Hyponatremia és pangásos szívelégtelenség: a megnövekedett mortalitás markere és terápiás célpont

absztrakt

a szívelégtelenség az egyik leggyakoribb krónikus betegség a fejlett világban. Jellemzője a több rendszer neurohormonális aktiválása, amely klinikai romláshoz és jelentős morbiditáshoz és mortalitáshoz vezethet. Ebben a tekintetben a hyponatremia a nem megfelelő és folyamatos vazopresszin aktivitásnak köszönhető a hypoosmolalitás és a térfogat túlterhelés ellenére. A Hyponatremia a vizelethajtó használatának is köszönhető, hogy megpróbálja kezelni a térfogat túlterhelését. Ha hyponatremia fordul elő, ez a szívelégtelenség súlyosságának markere, és azonosítja a megnövekedett mortalitású betegeket. A specifikus vazopresszin-receptor antagonisták közelmúltbeli bevezetése célzott farmakológiai megközelítést kínál ezekre a patofiziológiai zavarokra. Eddig a vazopresszin-receptor antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kimutatták a szabad víz kiválasztásának növekedését, a szérum nátrium javulását, a dyspnoe szerény javulását, de a mortalitás nem javult. Ezekkel a szerekkel folytatott klinikai vizsgálatokra van szükség annak meghatározásához, hogy milyen szerepet játszanak mind a krónikus, mind a dekompenzált szívelégtelenség kezelésében.

1. Bevezetés

a szívelégtelenség (HF) egyre gyakoribb állapot, a legfrissebb amerikai adatok 1: 5-ből mutatnak életveszélyt mindkét nem esetében, és jelenleg több mint 5 millió érintett beteg . Amellett, hogy gyakori, a HF-nek tulajdonítható morbiditás és mortalitás továbbra is emelkedik, több mint 1,1 millió kórházi mentesítéssel és 1 8 halotti bizonyítvánnyal, amelyek megemlítik a szívelégtelenséget 2006-ban . A HF éves halálozása a diagnózis után évente 20%, becsült gazdasági terhe az Egyesült Államokban 2009-ben 37,2 milliárd dollár volt .

bár a HF elsősorban kardiopulmonalis tünetekkel jelentkezik, a hyponatremia nagyon gyakori ebben a betegpopulációban. Valójában a hyponatremia (változóan szérum nátriumként definiálva <1342-136 mmol / L) a HF-vel kórházba került betegek több mint 20% – ában van jelen . Nem csak gyakori előfordulás, de többször kimutatták, hogy a megnövekedett halálozás markere a HF populációban .

amint azt ebben a cikkben tárgyaljuk, mind a maladaptív neurohormonális, mind a vese változások, valamint a HF diuretikus kezelése hozzájárul a hyponatremia kialakulásához . Különösen a hátsó hipofízis hormon vazopresszin vezet vese vízvisszatartás és hyponatremia. Mint ilyen, a nemrégiben kifejlesztett vazopresszin antagonisták vonzó célpontot jelentenek a hyponatremia kezelésére a HF-ben .

2. A vízkezelés fiziológiája

a hyponatremia patofiziológiájának értékeléséhez a HF-ben fontos megérteni a vese só és a víz kezelésének alapvető fiziológiáját. A pszichogén polydipsia és az alacsony étrendi oldott anyag bevitel kivételével lényegében minden valódi hyponatremia eset a maximálisan hígított vizelet kiválasztásának elmulasztását jelenti. Normális vesefunkció jelenlétében ez a kudarc leggyakrabban a vazopresszin (AVP) hatásával függ össze.

az AVP a hipotalamusz szupraoptikus (SON) és paraventricularis magjában szintetizált hormon, amely a hátsó hipofízisből szabadul fel . Hatása többszörös, és az érintett receptorhoz kapcsolódik (1.táblázat). A V1a receptorhoz való kötődés vaszkuláris simaizom összehúzódáshoz vezet, míg a v2 receptor aktiválása a vese medullában a gyűjtőcsatorna szabad víz reabszorpciójához vezet. A kortikális gyűjtőcsatorna sejtek bazolaterális membránján elhelyezkedő V2 receptorokhoz való kötődés az aquaporin 2 (aqp-2) mRNS szintjének emelkedéséhez és az aqp-2 transzlokációjához vezet az apikális membránokhoz . Ez növeli a tubuláris vízáteresztő képességet, és lehetővé teszi a víz mozgását a tubulusból a medulláris interstitiumba (koncentrációs gradiens lefelé), ami a szabad víz nettó reabszorpcióját eredményezi. Ez a vízmozgás passzív, hipertóniás vese medullán alapul, amelynek képződése részben függ az nkcc (nátrium-kálium-2-klorid) csatornák aktivitásától a henle emelkedő hurokjában . Az AVP aktivitás hiánya (például diabetes insipidus esetén) nagy mennyiségű híg vizelet elvesztéséhez vezet.

az AVP felszabadulását mind az ozmotikus, mind a szívteljesítmény, mind az intravaszkuláris térfogat ingerek közvetítik. A SON-ban jelen lévő ozmoreceptorok rendkívül érzékenyek a szérum ozmolalitásának változásaira, amelyek az AVP felszabadulásának változását mutatják a szérum ozmolalitásának 1% – os ingadozására reagálva . Ez az érzékenység arra szolgál, hogy a szérum ozmolalitását szorosan ellenőrizzék, körülbelül 280 mOsm/Kg AVP felszabadulási küszöbértékkel . Az AVP felszabadulásának nonosmotikus ingerei a szívteljesítmény, az intravaszkuláris vérmennyiség vagy a vérnyomás csökkenéséből állnak . Ezek a magas (aortaív és carotis sinus) és alacsony (bal pitvari) nyomású baroreceptorok által közvetített ingerek fokozzák az AVP szekrécióját bármely adott ozmotikus inger esetén . Valójában az AVP alacsonyabb plazma ozmolalitással szabadul fel, ha csökkent intravaszkuláris térfogat, szívteljesítmény vagy vérnyomás észlelhető.

a közelmúltban kimutatták, hogy az AVP a tiazid-érzékeny Na(+)-Cl(−) kotranszporter (NCC) hatékony és független szabályozója . Ezt a hatást a V2-receptor közvetíti, és klinikai hatásai még nem egyértelműek, de az AVP-t a nátrium és a víz kezelésében is befolyásolják.

3. A hyponatremia patofiziológiája szívelégtelenségben

normál fiziológiai állapotban a szérum ozmolalitásának változásai szolgálnak az AVP felszabadulásának elsődleges kontrolljaként. Azonban olyan körülmények között, amelyek az AVP felszabadulásának nonosmotikus stimulációjához vezetnek, ezek az ingerek elsőbbséget élvezhetnek, ami alacsonyabb szérum ozmolalitás elfogadását eredményezi . Ilyen a HF esetében, ahol a szívteljesítmény csökkenése az AvP folyamatos felszabadulásához vezet az ozmolalitás csökkenése ellenére, ezáltal hyponatremia. Több vizsgálat kimutatta az AVP megnövekedett szintjét a HF vezetésében, amelyet nem megfelelő gátlás kísér, ha a szérum ozmolalitás csökkenésének van kitéve . Valójában a bal kamrai diszfunkció (SOLVD) vizsgálatainak adatai az AVP szintjének progresszív növekményes növekedését mutatják, súlyosbodó HF tünetekkel . Azt is kimutatták, hogy az AVP pozitív neuronok sűrűsége a SON-ban akár 30% – kal is megnő a HF-ben szenvedő betegeknél .

számos egyéb neurohormonális rendellenesség járul hozzá a vese nátrium (Na) és a vízkezelés rendellenességeihez. A baroreceptorok által az aortaívben, a carotis sinusban és az afferens vese arteriolákban észlelt artériás alulteljesítés (csökkent szívteljesítményből) a szimpatikus idegrendszer (SNS) és a renin-angiotenzin – aldoszteron rendszer (RAAS) aktiválódásához vezet . Míg ezeknek a rendszereknek az aktiválása megőrzi a szisztémás perfúziós nyomást HF-ben szenvedő betegeknél, ez egy hosszú távú maladaptív válasz, amely avid Na-hoz és vízvisszatartáshoz vezet több nephron szegmensben. A Na és a víz túlterhelése ronthatja a szívműködést, ezáltal állandósítva a Na és a vízvisszatartás ciklusát. Ezen kívül az angiotenzin-II hatékonyan gátolja a szomjúságot, ami a szabad vízfelvétel fokozódásához és a hyponatraemia súlyosbodásához vezethet .

a glomeruláris filtrációs ráta csökkenése gyakori a HF-ben szenvedő betegeknél, és végül a víz-és a Na-kiválasztódási kapacitás csökkenéséhez vezethet. Kimutatták, hogy az Na szűrt terhelése a diuretikumokat kapó betegeknél a GFR csökkenésével párhuzamosan csökken . Míg ezekben a betegekben a sóbevitel súlyosbítja a térfogat-túlterhelést és a HF-t, a fokozott szabad vízbevitel mellett a hyponatremia súlyosbodásának kockázata is fennáll.

bár a HF terápiájának alappillére, a diuretikumok hyponatremiát is okozhatnak. Ezek a gyógyszerek fokozzák a Na és a víz kiválasztását, ezáltal enyhítik a pangásos tüneteket, és elméletileg segítenek a szív összehúzódásának optimalizálásában. Érdekes megjegyezni, hogy széles körű használatuk ellenére a diuretikumokról nem kimutatták, hogy javítják a túlélést a HF-ben szenvedő betegeknél . A diuretikumokat a tüneti betegek 85-100% – ában, 16-35% – ában írják fel tünetmentes betegek csökkent bal kamrai funkcióval . A kacsdiuretikumok a leggyakrabban használt diuretikumok, amelyek sópazarló hatásukat az Nkcc csatorna gátlásával fejtik ki a Henle vastag emelkedő hurokjában. A HF-ben gyakran alkalmazott egyéb diuretikumok közé tartozik a tiazid diuretikumok és a spironolakton. A tiazidok gátolják az Na-Cl kotranszportert a disztális tekervényes tubulusban, míg a spironolakton megakadályozza az mineralokortikoid receptor aktiválódását a kérgi gyűjtőcsatorna fő sejtjein. E 3 osztály közül a kacsdiuretikumok kínálják a leghatásosabb növekedést az Na-ban és a víz kiválasztásában, ezért fontos szerepet játszanak a térfogat-túlterhelés állapotainak kezelésében.

az általános populációban a diuretikum okozta hyponatremia nagyon gyakori, a súlyos hyponatremia eseteinek 63%-át tiazidok, 6% – át kacsdiuretikumok, 1% – át spironolakton teszik ki . A hyponatremia előfordulási gyakorisága a tiazid diuretikumokkal együtt akár 11% is lehet időseknél . Számos funkció hozzájárulhat a hyponatremia kialakulásához: (1) az AVP felszabadulásának stimulálása a diuretikum által indukált térfogat-összehúzódás következtében, (2) a GFR csökkenése az intravaszkuláris térfogat-összehúzódásból, (3) a vizelet hígítási kapacitásának gátlása a disztális szegmensekben a Na felszívódásának interferenciája miatt, és (4) A Na hypokalaemia okozta intracelluláris eltolódása . A disztális nephronban a tiazid hatás a hyponatremiával való összefüggésért felelős. Ezzel szemben a hurok diuretikumok megkímélhetők a hyponatremia okozásától az NKCC társtranszporterre gyakorolt hatásuk révén, amely segít fenntartani a hipertóniás medulláris interstitiumot. Ezen a területen a tonicitás csökkenése csökkenti az AQP-2 csatornákon keresztül a tubulusokból történő szabad vízmozgás gradiensét, ezért a tiazidokhoz képest csökkentheti a hyponatremia kockázatát.

a medulláris koncentráció gradiensének megzavarása miatt a hurok diuretikumok valójában az Na növekedéséhez vezethetnek hyponatremiás betegeknél . Ha azonban a koncentráció gradiensének hiányos javulása van, a hurok diuretikumok beadása továbbra is hyponatremiát okozhat. Ez valószínűleg a RAAS további stimulációjához kapcsolódik a megnövekedett disztális Na szállítás miatt, ezáltal növelve az angiotenzin II-t, az AVP szekréció jól ismert stimulánsát .

4. A hyponatremia epidemiológiája szívelégtelenségben

tekintettel a HF-ben szenvedő betegek neurohormonális változásainak számára, nem meglepő, hogy a hyponatremia nagyon gyakori ebben a populációban. Az Na és a vízvisszatartás, valamint a RAAS és SNS aktivációjából eredő csökkent GFR a megnövekedett AVP szintekkel összefüggésben a hipotóniás folyadékok folyamatos bevitele hyponatremiához vezethet. A HF diagnózisával kórházba került összes beteg közül 18-27% – uknak lesz hyponatremia (Na < 135 mmol/L) a felvételkor .

nem csak a hyponatremia gyakori, hanem a megnövekedett morbiditás és mortalitás erős markere a HF betegeknél. Lee és Packer 30 klinikai, hemodinamikai és biokémiai változót elemzett, és ezek összefüggését a túléléssel 203 egymást követő súlyos HF-ben szenvedő betegnél. A kardiovaszkuláris mortalitás legerősebb előrejelzője a kezelés előtti szérum Na volt, a hyponatremiás betegek lényegesen rövidebb medián túléléssel rendelkeznek, mint a normál szérum Na-val rendelkező betegek (164 versus 373 nap ). Hasonlóképpen, az intravénás Milrinon prospektív vizsgálatának kimenetelében a krónikus szívelégtelenség súlyosbodása esetén (OPTIME-CHF) vizsgálat, mind a kórházban, mind a 60 napos halálozási arány a legalacsonyabb felvételi szérum Na-val rendelkező betegeknél volt a legmagasabb . A szívelégtelenségben szenvedő kórházi betegek életmentő kezelésének megkezdésére szervezett programban (OPTIMIZE-HF) a hyponatremiában szenvedő betegek szignifikánsan magasabb kórházi és nyomon követési halálozási arányt és hosszabb kórházi tartózkodást mutattak . Ebben a vizsgálatban a szérum Na minden 3 mmol/L-es csökkenése esetén 140 mmol/L alatt a felvételkor a kórházi mortalitás, illetve a követési mortalitás kockázata 19,5%-kal, illetve 10% – kal nőtt. Újabban a perzisztens hyponatremia fontosságát HF betegeknél a pangásos szívelégtelenség értékelő vizsgálatába bevont betegek kohorszában írták le pulmonalis artéria katéterezés Effectivenes (ESCAPE) . Ebben a vizsgálatban a hyponatremia magasabb 6 hónapos mortalitással társult a kovariáns kiigazítás után(relatív hazárd (HR), a szérum Na minden 3 mmol/L–es csökkenése esetén, 1, 23; 95% – os konfidencia intervallum (CI), 1, 05-1, 43; ). A kiindulási változók és a klinikai válasz ellenőrzése után a perzisztens hyponatremiában szenvedő betegeknél a normonatremiás betegekhez képest fokozott volt az összes okból bekövetkező mortalitás (31% versus 16%; HR, 1,82; ), a HF rehospitalizáció (62% versus 43%; HR, 1,52; ), valamint a halál vagy rehospitalizáció (73% versus 50%; HR, 1,54; ) kockázata.

nem világos, hogy ez a megnövekedett halálozás közvetlenül összefügg-e a hyponatremiával, vagy ha a nátrium-rendellenesség egy súlyosabb alapbetegség markere. Valószínű, hogy ez a RAAS és az SNS nagyobb mértékű aktiválódását tükrözi, magasabb AVP-szinttel, ami megnövekedett mortalitáshoz vezet. Valójában kimutatták, hogy a hyponatremiában szenvedő betegeknél magasabb a katecholaminok, a renin, az angiotenzin, az aldoszteron és az AVP keringő szintje . Az is lehetséges, hogy a hyponatremia jelenléte korlátozza a diuretikum kezelésének lehetőségeit, és potenciálisan megváltoztathatja a HF terápiát, ami a mortalitás különbségeihez vezet. Ezenkívül a diuretikumokkal összefüggő hyponatremia számos más anyagcsere-rendellenességgel is járhat, mint például a hypokalaemia és a hypomagnesemia, amelyek növelhetik a mortalitást. Ezenkívül a súlyos hyponatremia és korrekciója agyi ödémához és ozmotikus demielinizációs szindrómához vezethet, amelyek mindkettő magas morbiditással és mortalitással jár.

5. A Hyponatremia kezelése szívelégtelenségben

a hyponatremia kezelése szívelégtelenségben sokrétű megközelítést igényel, beleértve a szívműködés optimalizálását (beleértve a volumen túlterhelés és neurohormonális blokád megelőzését), a vesefunkció fenntartását és a megfelelő folyadékbevitel fenntartását. Ezenkívül a viszonylag újonnan kifejlesztett vazopresszin antagonisták potenciálisan vonzó terápiás stratégiát kínálnak a hyponatremia kezelésére a HF-ben. Minden hyponatremiában szenvedő betegnél rendkívül fontos a szérum Na-szint megfelelő monitorozásának biztosítása, mivel a gyors változások mindkét irányban súlyos következményekkel járhatnak.

5.1. A szívműködés optimalizálása

talán a hyponatremia kezelésének egyszerűsített nézete a HF-ben a megfelelő szívteljesítmény biztosítása. Ideális esetben ez csökkentené a baroreceptorok stimulációját, és csökkentené az SNS és a RAAS aktiválódását, ami kevesebb vese aviditást eredményezne az Na és a víz számára, és alacsonyabb AVP-szintet eredményezne.

míg a HF részletes kezelése túlmutat ezen tanulmány keretein, az SNS és a RAAS gátlása a krónikus HF kezelésének sarokköve továbbra is az SNS és a RAAS gátlása, ha az enzim inhibitorok (BB) és az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok (ACEi) vagy az angiotenzin receptor blokkolók (ARB). Ezek a szerek megszakítják a neurohormonális aktiváció maladaptív ciklusát, és több mechanizmus révén a szívműködés jobb megőrzéséhez vezetnek . A bal kamrai utóterhelés csökkenéséhez is vezetnek, megkönnyítve a szívteljesítmény javulását. Ezenkívül az aldoszteron hatás spironolaktonnal vagy eplerenonnal történő blokkolása csökkenti a hospitalizációkat és a mortalitást a New York Heart Association (NYHA) III .és IV. stádiumú HF-ben szenvedő betegeknél. A HF akut exacerbatiójában szenvedő betegeknél az utóterhelés csökkentése ACE-gátlókkal és nitrátokkal, valamint pozitív inotrop szerek alkalmazása alkalmazható a szívteljesítmény javítására, ezáltal növelve a Na-szintet hyponatremiás betegeknél.

mint korábban említettük, a diuretikumok továbbra is a HF-kezelés alappillérei, és komplex hatással vannak a szérum Na-szintre. A megnövekedett Na és vízveszteség enyhítheti a pangásos tüneteket, és különösen az utóterhelés csökkenésével és a megnövekedett inotrópiával kombinálva javíthatja a szívteljesítményt a térfogat-túlterhelt betegben . Ez általában kacsdiuretikumokkal vagy hurokdiuretikumok és tiazid diuretikumok kombinációjával történik, és a Hyponatremiás beteg Na-szintjének emelkedéséhez vezethet. Fontos azonban megjegyezni, hogy a túlzott diurézis hypovolaemiához, az SNS és a RAAS aktiválódásához és csökkent vesefunkcióhoz vezet. Ez a hatás ronthatja a szívműködést, és a vese Na és a vízkezelés károsodásához vezethet, ami az AVP fokozott felszabadulása miatt hyponatremiát eredményez. Ezenkívül a furoszemid egyszeri bolusa a plazma renin aktivitásának, a noradrenalin és az AVP fokozódásával járt, ami a bal kamrai töltőnyomás emelkedéséhez és a stroke térfogatának csökkenéséhez vezetett . Ez a furoszemidre adott válasz potenciálisan káros a HF beteg számára.

a diuretikumok alkalmazása fokozott mortalitással járt mind a krónikus, mind az akut HF exacerbációk esetén . Nehéz azonban meghatározni az ok-okozati összefüggést, és annak ellenére, hogy nincs bizonyíték hatékonyságukra, a diuretikumok valószínűleg továbbra is a HF kezelésének fontos eleme a belátható jövőben. A HF komplex fiziológiája miatt a hurok diuretikumok hatása a szérum Na-ra nehéz lehet pontosan megjósolni, így a szérum Na gyakori monitorozása nagyon fontos. Ezenkívül a nem kálium-megtakarító diuretikumok jelentős hypokalaemiához, hypomagnesaemiához és csökkent vesefunkcióhoz vezethetnek. Ezért ezeknek a szereknek a használata során körültekintő biztosítani ezen paraméterek megfelelő ellenőrzését.

5.2. A vesefunkció megőrzése

a károsodott vesefunkciójú betegek csökkent Na-és vízkiválasztási kapacitással rendelkeznek, így fokozott a hyponatremia kialakulásának kockázata. A normális vesefunkció fenntartására irányuló erőfeszítések, beleértve a vérnyomás szabályozását, a nefrotoxikus gyógyszerek és a kontrasztfesték használatának korlátozását és a túlzott diurézis elkerülését, segíthetnek a hyponatremia kockázatának korlátozásában. Azoknál a betegeknél, akiknek a vesefunkciója elég gyenge ahhoz, hogy fenntartsák a megfelelő Na-és vízegyensúlyt, a vesepótló kezelés (hemodialízis vagy peritoneális dialízis) eltávolíthatja a túlzott Na-t és vizet, és fenntarthatja a normál nátriumszintet.

5.3. A megfelelő folyadékbevitel fenntartása

magas keringő AVP-szint mellett a HF-betegek korlátozott kapacitással rendelkeznek a felesleges táplálékmentes víz kiválasztására. Ebből következik, hogy a hyponatremiában szenvedő HF-betegeknek korlátozniuk kell az étrendi vízbevitelt. A szükséges korlátozás mértéke betegspecifikus lesz, amelyet az egyes betegek neurohormonális aktivációjának mértéke határoz meg. Ismét a gyakori monitorozás segít biztosítani a szérum Na megfelelő emelkedését a beavatkozásra adott válaszként.

5.4. Vazopresszin antagonisták

tekintettel az AVP elsődleges szerepére a szabad vízvisszatartásban és a hyponatremia kialakulásában, az AVP hatásának antagonizmusa racionális terápiás lehetőségnek tűnik hyponatremiás HF betegeknél. Mivel a vazopresszin vazokonstrikcióhoz és kardiomiocita hipertrófiához is vezet, működésének blokkolása további jótékony hatással lehet A HF-re.

számos ilyen gyógyszert fejlesztettek ki, amelyek vagy a v2 receptorokat szelektíven, vagy a V2 vagy V1a receptorok kombinációját célozzák meg. Ezek a szerek szelektív veszteséghez vezetnek a vese szabad vízveszteségében, amelyet aquaresisnek neveznek. A mai napig egyetlen tanulmány sem mutatta a mortalitás csökkenését a vazopresszor antagonisták HF-ben történő alkalmazásával.

állatokon és embereken végzett preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy egy V2 receptor antagonista alkalmazása a szabad víz kiválasztódásának fokozódásához vezet, csekély mértékű Na-veszteséggel és a RAAS kompenzációs aktivációjának hiányával . Ezek a pozitív eredmények számos klinikai vizsgálathoz vezettek ezen szerekkel HF betegeknél.

Georghiade et al. a tolvaptánt placebóval hasonlították össze 254 NYHA III. vagy IV. stádiumú járóbetegben, akik továbbra is standard HF terápiát kaptak . A betegek 1 vagy 3 orális tolvaptánt (30, 45 vagy 60 mg/nap) vagy placebót kaptak összesen 25 napig. Bár minden tolvaptánnal kezelt betegnél emelkedett a szérum Na-szint, a kiindulási érték 28% – ánál a hyponatremia volt a legnagyobb emelkedés. A tolvaptánnal kezelt hyponatremiában szenvedő betegek 80%-ánál normalizálódott a szérum Na értéke az 1.napon, szemben a placebót kapó betegek 40% – ával. Ezeknek a betegeknek a testtömege is jelentősen csökkent, a HF tüneteinek javulásával. Egy hasonló vizsgálatban 319 beteg randomizált betegek 1 3 tolvaptán dózis (30, 60 vagy 90 mg) vagy placebo, amellett, hogy a standard HF kezelés 60 napig . A tolvaptán-csoportban a szérum Zí; a Na legnagyobb emelkedése a kiindulási hyponatremiában szenvedő betegek 21,3% – ánál volt megfigyelhető. A tolvaptánnal kezelt betegek testtömege szintén jelentősen csökkent 24 óra elteltével (medián 2,05 Kg a legmagasabb dózisú csoportban), a szívfrekvencia, a vérnyomás, a vesefunkció vagy a hypokalaemia kialakulása nélkül.

egy 4133 betegből álló nagyobb vizsgálat értékelte mind a rövid, mind a hosszú távú eredményeket az akutan dekompenzált HF-ben felvett betegeknél . A betegeket randomizálták, hogy a standard HF kezelés mellett napi 30 mg tolvaptánt vagy placebót kapjanak. A 7 napos rövid távú eredmények nem mutattak különbséget a globális klinikai állapot elsődleges kimenetelében. A korábbi vizsgálatokhoz hasonlóan azonban a tolvaptán-csoportban szignifikánsan csökkent a testtömeg és a dyspnoe. Megjegyzendő, hogy a tolvaptán-kezelés a szomjúság, a poliuria és a hypernatremia jelentős növekedéséhez is vezetett (1,4% versus 0%). A hosszú távú nyomon követési vizsgálat átlagosan 9,9 hónap alatt nem talált különbséget az összes okból bekövetkező mortalitásban, a kardiovaszkuláris halálozásban vagy a HF kórházi kezelésekben a csoportok között. A dyspnoe és a szérum Na javulása a követés során is fennmaradt, hasonló mellékhatásokkal, mint a rövid távú vizsgálatban. A kiindulási hyponatremiában szenvedő betegek 8% – ának alcsoport analízise szerint a szérum Na értéke 5, 5 mmol/L-rel, illetve 1, 8 mmol/l-rel emelkedett a tolvaptán és a placebo csoportban.

a megnövekedett vizeletmennyiség és szérum nátriumszint hasonló rövid távú kimenetelét találták stabil HF-ben szenvedő betegeknél, akik lixivaptánt, egy másik V2-receptor antagonistát kaptak . A gyógyszer növekvő egyszeri dózisait alkalmazták, és a vizeletmennyiség dózisfüggő növekedését eredményezték, de ezzel a szerrel nem tettek közzé hosszú távú eredményeket.

a V1a receptorok antagonizmusa a V2 receptorok mellett további elméleti előnye, hogy az AvP által közvetített simaizom-összehúzódás gátlásával csökken az utóterhelés. A Conivaptan egy ilyen szer, FDA jóváhagyással a hipervolémiás hyponatremia kezelésére. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban 84 hyponatremiában szenvedő beteget randomizáltak, hogy a standard HF-kezelések mellett 1-2 adag konivaptánt (20 mg bolus, majd 96 órás 40 vagy 80 mg/nap infúzió) vagy placebót kapjanak . A conivaptan mindkét dózisa a szérum Na szignifikáns emelkedésével járt. A Na-szintek 6 mmol/L-rel emelkedtek, vagy a napi 40 mg-os dózis 69% – ában, a napi 88,5 mg-os dózis 80% – ában normalizálódtak a 4.napra, míg a placebo-csoportnak csak 20,7% – a érte el ezt a célt.

a KONIVAPTÁNNAL HF-ben szenvedő betegeken végzett számos vizsgálat hasonló eredményeket hozott, mint a V2-receptor antagonistákkal rendelkezők . A konivaptánt kapó betegeknél nőtt a vizeletmennyiség, csökkent a bal és a jobb oldali töltőnyomás, és minimális mellékhatásokkal jártak. Az önmagában adott furoszemiddel összehasonlítva a furoszemid és a konivaptán kombinációja dózisfüggő vizeletmennyiség-növekedést eredményezett . Ezenkívül a nagyobb konivaptán dózisokkal (80 vagy 120 mg/nap) történő kombináció a szérum Na kismértékű, de jelentős emelkedéséhez vezetett.

a vazopresszin antagonisták pontos szerepe a hyponatremiás HF betegek kezelésében továbbra sem tisztázott. Bár a klinikai vizsgálatok során nem észleltek a mortalitásra gyakorolt hatást, a vizsgálatok többségében egyértelműen javultak a tünetek. A mai napig nem végeztek olyan vizsgálatokat, amelyek közvetlenül összehasonlították volna a v2 és a kombinált v2/V1a-recpetor antagonisták hatásait, ami továbbra is érdekes klinikai kérdés. Fontos megjegyezni, hogy az összes fent említett vizsgálatban a vazopresszin antagonistákat a szokásos HF kezeléssel (beleértve a diuretikumokat is) együtt alkalmazták, és nem vizsgálták a kacsdiuretikumok helyettesítésére.

6. Következtetés

a hyponatremia a HF-ben gyakori előfordulás számos neurohormonális útvonal aktiválásával, beleértve az SNS-t, a RAAS-t, és különösen az AVP fokozott felszabadulását. Amellett, hogy gyakori, a hyponatremia a megnövekedett halálozással jár a HF populációban. A kezelés hagyományosan RAAS és SNS blokádból állt, hurokos és tiazid diuretikumokkal kombinálva, valamint diétás vízmegvonással. Bár ez a megközelítés hatékony lehet, a diuretikumoknak számos káros metabolikus mellékhatása van, és potenciálisan ronthatják a hyponatremiát és a szívműködést. A vazopresszin antagonizmus logikus célt jelent a hyponatremia kezelésében a HF populációban. Kimutatták, hogy ezek a szerek növelik a szérum Na és a szabad víz clearance-ét, és javítják a HF tüneteket, de még nem találták, hogy csökkentenék a hosszú távú mortalitást. További vizsgálatokra van szükség a vazopresszin antagonisták pontos szerepének meghatározásához HF betegeknél.