fejlődési hatások az agyra
az ólom által kiváltott központi idegrendszeri toxicitás komoly aggodalomra ad okot a fejlődő agy esetében. A gyermekeknél okozott hatásokat nehéz megkülönböztetni a prenatális vagy posztnatális ólomexpozíciók miatt. Számos publikáció létezik az emberi központi idegrendszeri hatásokról az ólom miatt gyermekeknél. A közelmúltban végzett független tanulmányokra hivatkozva egyértelműen fordított összefüggést mutat a BLL-vel a 6 hónapos és 6 éves kor közötti gyermekeknél az IQ-val. Az ólom okozta központi idegrendszeri sérülés meglehetősen hosszadalmas, és nem tér vissza a csökkent BLL-re az életkorral rendelkező gyermekeknél. Ez utóbbi nyilvánvaló volt az ausztráliai Port Pirie-ben végzett vizsgálatból, amely olyan gyermekeknél nem mutatott javulást az IQ-ban, amikor a BLL-t 212-ről 2 éves korban 79-re csökkentették 61-13 éves korban. Néhány tanulmány áttekinti a gyermekek értelmi fogyatékossága és BLL közötti kapcsolatot. Lehetséges, hogy az alacsonyabb BLL mélyebb hatással van az agy működésére, mint a magas ólomszint (Koller et al., 2004). Egyes vélemények szupralineáris expozíció-válasz összefüggést javasolnak, amely kimondja a nagyobb IQ-veszteség lehetőségét BLL-rel 0-ról 100-ra változik 600-200 ~ g/L-re (Lanphear et al., 2005).
főemlősöket és rágcsálókat használtak a fejlődési ólomnak a viselkedési végpontokra gyakorolt hatásának tanulmányozására. Az állatokon végzett viselkedési vizsgálatok megerősítik az ólom fejlődési neurotoxicitását, és könnyebb korrelálni az emberekkel a közvetlen megfigyelések és a kevesebb változó miatt. Ez azonban nem segít azonosítani az ólom molekuláris célpontjait a központi idegrendszerben. A rágcsálókon végzett viselkedési vizsgálatok megállapították, hogy az ólom képes megváltoztatni a tanulást és a memóriát. Az ólom prenatális és posztnatális expozíciója rhesus majmokban a magasabb rendű tanulás romlását eredményezte 50, illetve 70 6G/dl BLL értéknél. A viselkedési feladat megtanulása nagyban függ a hippokampusz normális működésétől, így fejlődési periódusa alatt az agy nagyon érzékeny az ólom jelenlétére. A hippokampusz hosszú távú potencírozása (LTP), a szinaptikus plaszticitás egyik formája, úgy gondolják, hogy az emlősök agyában a tanulás és a memória celluláris alapját képezi. Az LTP a szinaptikus hatékonyság hosszú távú növekedéseként írható le a specifikus szinapszisok rövid stimulációját követően. Bár az LTP-t más agyi régiókban is leírják, a hippokampusz LTP-t különösen a speciális tanulással társították, és az NMDAR aktiválódásától függ. Az N-metil-D-aszpartát (NMDAR) receptor, egy ionotrop receptor, amely közvetíti a glutamát hatását, ismert, hogy központi szerepet játszik az agy fejlődésében, a tanulásban és a memóriában, valamint a neurodegeneratív betegségekben. A bizonyítékok arra utalnak, hogy az ólom az NMDAR-t célozza meg, és megváltoztatja azokat a fiziológiai folyamatokat, amelyek NMDAR-függőek, beleértve a hippocampus LTP-t is. Az ólomexpozíció megváltoztatja az NMDAR génexpresszióját mind a fejlődő, mind az érett agyban. Az ólomexpozíció változásokat idéz elő az nr1 és NR2A alegység mRNS expresszióiban, lényegében a hippocampus régióban, jelezve az ólom hatásának regionális szelektivitását. Az ólom NR1 splice variánsokra gyakorolt hatásának vizsgálata, amelyek a leginkább a hippokampuszban fejeződnek ki, regionális eltéréseket is mutatnak. Ezenkívül a fejlődési ólomexpozíció megváltoztatja az Nr1 illesztési változatnál jelen lévő karboxil terminális kazetta (C1 kazetta) illesztését is. A C1 kazetta az NR1 splice variánsban lokalizálódik, hogy elkülönítse a receptorban gazdag régiót a plazmamembránban, valamint szekvenciát biztosít a protein kináz C (PKC) általi foszforilezéshez. Ezek a splice variánsok adják a legmagasabb fokú kalcium beáramlást és PKC potencírozást az NMDAR komplexekhez. Az ólomexpozíció a fejlődési szakaszokban jelentősen csökkenti az NR1 illesztési variánsokat, amelyekből hiányzik a C1 kazetta. Így a fejlődési szakaszban ólomnak kitett felnőtt patkányok hippokampuszában az NMDAR komplexek alacsonyabb kalciumjelzést mutathatnak, és ezáltal csökkenthetik a szinaptikus plaszticitást. Továbbá, mivel az NMDAR kalcium jelátvitel a neuronális nitrogén-monoxid-szintáz (nNOS) leghatásosabb aktivátora, az nNOS aktivitása csökkenhet az ólomnak kitett patkányok hippokampuszában. A nitrogén-monoxid, az nNOS terméke, neuronális retrográd hírvivőnek bizonyul, amely nélkülözhetetlen a hippokampusz LTP számára. Így az nNOS pozitív neuronokban kifejezett Nr1 splice variánsokra gyakorolt ólom-indukált hatások csökkenthetik a NO-termelést és zavarhatják a hippokampusz LTP-t.
továbbá, amint azt fentebb tárgyaltuk, egyértelmű, hogy az ólomexpozíció, különösen a fejlődési szakaszokban, gátolja az NMDAR-t és megváltoztatja az alegység expressziójának ontogenitását. Ez utóbbi interferenciát okoz az NMDA által közvetített kalcium jelátviteli útvonalon, amely információt közvetít a szinapszisból a magba, hogy aktiválja a tanuláshoz és a memóriához szükséges gének expresszióját (33.6.ábra). A részletek megértéséhez a tanuláshoz és a memóriához elengedhetetlen gének transzkripciójához egy ciklikus AMP válaszelem-kötő fehérje nevű transzkripciós faktorra van szükség, amelyet a protein-kináz útvonalak stimulálnak, beleértve a protein-kináz A-t, a mitogén-aktivált protein-kinázt (MAPK) és a kalcium/kalmodulin-függő protein-kinázt. Ezeket a kináz útvonalakat az NMDAR–kalcium jelátvitel aktiválja, amelyet az ólom toxicitása céloz meg a fejlődő hippokampuszban (Toscano and Guilarte, 2005).
ezenkívül az ólom megzavarja az agy normális fejlődését, ami csökkenti a sejtek fejlődését, ami a különböző agyi régiókban dendritikus, axonális és szinaptikus szinten látható. Ez a csökkent neuronális fejlődés ésszerűen várható, hogy súlyosan csökkenti a szervezet intellektuális potenciálját. Az ólom képes csökkenteni az idegi plaszticitást is, és súlyosan csökkentheti a kolinerg afferensek képességét új folyamatok kihajtására. Az ólomexpozíció szintén megzavarja az aminerg rendszert a kéregben, a kisagyban és a hippocampusban, ezáltal valószínűleg hozzájárul a kognitív és viselkedési károsodásokhoz, különösen az ólomnak kitett patkányokban a fejlődési időszakban (Devi et al., 2005). Az ólom tehát képes csökkenteni az idegi növekedést mind a fejlődés során, mind a felnőttkorban. A kolinerg működés csökkenése hozzájárulhat az ólom expozíciót követő kognitív feldolgozás csökkenéséhez, ezért fontolóra lehet venni a kolinerg agonisták terápiás szerként történő alkalmazását gyermekkori ólommérgezés kezelésében.