17.2.1. A piruvát-dehidrogenáz komplexet Alloszterikusan és reverzibilis foszforilezéssel szabályozzák
mint korábban láttuk, a glükóz piruvátból képződhet (16.3 szakasz). Az acetil-CoA képződése a piruvátból azonban visszafordíthatatlan lépés az állatokban, ezért nem képesek az acetil-CoA-t glükózzá alakítani. A piruvát oxidatív dekarboxilezése acetil-CoA-ra a glükóz szénatomjait két fő sorsra köti: oxidáció CO2-vé a citromsavciklus során, ezzel egyidejűleg energiatermeléssel vagy lipidbe való beépüléssel (17.16.ábra). Amint az az anyagcsere kritikus elágazási pontján lévő enzimtől elvárható, a piruvát-dehidrogenáz komplex aktivitását több eszközzel szigorúan szabályozzák (17.17.ábra). A komplex reakciótermékeinek nagy koncentrációja gátolja a reakciót: az acetil-CoA gátolja a transzacetiláz komponenst (E2), míg a NADH gátolja a dihidrolipoil-dehidrogenázt (E3). Az eukarióták szabályozásának legfontosabb eszköze azonban a piruvát-dehidrogenáz komponens kovalens módosítása. A piruvát-dehidrogenáz komponens (E1) fosz-ferilezése egy specifikus kinázzal kikapcsolja a komplex aktivitását. A deaktiválást egy specifikus foszfatáz hatására megfordítják. A foszforiláció helye a transzacetiláz komponens (E2), ismét kiemelve ennek a magnak a szerkezeti és mechanikai jelentőségét. A NADH/NAD+, acetil-CoA/CoA vagy ATP / ADP arány növelése elősegíti a foszforilációt és ezáltal a komplex deaktiválását. Más szavakkal, az azonnali (acetil-CoA és NADH) és az ultimate (ATP) termékek magas koncentrációja gátolja az aktivitást. Így a piruvát-dehidrogenáz kikapcsol, ha az energia töltés magas, és a bioszintetikus intermedierek bőségesek. Másrészt a piruvát, valamint az ADP (alacsony energiájú töltés jele) aktiválja a dehidrogenázt a kináz gátlásával.
17.16.ábra
glükózból acetil-CoA-Ba. Az acetil-CoA szintézise a piruvát-dehidrogenáz komplex által kulcsfontosságú visszafordíthatatlan lépés a glükóz metabolizmusában.
ábra 17.17
a piruvát-dehidrogenáz komplex szabályozása. A komplexet közvetlen termékei, a NADH és az acetil-CoA gátolják. A piruvát-dehidrogenáz komponenst kovalens módosítással is szabályozzák. Egy specifikus kináz foszforilátok és inaktiválja (több…)
ezzel szemben az 5-adrenerg agonisták és hormonok, mint például a vazopresszin stimulálják a piruvát-dehidrogenázt a citoszol Ca2+ szintjének emelkedésével (15.3.2 pont), ami viszont megemeli a mitokondriális Ca2+ szintet. A mitokondriális Ca emelkedése2 + aktiválja a piruvát-dehidrogenáz komplexet a foszfatáz stimulálásával. Az inzulin felgyorsítja a piruvát acetil-CoA-vá történő átalakulását azáltal, hogy stimulálja a komplex defoszforilációját. A glükóz viszont piruváttá alakul.
ennek a kovalens kontrollnak a fontosságát foszfatázhiányos embereknél szemléltetjük. Mivel a piruvát-dehidrogenáz mindig foszforilált és így inaktív, a glükóz tejsavvá alakul. Ez az állapot szüntelen tejsavas acidózist (magas tejsavszint a vérben) eredményez, amely számos szövet, különösen a központi idegrendszer hibás működéséhez vezet (17.3.2.szakasz).