
egy randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban (klarinét) 906, veleszületett cianotikus szívbetegségben szenvedő, szisztémás-pulmonális artériás shunt-tal palliált gyermekkorú beteget (újszülötteket és csecsemőket) randomizáltak 0,2 mg/ttkg klopidogréllel (n=467) vagy placebóval (n=439) együtt járó háttérkezeléssel a második stádiumú műtét időpontjáig. A shunt palliáció és a vizsgálati gyógyszer első alkalmazása közötti átlagos idő 20 nap volt. A betegek körülbelül 88% – a kapott egyidejűleg ASA-t (1-23 mg/ttkg/nap tartományban). Nem volt szignifikáns különbség a csoportok között az elsődleges összetett végpont, a halálozás, a shunt-trombózis vagy a cardialis beavatkozás tekintetében 120 napos kor előtt, egy trombotikus jellegű eseményt követően (89 a klopidogrél-csoportban és 90 a placebo-csoportban) (lásd 4.2 pont). A vérzés volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás mind a klopidogrél, mind a placebo csoportban, azonban a vérzések gyakoriságában nem volt szignifikáns különbség a csoportok között. A vizsgálat hosszú távú biztonságossági nyomon követése során 26 olyan beteg kapott klopidogrélt 18 hónapos korig, akiknél a shunt még egyéves korban volt érvényben. A hosszú távú nyomon követés során nem észleltek új biztonságossági aggályokat.
a klarinét-és a PICOLO-vizsgálatokat klopidogrél elkészített oldatával végezték. Egy felnőtteken végzett relatív biohasznosulási vizsgálatban a klopidogrél elkészített oldata a fő keringő (inaktív) metabolit felszívódásának hasonló mértékét és kissé magasabb sebességét mutatta az engedélyezett tablettához képest.