háttér
a benzodiazepinek (BZD) A központi idegrendszer (CNS) gyógyszereinek nagyon nagy családja. Ez a csoport diazepámból, klórdiazepoxidból, flurazepámból, klonazepámból, midazolámból és alprazolámból áll. Néhány márkanév ebben a kategóriában, Valium®, Dalmane®, például librium®, Kevert®, Xanax®, valamint a Versed®, már hosszú ideje. Az összes BZD-t a IV.jegyzékben szabályozott anyagok közé sorolják, amelyek függőséget, toleranciát és visszaélést okozhatnak. Az expozícióval összefüggő krónikus toxikus hatások másodlagosak a gyógyszer és a metabolitok jelenléte miatt, és magukban foglalják a depressziós mentális állapotot, az ataxiát, a vertigót, a szédülést, a fáradtságot, a motoros koordináció zavarát, a zavartságot, a dezorientációt és az anterográd amnéziát. A pszichomotoros gerjesztés, a delírium, az agresszivitás Paradox hatásai is előfordulnak. Ezek a krónikus hatások gyakoribbak időseknél, gyermekeknél, valamint vese-vagy májbetegségben szenvedő betegeknél.
a Diazepam (Valium), egy BZD-származék, élen jár ebben a családban; nagyon jól ismert pszicholeptikus és szorongásoldó hatásairól. Kristályos szilárd anyag, vízben nagyon kevéssé oldódik, alkoholban oldódik, kloroformban pedig szabadon oldódik. Elsősorban szorongásos rendellenességek, rohamok és status epilepticus kezelésére használják. A máj citokróm P450 enzimjei metabolizálják a diazepámot, és nagyon kevés változatlan gyógyszer ürül a vizelettel. A máj n-demetilációja az aktív metabolit dezmetildiazepám (vagy nordiazepam) képződését eredményezi. Ez a metabolit hidroxilezve oxazepámot képez, amely az oxazepám-glükuroniddal konjugálódik (kisebb metabolit a temazepám). A vérben található fő hatóanyagok a diazepám és a dezmetildiazepám. A diazepám vizelettel történő kiválasztása elsősorban szulfát és glükuronid konjugátumok formájában történik, és a bevitt adag nagy részét teszi ki. A diazepám jelentős mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe, a verejték pedig nanogramm mennyiségben. A Valium ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél ismert a diazepámmal szembeni túlérzékenység, gyermekgyógyászati betegek, valamint myasthenia gravis, súlyos légzési elégtelenség, súlyos májelégtelenség, terhesség és alvási apnoe szindróma. A diazepám emberre gyakorolt karcinogenitása alapján Nem osztályozható (3. csoport). A leggyakrabban előforduló mellékhatások az ataxia, az eufória (3%, rektális gél), az inkoordináció (3%, rektális gél), az aluszékonyság, a kiütés (3%, rektális gél) és a hasmenés (4%, rektális gél).
a Klordiazepoxid (Librium) nagymértékben metabolizálódik a májban, és nagyon hosszú felezési ideje van. Anxiolitikumként való használata mellett alkoholelvonási szindrómákban is alkalmazzák. A BZD okozta májkárosodás valószínűleg egy ritkán előállított közbenső metabolit következménye. Más BZD-hez hasonlóan a klórdiazepoxid-kezelés nem jár szérum aminotranszferáz vagy alkalikus foszfatáz emelkedéssel, és ennek következtében klinikailag nyilvánvaló májkárosodást jelentettek, de nagyon ritka. A BZD-k tipikus szorongásoldó aktivitását az a képességük közvetíti, hogy fokozzák a szinaptikus transzmisszió gamma-amino-vajsav (GABA) által közvetített gátlását a GABAA receptorhoz való kötődés révén. A klórdiazepoxid használata az Egyesült Államokban az 1960-as években kezdődött, és sok éven át népszerű volt. Ez már nem egy általánosan felírt BZD, amelyet más, kedvezőbb farmakokinetikájú, felezési idejű és toleranciájú BZD-k váltottak fel. A klordiazepoxid leggyakoribb mellékhatásai dózisfüggőek, és magukban foglalják az álmosságot, letargiát, ataxiát, dysarthria és szédülés. A tolerancia ezen mellékhatások többségére és az anxiolitikus hatásokra is kialakul. Néhány halálesetet jelentettek 700 mg-nál nagyobb dózisoknál klordiazepoxiddal.
a Flurazepam (dalmane ons), amely hidroklorid formában is kapható, többféle generikus formában is kapható, korábban Dalmane GmbH márkanév alatt. A flurazepam alkalmazása az Egyesült Államokban 1970-ben kezdődött az álmatlanság rövid távú kezelésére. A klordiazepoxidhoz hasonlóan a flurazepam is széles körben felírt gyógyszer volt az alváshoz, de már nem ugyanolyan népszerű. Ez egy orálisan beadott BZD álmatlanság kezelésére. Nem számoltak be arról, hogy a flurazepám-expozíció szérum aminotranszferáz-vagy alkalikus foszfatázszint-emelkedéssel járna; beszámoltak a Flurazepám okozta klinikailag nyilvánvaló májkárosodásról, de ez nagyon ritka. A flurazepám a májban nagymértékben metabolizálódik aktív metabolitjává, amely ezután kiválasztódik a vizelettel. Ennek a vegyületnek a nyugtató és altató hatása a korábban leírt BZD szabályokat követi. A Flurazepam terhesség alatt ellenjavallt (US Food and Drug Administration (FDA) X Kategória). A flurazepám biztonságosságát és hatásosságát 15 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Az egyszeri dózis reziduális hatásai a diazepám, a lorazepám és a nitrazepám után hangsúlyosabbak, mint a flurazepám és a triazolám után. Az ismételt adagolás során a flurazepam hatása több mint 10 órán át fennállhat.
klonazepámot (Klonopin-t) hagytak jóvá epilepszia elleni szerként az Egyesült Államokban 1997-ben; évente több mint 20 millió receptet töltenek ki. A klonazepám jelenleg az absence rohamok és myoclonusos rohamok kezelésére javallt gyermekeknél, valamint generalizált görcsrohamok kezelésére mind felnőtteknél, mind gyermekeknél. A klonazepám hatásos a status epilepticusban, de a diazepám és a lorazepám előnyösebb a hosszabb felezési idő miatt. A klonazepámot nyugtalan láb szindróma, dysarthria, tic rendellenességek, pánikbetegség és akut mánia esetén is alkalmazzák. A klonazepám mellékhatásai dózisfüggőek, és magukban foglalják az álmosságot, letargiát, ataxiát, dysarthria és szédülés. Tolerancia alakul ki ezekre a mellékhatásokra, de tolerancia alakulhat ki az antiszeizure hatásokra is. A klonazepám más BZD-hez hasonlóan ritkán jár együtt a szérum alanin transzamináz (ALT) emelkedésével, és a klonazepám által okozott klinikailag nyilvánvaló májkárosodás rendkívül ritka. A klonazepám túladagolása számos mellékhatást okozhat, például aluszékonyságot (a betegek 37% – a), zavartságot, ataxiát, csökkent reflexeket vagy kómát. Az FDA terhességi kockázati faktorelemzése a Klonopint D kategóriába sorolta. a Klonopin metabolitjai a vesén keresztül választódnak ki; a túlzott felhalmozódás elkerülése érdekében óvatosan kell eljárni a gyógyszer károsodott vesefunkciójú betegeknek történő beadásakor.
a midazolám (Versed) a központi idegrendszer limbikus, talamikus és hipotalamusz régióinak szintjén hat a GABA (gátló neurotranszmitter) potencírozásán keresztül, elsősorban azáltal, hogy csökkenti az idegsejtek aktivitását a központi idegrendszer minden régiójában. A szorongást csökkenti a kortikális és limbikus izgalom gátlása. A midazolám elősegíti a relaxációt a gerinc motoros reflex útjának gátlásán keresztül, és közvetlenül csökkenti az izom-és motoros idegműködést. Antikonvulzív szerként is működik, fokozza a neuronok preszinaptikus gátlásait, korlátozva az elektromos aktivitás terjedését. A midazolám kétszer akkora affinitással rendelkezik a benzodiazepin receptorokhoz, mint a diazepám, és hatásosabb amnéziás hatása van. Rövid hatású és körülbelül háromszor-négyszer erősebb, mint a diazepam. Terhes nőknek adva magzati toxicitást okozhat, de a gyógyszer használatának lehetséges előnyei bizonyos körülmények között elfogadhatók lehetnek a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatok ellenére. A midazolám átjut a placentán és eloszlik a magzatvízben állatokban és emberekben (FDA terhességi kategória D). Emberben a midazolámot kimutatták az anyai vénás szérumban, a köldökzsinóros vénaszérumban, a köldökzsinóros artériás szérumban és az amniotikus folyadékban. Nem ismert azonban, hogy a midazolám eloszlik-e a tejben. Elsősorban a májban és a bélben metabolizálódik a humán citokróm P450 IIIA4 (CYP3A4) által farmakológiailag aktív metabolittá, a hematokrit-hidroximidazolámmá, majd ezt követi a humán plazmában konjugálatlan és konjugált formában jelen lévő hematokrit-hidroxil metabolit glükuronidációja. Ezután a ~ – hidroximidazolám-glükuronid kiválasztódik a vizelettel. A béta-glükuronidáz és szulfatáz dekonjugáció előtt nem vonható ki jelentős mennyiségű anyavegyület vagy metabolit a vizeletből, ami arra utal, hogy a vizelettel ürülő metabolitok főként konjugátumok formájában választódnak ki. A midazolám két másik kisebb metabolittá is metabolizálódik: a 4-hidroxi metabolit (a dózis körülbelül 3% – A) és az 1,4-dihidroxi metabolit (a dózis körülbelül 1% – a) kis mennyiségben a vizelettel választódik ki konjugátumok formájában. A csökkent légzésszám (23%) és az apnoe (15%) a két fő káros hatás.
az alprazolám (Xanax) szájon át kapható benzodiazepin, amelyet elsősorban szorongás és pánikbetegségek kezelésére használnak. Az Alprazolamot 1981-ben vezették be az Egyesült Államokban, és évente több mint 40 millió receptet töltenek be. Kiterjesztett felszabadulású formák állnak rendelkezésre ehhez a gyógyszerhez. Az alprazolam leggyakoribb mellékhatásai dózisfüggőek, és magukban foglalják az álmosságot, letargiát, ataxiát, dysarthria és szédülés. Tolerancia alakul ki ezekre a mellékhatásokra, de tolerancia alakulhat ki az anxiolitikus hatásokra is. Az alprazolám a többi BZD-hez hasonlóan ritkán jár együtt a szérum ALT emelkedésével, és az alprazolám okozta klinikailag nyilvánvaló májkárosodás rendkívül ritka. A májkárosodás általában enyhe vagy közepes súlyosságú és önkorlátozott. Az alprazolám patkány és humán májban a p4503a1 és a P4503A4 által metabolizálódik, 4-hidroxi-alprazolámmá (4-OHALP, farmakológiailag kevésbé aktív) és alfa-hidroxi-alprazolámmá (alfa-OHALP, farmakológiailag aktívabb), és az agyban képződött alfa-OHALP relatív mennyisége nagyobbnak bizonyult, mint a májban.
a BZD túladagolása felnőtteknél gyakran magában foglalja más központi idegrendszeri depresszánsok coingestionját, amelyek szinergikusan hatnak a toxicitás fokozására. Az idősek és a nagyon fiatal gyermekek hajlamosabbak a központi idegrendszeri depresszáns hatásra. A bzds terápiás dózisainak intravénás beadása apnoét és hipotenziót okozhat. Függőség alakulhat ki a BZDs rendszeres alkalmazásával, még rövid ideig tartó terápiás dózisokban is, míg a fizikai és pszichológiai függőség, ha nagy dózisban, hosszabb ideig alkalmazzák. Ha a BZD-t rendszeres használat után hirtelen abbahagyják, akkor megvonási tünetek alakulhatnak ki.
az elvonási szindróma klinikai megnyilvánulása hasonló az egyéb nyugtató hipnotikus és központi idegrendszeri depresszáns gyógyszerek megvonásához. A hosszú felezési idő és az aktív metabolitok jelenléte a tünetek késleltetett megjelenését eredményezi. A tünetek közé tartozik a szorongás, álmatlanság, ingerlékenység, zavartság, anorexia, hányinger és hányás, remegés, alacsony vérnyomás, hipertermia és izomgörcs. A súlyos megvonási tünetek közé tartoznak a rohamok és a halál. Az elvonás megelőzésére és a tünetek minimalizálására szolgáló kezelés a diazepam adagjának lassú csökkentése 2-4 hét alatt.