Kemonukleolízis kondroitin-szulfáttal ABC endoláz mint új, minimálisan invazív kezelés ágyéki csigolyaközi porckorongsérvben szenvedő betegek számára

Bevezetés

a kemonukleolízis alkalmazása minimálisan invazív kezelésként a nyaki és ágyéki csigolyaközi porckorongsérv (IDH) kezelésére több mint 50 éve várható (1). Bár számos enzimet (tripszin, hialuronidáz, katepszin G, kimotripszin és calpain) javasoltak terápiás szerként (2-6), klinikai körülmények között csak két enzimet (kimopapain és kollagenáz) alkalmaztak (1,7). Közülük a chymopapain-t 1963 júliusában vezették be, és széles körben elterjedt Európában, Észak-Amerikában és Ausztráliában (8-10). Súlyos nemkívánatos események, köztük halálos anafilaxia, vérzés és neurológiai szövődmények (11-16) bejelentése után a kimopapain (Chymodiactin, Smith Laboratories Inc., MN, USA) nem tudományos és kereskedelmi okokból 2002-ben megszűnt. A kollagenáz (Nukleolizin) első klinikai vizsgálatáról 1981-ben számoltak be (7). Ezt követően a kollagenázról azt jelentették, hogy kevésbé káros a gerincvelői ideggyökerekre és a perineurális szövetekre, de klinikailag kevésbé hatékonynak bizonyult, mint a kimopapain (17). Súlyos nemkívánatos események is társultak ehhez az enzimhez (cauda equina szindróma és porckorongsérv a gyűrűs fibrosus “emésztése” miatt) (8,18,19).

biztonságosabb és hatékonyabb kemonukleolízis enzimet vártak, és mivel a kondroitin-szulfát ABC endoláz ígéretes eredményeket mutatott, végre készen áll a japán piacon történő bevezetésre.

kondroitin-szulfát ABC endoláz

kondroitin-szulfát az ABC endoláz egy enzim, amely katalizálja a kondroitin-szulfát depolimerizációját. Ez az enzim hasítja az N-acetil-galaktozamin és a D-glukuronsav vagy az L-iduronsav között lévő 6,4-galaktozaminos kötéseket. Következésképpen a kondroitin-szulfát ABC endoláz lebontja a kondroitin a-szulfátot, a kondroitin B-szulfátot, a kondroitin C-szulfátot és a hialuronsav láncokat (1.ábra). A kondroitin-szulfát széles körben elterjedt számos emlősszövetben, beleértve a nucleus pulposust (NP), a bőrt, a szaruhártyát, a csontot és a porcot. Ezért a kondroitin-szulfát ABC endoláz potenciális terápiás enzim az IDH számára. Ezt a különféle baktériumtörzsek által termelt enzimet már megvizsgálták. Közülük a Proteus vulgaris kondroitin-szulfát ABC endolázát vizsgálták a legszélesebb körben klinikai alkalmazás céljából.

1. ábra a kondroitin-szulfát ABC endoláz alkalmazásával végzett kemonukleolízis mechanizmusának vázlata. NP, nucleus pulposus.

a Proteus vulgaris kondroitin-szulfát ABC endolázt először Yamagata et al. 1968-ban (20). A jellegzetes aktivitás a fent említett oldalláncokra korlátozódott, de nem befolyásolta a keratán-szulfátot, a heparint vagy a heparán-szulfátot. Ez az aktivitás specifikusabb volt, mint más enzimeké (kimopapain és kollagenáz), amelyeket korábban kemonukleolízishez használtak. A kondroitin-szulfát ABC endoláz génjét Sato et al. 1994-ben az aktív enzimet Escherichia coli-ban fejezték ki (21). Hamai et al. a Proteus vulgaris kondroitin-szulfát ABC endoláz további tisztítását végezte az exoláz aktivitás frakciójából (13).

kísérleti vizsgálatokat végeztek olyan állatmodellekkel, mint a hörcsögök, nyulak, sertések, kutyák és majmok (12,22-27). Minden tanulmány igazolta, hogy a kondroitin-szulfát ABC endoliáz szignifikánsan kevésbé káros, mint a kimopapain a környező szövetekre, idegrendszerre és érrendszeri struktúrákra. Még a szelektív és enyhe enzimatikus hatás ellenére is különböző klinikai válaszokat kaptak minden állatmodellben. Például Takahashi et al. jelentett kedvező eredményt kondroitin-szulfát ABC endoliáz 59 kutyák tünetei és jelei a nyaki, mellkasi és ágyéki IDH (12). Hét nappal az enzim injekciója után 45 kutya 48-ból javult tüneteket és jeleket mutatott. Nem csak nem észleltek mellékhatásokat, hanem nem figyeltek meg kiújulást sem kilenc kutyánál, amelyeket az injekció beadása után 14-36 hónappal követtek.

klinikai alkalmazások

ezen eredmények figyelembevételével az 1-3.fázisú klinikai vizsgálatokat Japánban végezték. Matsuyama et al. a lumbális IDH kezelésére szolgáló kondroitin-szulfát ABC endolázzal végzett kemonukleolízissel végzett 2.és 3. fázisú vizsgálatok eredményei (Clinical trial registration no.: NCT00634946) (11). Ebben a vizsgálatban összesen 194 beteg kapott három különböző dózisú kondroitin-szulfát ABC endolázt (1,25, 2.5, vagy 5 e) vagy placebo injekció, és a fájdalom intenzitását 100 mm-es vizuális analóg skála (VAS) segítségével mértük (0 mm “nincs fájdalom”, 100 mm pedig “a valaha tapasztalt legrosszabb fájdalom”). A legsúlyosabb lábfájdalom átlagos változása a kiindulási értéktől a 13. hétig -31,7 mm (placebo), -46,7 mm (1,25 e), -41,1 mm (2,5 E) és -47,6 mm (5 E) volt. A különbségek szignifikánsak voltak a 13.héten az 1, 25 E (P=0, 03) és az 5 E csoportban (P=0, 01) a placebo-csoporthoz képest. Egyetlen beteg sem halt meg, nem alakult ki anafilaxia vagy neurológiai következmények. A legsúlyosabb lábfájdalom dózis-válasz javulása a 13. héten nem volt szignifikáns (P=0, 14). A szerzők tehát a kondroitin-szulfát ABC endoláz ajánlott klinikai adagját javasolták 1,25 U. Chiba et al. jelentette a 3. fázisú kemonukleolízis eredményeit kondroitin-szulfát ABC endolázzal az ágyéki IDH kezelésére (28). Ebben a vizsgálatban 163 beteg kapott kondroitin-szulfát ABC endoliázt (1,25 e) vagy placebo injekciót, és a fájdalom intenzitását 100 mm-es VAS alkalmazásával mértük. A legsúlyosabb lábfájdalom átlagos változása a kiindulási értéktől az 52. hétig -42,3 mm (placebo) és -54 mm volt.2 mm (kondroitin-szulfát ABC endoliáz). A különbség az 52. héten szignifikáns volt a kondroitin-szulfát ABC endoláz csoportban (P=0,01) a placebo csoporthoz képest. A kondroitin-szulfát ABC endoláz csoportban gyakran jelentettek hátfájást, Modic 1-es típusú változást és a korongmagasság csökkenését, klinikailag releváns következmény nélkül.

Japánban a kondroitin-szulfát ABC endoliáz (hernicore ons, seikagaku Corporation, Tokió, Japán) 2018 augusztusában jelent meg az ágyéki IDH kezelésére. A váratlan nemkívánatos események elkerülése érdekében az első kiadást csak az ágyéki IDH kezelésében bőséges tapasztalattal rendelkező kórházaknak nyújtották. Ezenkívül a javallat a tartalmazott idh-kre (subligamentous extrudálás) korlátozódott, kivéve a kiemelkedést. A nem tartalmazott idh-ket (transzligamentális extrudálás és megkötés) kizárták a javallatból az enzimszivárgás kockázata és a szekvesztrált NP fragmentum alacsony terápiás hatása miatt. Jelenleg a kondroitin-szulfát ABC endolázzal végzett kemonukleolízist csak a hagyományos konzervatív kezelésekkel szemben rezisztens radiculopathiában szenvedő betegeknél alkalmazzák.

injekciós eljárások

a betegeket gondosan naplózták hajlamos helyzetbe. Az eljárás során fluoroszkópot helyeztek el a műtőasztal közepén a megfelelő tűhelyezés biztosítása érdekében (2a.ábra). Korlátozott fluoroszkópmozgás esetén a medence billentését gyakran használták a lemezterület és a tű pályájának megerősítésére (hasonlóan az oldalsó fekvő helyzethez). A bőr belépési helyzetének megjelölése után a bőrt fertőtlenítették és sebészeti kendővel borították. Helyi érzéstelenítésben a 22-es méretű spinális tűt stylet-vel a lemezterület középpontjába helyeztük a radiculopathia ellentétes oldalán lévő posterolaterális megközelítéssel (2b ábra). A tű hegyének helyzetét posterolaterális fluoroszkópos nézet igazolta a behelyezés során. A végső csúcspozíciót (az NP középpontját) mind anteroposterior, mind laterális fluoroszkópos nézet igazolta. A kontrasztanyag használata az egész folyamatban tilos volt. A stylet-et kihúztuk, majd 1,25 e liofilizált kondroitin-szulfát ABC endolázt injektáltunk 1,2 mL sóoldatban oldva. A váratlan nemkívánatos események, például az anafilaxia kezelésére intravénás szereléket hoztak létre az injekció beadása előtt, és 30 perccel a fent említett eljárások előtt antibiotikumot adtak be. A betegeket az injekció beadásának napján kórházba szállították.

2. ábra injekciós eljárások kondroitin-szulfát ABC endoliázra. A) A beteg testtartása és fluoroszkóp elhelyezése; (B) egy 22-es méretű gerinctűt helyeznek be a posterolaterális megközelítéssel a radiculopathia ellentétes oldaláról; (C) a behelyezés során a tű hegyének helyzetét posterolaterális fluoroszkópos nézet igazolja; (D) A végső csúcspozíciót anteroposterior fluoroszkópos nézet igazolja.

reprezentatív eset

a kondroitin-szulfát ABC endoláz alkalmazásával kemonukleolízissel kezelt reprezentatív esetet a 3.ábra mutatja. Ez a 33 éves férfi bal lábfájdalommal (L5 dermatome) jelentkezett, amely 3 hónappal az ambuláns klinikánk meglátogatása előtt kezdődött. A neurológiai vizsgálat nem mutatott nyilvánvaló izomgyengeséget. Az ágyéki T2-súlyozott mágneses rezonancia képalkotás (MRI) központi típusú L4/5 ágyéki IDH-t tárt fel (3a.ábra). A lábfájdalom enyhítése a kondroitin-szulfát ABC endoliáz injekció után fokozatosan történt egy 2 hetes időszak alatt, és újonnan kialakult hátfájással társult. Az injekció beadása után 2 hónappal végzett MRI kimutatta az ágyéki IDH csökkenését (3b ábra), valamint a lemez magasságának csökkenését. Brandner et al.a preoperatív és posztoperatív röntgenfelvételekből kiszámított lemezindex azt mutatta, hogy az anterior Brandner et al.a disc index 0,375-ről 0,195-re csökkent (29). Ezt a változást korábban beszámolták a kemonukleolízis általános lefolyásáról. Klinikailag a beteg 3 hónappal az injekció beadása után panaszkodott egy újonnan kialakult tartós lumbágóról. Az ilyen típusú lumbágóról már beszámoltak a korábbi fázisvizsgálatokban (11,28). Mivel a fájdalmat gyógyszeres kezeléssel lehetett szabályozni, a beteget járóbeteg-alapon figyelték meg.

3. ábra a kondroitin-szulfát ABC endolázzal végzett kemonukleolízis reprezentatív esete. Injekció előtti (A,B) és injekció utáni (D,E) mágneses rezonancia felvételek. Sagittális (a,D) és axiális (B,E) T2-súlyozott mágneses rezonancia képek láthatók. Az injekció előtti (C) és az injekció utáni (F) röntgenfelvételek oldalnézete is látható. Vegye figyelembe, hogy az injekció előtti és az injekció utáni röntgenfelvételek csökkent lemezmagasságot (nyilakat) mutattak ki a kondroitin-szulfát ABC endoliáz injekció után.

Vita

elméletileg a kemonukleolízis tűnik a lehető legjobb stratégiának a nyaki és ágyéki IDH kezelésére. Bár korábban két enzimet (kimopapain és kollagenáz) alkalmaztak klinikai körülmények között (1,7), súlyos nemkívánatos eseményeket, például anafilaxiát, vérzést és neurológiai szövődményeket jelentettek (11-16). Ezért a Proteus vulgaris kondroitin-szulfát ABC endolázt a kísérleti vizsgálatok elején alaposan elemezték az idegszövetekre, az erekre és más környező struktúrákra (pl., sárga szalag és véglemez) (12,22-27). Minden tanulmány kimutatta, hogy a kondroitin-szulfát ABC endoliáz lényegesen kevesebb kárt okozott, mint a kimopapain, kivéve az NP-t és a porcot. Kato et al. mikroszkóposan megfigyelt változások az ízületi porcban a kondroitin-szulfát ABC endoliáz (22,27) injekciója után. Megállapították, hogy a változások enyhébbek voltak, mint a kimopapain esetében megfigyeltek, és hogy a kondrociták regenerálódtak a kondroitin-szulfát ABC endoliáz injekció után. Ezeket az eredményeket akkor is megfigyelték, ha a klinikailag alkalmazott dózis 4-8-szorosát alkalmazták. Ebből a szempontból a kondroitin-szulfát ABC endoláz mátrix-specifikus enzimként definiálható, amely lehetővé teszi a normális NP szaporodást (22,24,27).

másrészt a placebo-kontrollos vizsgálatok megerősítették, hogy a kondroitin-szulfát ABC endoláz csoportban hét betegnél fordultak elő nemkívánatos események a megfigyelés 52 hete alatt (kóros májfunkció, csigolyaközi lemez kiemelkedés, pneumothorax, aranyér, méh leiomyoma, ágyéki radiculopathia és hátfájás), de ezek mindegyike megoldódott vagy javult (11,28).

az injekciós eljárás szintén fontos szerepet játszik a biztonságos kezelésben. Bár az állatmodellek kimutatták, hogy a kondroitin-szulfát ABC endoláz epidurális injekciója nem sértette meg a környező szöveteket (22), az epidurális térbe történő szivárgást minimalizálni kell a nemkívánatos események megelőzése érdekében. Ezért viszonylag finom tűket (22 gauge) használtunk, amelyeket a radiculopathia ellentétes oldaláról helyeztünk be. Ezenkívül a nem tartalmazott idh-ket (transzligamentális extrudálás és megkötés) kizárták a javallatból, hogy megakadályozzák a szivárgást az annulus fibrosus szakadásai miatt. Már körülbelül 30 beteget kezeltünk kondroitin-szulfát ABC endoliáz injekcióval, nemkívánatos eseményt nem figyeltek meg. Az anafilaxia megelőzése érdekében a második injekciónál a kondroitin-szulfát ABC endoláz injekcióra utaló igazolást adunk a betegnek, és figyelmeztetjük a beteget az anafilaxia kockázatára.

következtetések

a kondroitin-szulfát ABC endoláz alkalmazása a kemonukleolízisben csak most kezdődik. Korábbi vizsgálatok és klinikai vizsgálatok megerősítették a lumbális IDH kezelés biztonságosságát és hatékonyságát. További klinikai tapasztalatok tisztázhatják a legmegfelelőbb IDH típust és betegprofilt ehhez a kezeléshez. A közeljövőben várható a nyaki porckorongsérv indikációjának bővítése is.

Köszönetnyilvánítás

köszönjük a Seikagaku Corporation-nek, hogy eredeti képet adott az 1.illusztrációhoz. Köszönetet mondunk a műtő személyzetének a technikai segítségért, az orvosi nyilvántartó hivatalnokoknak, akik segítettek a betegadatok gyűjtésében, valamint a radiológiai osztály munkatársainak a röntgen-és MRI-adatok rögzítéséért. Ezt a munkát részben az Iwai orvosi Alapítvány támogatása támogatta.

lábjegyzet

összeférhetetlenség: a szerzőknek nincs összeférhetetlenségük.

1. Smith L. A nucleus Pulposus enzim feloldódása emberekben. JAMA 1964;187: 137-40.
2. Dando PM, Morton DB, Buttle DJ, et al. A humán proteinázok mint kemonukleolízis ágensek kvantitatív értékelése. Gerinc 1988;13: 188-92.
3. Takenaka Y, Revel M, Kahan A és mtsai. Kísérleti modellje porckorongsérv patkányokban a tanulmány a nukleolitikus gyógyszerek. Gerinc (Phila Pa 1976) 1987;12:556-60.
4. Wakita S, Shimizu K, Suzuki K és mtsai. Kemonukleolízis calpain I-vel nyulakban. Gerinc 1993;18: 159-64.
5. Kodama H, Shimizu K, Banno Y és mtsai. A calpain cerebrospinális folyadék általi gátlása és a calpain intrathecalis idegszövetre gyakorolt hatása. Gerinc 2002;27: 1077-81.
6. Antoniou J, Mwale F, Demers CN, et al. Kvantitatív mágneses rezonancia képalkotás enzimatikusan indukált lebomlása a nucleus Pulposus a porckorongok. Gerinc 2006; 31: 1547-54.
7. Sussman BJ, Bromley JW, Gomez JC. A kollagenáz injekciója a herniated lumbális lemez kezelésében. Kezdeti klinikai jelentés. JAMA 1981;245:730-2.
8. Artigas J, Brock M, Mayer HM. A kollagenázzal végzett kemonukleolízist követő szövődmények. J Idegsebész 1984; 61: 679-85.
9. Flanagan N, Smith L. kemonukleolízises betegek klinikai vizsgálata tíz – húsz éves követési értékeléssel. Clin Orthop Relat Res 1986.15-7.
10. Tregonning GD, Transfeldt EE, McCulloch JA, et al. Chymopapain versus hagyományos műtét ágyéki porckorongsérv. A kezelés 10 éves eredményei. J Csont Közös Surg Br 1991; 73:481-6.
11. Matsuyama Y, Csiba K, Iwata H, et al. A condoliase multicentrikus, randomizált, kettős-vak, dóziskereső vizsgálata ágyéki porckorongsérvben szenvedő betegeknél. J Idegsebész: Gerinc 2018; 28: 499-511.
12. Takahasi T, Nakajama M, Chimura S és mtsai. A kutya intervertebrális lemez elmozdulásának kezelése CHONDROITINASE ABC – vel. Gerinc 1997;22: 1435-9; vita 1446-7.
13. Hamai A, Hashimoto N, Mochizuki H, et al. Két különálló kondroitin-szulfát ABC liáz. Tetraszacharidokat eredményező endoelimináz és előnyösen oligoszacharidokra ható exoelimináz. J Biol Chem 1997;272: 9123-30.
14. Dyck P. paraplegia kemonukleolízist követően. Esettanulmány és neurotoxicitás. Gerinc 1985;10: 359-62.
15. Buchman A, Wright RB, WICHTER MD, et al. Vérzéses szövődmények a chymopapain ágyéki injekciója után. Idegsebészet 1985;16: 222-4.
16. Cusick JF, Ho KC, Schamberg JF. Subarachnoidalis vérzés kimopapain kemonukleolízist követően. J Idegsebész 1987; 66:775-8.
17. Zook BC, Kobrine AI. A kollagenáz és a kimopapain hatása a cynomolgus majmok gerincidegeire és csigolyatömegeire. J Idegsebész 1986; 64:474-83.
18. Wintermantel E, Emde H, Loew F. Intradiscalis kollagenáz ágyéki porckorongsérv kezelésére. A klinikai eredmények összehasonlítása és a számítógépes tomográfia nyomon követése. Acta Neurochir (Wien) 1985;78:98-104.
19. Hedtmann a, Steffen R, KR .. J. prospektív összehasonlító vizsgálat intradiscalis nagy dózisú és alacsony dózisú kollagenáz versus kimopapain. Gerinc 1987;12: 388-92.
20. Yamagata T, Saito H, Habuchi O és mtsai. A bakteriális kondroitinázok és chondrosulfatázok tisztítása és tulajdonságai. J Biol Chem 1968; 243: 1523-35.
21. Sato N, Simada M, Nakadzsima H és mtsai. A Proteus vulgaris kondroitin ABC liázt kódoló gén klónozása és expressziója Escherichia coliban. Appl Microbiol Biotechnol 1994;41: 39-46.
22. Kato F, Mimatsu K, Iwata H és mtsai. A szöveti reakció összehasonlítása a chondroitinase ABC-vel és a kimopapainnal nyulakban, mint a kemonukleolízis klinikai alkalmazásának alapja. Clin Orthop Relat Res 1993.294-302.
23. Sugimura T, Kato F, Mimatsu K és mtsai. Kísérleti kemonukleolízis CHONDROITINASE ABC-vel majmokban. Gerinc 1996;21: 161-5.
24. Chiba K, Masuda K, Andersson GB, et al. Matrix replenishment by intervertebral disc cells after chemonucleolysis in vitro with chondroitinase ABC and chymopapain. Spine J 2007;7:694-700.
25. Olmarker K, Danielsen N, Nannmark U, et al. Microvascular effects of chondroitinase ABC and chymopapain. An in vivo experimental study on hamsters and rabbits. Clin Orthop Relat Res 1990.274-9.
26. Olmarker K, Strömberg J, Blomquist J, et al. Chondroitinase ABC (pharmaceutical grade) for chemonucleolysis. Funkcionális és szerkezeti értékelés az intraspinalis idegszerkezetekre és az erekre történő helyi alkalmazás után. Gerinc 1996;21: 1952-6.
27. Kato F, Iwata H, Mimatsu K és mtsai. Kísérleti kemonukleolízis CHONDROITINASE ABC – vel. Clin Orthop Relat Res 1990.301-8.
28. Csiba K, Matsuyama Y, Seo T és mtsai. Condoliase az ágyéki porckorongsérv kezelésére: randomizált, kontrollált vizsgálat. Gerinc (Phila Pa 1976) 2018;43:E869-76.
29. Brandner ME. A csigolyatest és az intervertebrális lemez index normál értékei felnőtteknél. Az American journal of roentgenology, radium therapy, and nuclear medicine 1972;114: 411-4.