bevezetés
a béta-laktám antibiotikumok gyakran felírt gyógyszerek, és ezekre allergiás reakciókat gyakran jelentettek. Közös molekuláris szerkezetük a béta-laktám gyűrű, amely egy változó szerkezetű második gyűrűhöz kapcsolódik.
a klavulánsav egy béta-laktamikus antibiotikum, amely erős gátló hatást fejt ki a béta-laktamázok ellen, de gyenge antibakteriális aktivitással rendelkezik. A klinikai gyakorlatban az amoxicillinnel társul, amely erős antimikrobiális aktivitással rendelkezik. Az eddig elvégzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a klavulánsav instabil metabolitokká bomlik, amelyek alacsony immunogenitással rendelkeznek, és kevés esetben jelentettek allergiás reakciókat erre a vegyületre, akár késleltetett1, akár azonnali 2 reakciókat.
ambuláns klinikánkon nem lehet meghatározni a klavulánsavra jellemző IgE-t, sem intradermális vizsgálatot végezni önmagában a klavulánsavval, mivel nincs olyan kereskedelmi vegyület, amely csak ezt a molekulát tartalmazná. Továbbá jelenleg nincs szabványos klavulánsav-vizsgálat, és a specifikus IgE érzékenysége, ha ez a vizsgálat rendelkezésre áll, alacsony.
az elmúlt években azonban számos jelentés érkezett a klavulánsav-amoxicillin kombináció klavulánsav-allergiájáról. Fontos megkülönböztetni ezt a fajta allergiát az amoxicillin allergia diagnózisának klinikai következményei miatt.
a tanulmány célja az volt, hogy leírja a klavulánsav-allergia számos esetét olyan gyermekeknél, akik korábban tolerálták az amoxicillint, a diagnózis folyamatát és az általunk javasolt terápiás alternatívákat. Bár ismert, hogy az a-CL és a cefuroxim-axetil közötti egyértelmű keresztreaktivitás nem létezik, úgy döntöttek, hogy a TPO-t cefuroxim-axetillel együtt alkalmazzák annak érdekében, hogy az A-CL hasonló hatásspektrumát lefedjék. A vizsgálatba bevont összes gyermek később problémamentesen tolerálta az amoxicillint.
célok
olyan gyermekek egy sor esetének bemutatása, akiknél az amoxicillin/klavulánsav orális adását követően IgE-mediált túlérzékenységre utaló mellékhatást tapasztaltak, és akiknél a klavulánsavval szembeni túlérzékenységet azonosítottak.
betegek és módszerek
retrospektív leíró vizsgálat klavulánsav allergiával diagnosztizált gyermekekről (n = 10) a Dr. Peset Egyetemi Kórház Gyermekallergia részlegében, Valenciában (Spanyolország), 2000-től 2005-ig.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
a gyermekeket allergiásnak tekintették az a-CL-re, amikor kimutatták, hogy a gyógyszerre adott reakció, amely IgE-közvetített lehet, azonnali vagy késleltetett volt. A specifikus IgE (CAP-System) pozitívnak tekinthető, ha nagyobb, mint 0,35 KUA/l. a Bőrszúrási teszteket pozitívnak tekintették 3 mm átmérőjű wheal–val, amely 15-20 perc után jelent meg. negatív választ kapott a sóoldat kontroll (0,9% sóoldat) és pozitív választ a hisztamin. Azoknál a betegeknél, akiknél intradermális reakciót (ID) hajtottak végre, a wheal méretét a vizsgálat előtt és után 20 perccel rögzítették. Az eredményeket pozitívnak tekintették, ha a wheal átmérőjének (5 mm) növekedését figyelték meg. A bőrteszteket 15-20 perccel (azonnali reakció), 6-8 órával (félig késleltetett reakció) és 48-72 órával (késleltetett reakció) mértük. Annak érdekében, hogy megállapítsuk a specificitás kritériumát, és kizárjuk az irritáló reakciókat az A-CL-vel végzett bőrtesztekben, 20 egészséges kontrollt használtunk, mindegyik életkor és nem szerint párosítva egy betegünkkel, és akiknél a bőrteszt negatív eredményt adott ugyanazon koncentrációkra, amelyeket az esetsorozatunk diagnosztizálásához használtak.
azokban az esetekben, amikor azt jelezték (negativitás az előző tesztekben), az orális tolerancia tesztet (ott) orálisan beadott amoxicillinnel végeztük fokozatosan növekvő dózisokban (a terápiás dózis 1/100-a, a terápiás dózis 1/10-e és a terápiás dózis a kórházban, 1 órás időközönként (az azonnali és gyorsított reakciók értékelésére), és a terápiás dózist ezt követően 12 óránként ajánlott otthon bevenni 7 napig (a késleltetett reakciók értékelésére). Ezt követően az OTT-t a-CL-vel hajtottuk végre, ugyanazt a módszert követve, mint korábban leírtuk. A gyermekek szüleit figyelmeztették, hogy reakció esetén abba kell hagyniuk a gyógyszeres kezelést, és saját maguknak kell beadniuk egy orális antihisztamint és / vagy kortikoidot, és konzultálniuk kell csapatunkkal. Az OTT pozitívnak tekinthető, ha egy mellékhatás nyilvánvalóvá vált (urticaria és/vagy angioödéma, maculopapularis exanthema, multiform erythema stb.) a kezelés folyamán vagy a kezelés befejezése után. Az ilyen mellékhatások az orális alkalmazást követő első 30 percben jelentkeztek; ezért minden esetet azonnali reakciónak tekintettek. Ezt követően a betegek tolerálták az amoxicillint a mellékhatás bizonyítéka nélkül.
azokban az esetekben, amikor az a-CL pozitív volt, orálisan adott cefuroxim – axetillel végeztek OTT-t a fent leírt módszer szerint, miután a cefaklórra vonatkozó CAP-rendszer vizsgálat és a cefuroximra vonatkozó bőrteszt negatív eredményeket kapott.
eredmények
2000-től 2005-ig 10 klavulánsav-allergiás gyermeket (6 férfi és 4 nő) kezeltek a Valenciai Dr. Peset Egyetemi Kórház gyermekgyógyászati allergia részlegében. Klinikai tüneteik a következők voltak: urticaria, angioödéma vagy urticaria-angioödéma. Ezek a tünetek minden betegnél közvetlenül a gyógyszer orális beadása után jelentkeztek. A vizsgálat elvégzéséhez elegendő és pontos adatot kell gyűjteni a klinikai tünetekről, valamint a gyógyszer beadása és a tünetek közötti időrendi kapcsolatról.
ha az anamnézis túlérzékenységi reakcióra utal, miután a beteget (és szüleit vagy gondviselőit) tájékoztatták a lehetséges kockázatokról, és ezt követően megkapták beleegyezésüket, az allergiateszt elvégezhető. A bőrvizsgálatokat azonnali (1-45 perc, átlagosan 20 perc), gyorsított (8 óra) és késleltetett (48-72 óra) reakciókra kell értékelni.
10 betegünkben azonnali reakciókat találtunk Az A-CL-re olyan gyermekeknél, akik korábban ugyanazt a vegyületet tolerálták. Ezek a betegek urticariára vagy urticariára-angioödémára panaszkodtak néhány órával az A-CL kezelés megkezdése után.
a béta-laktám hatóanyagok specifikus IgE-tesztje, prick-tesztje és ID-tesztje minden esetben negatív volt. Az esetek (n = 10) toleránsnak bizonyultak az 50 mg/kg/nap amoxicillin adagjának orális beadására 7 nap alatt. Mivel a klavulánsav izolált formában nem állt rendelkezésre, minden esetben elvégeztük az a-CL prick és ID tesztjeit. A bőrteszt negativitásának kimutatása után a betegek orális a-CL-t kaptak (50 mg/kg/nap), ahol a korábban említett reakciókat feltárták. Más szerzők által közzétett megállapításokkal összhangban megállapítottuk, hogy nem volt hozzáadott kockázat azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében más gyógyszerekkel szembeni reakciók fordultak elő. A betegek tolerálták az amoxicillint anélkül, hogy bármilyen mellékhatást észleltek volna.
megbeszélés
a megbízható diagnózist bonyolítja egyrészt a bőrvizsgálatok elvégzéséhez kizárólag klavulánsavat tartalmazó készítmény megtalálásának nehézsége, másrészt a specifikus IgE kimutatására szolgáló in vitro vizsgálatok hiánya miatt, amelyek erre a molekulára érvényesek. Ily módon a diagnózis az amoxicillinnel szembeni érzékenység kizárásán alapul, miután az A-CL-re reagált. Ilyen körülmények között feltételezhetjük, hogy a klavulánsav molekula felelős a reakcióért.
a bőrtesztre adott válasz évente 10% – kal csökken az allergiás reakció után, és a penicillinre korábban reagáló betegek 78% – a negatív eredményt ad a 10 év után elvégzett bőrtesztek után, miután elkerülte ezt a gyógyszert. Esetsorozatunkban a reakció és a teszt elvégzése közötti idő körülbelül egy év volt, ami arra enged következtetni, hogy a bőrtesztek eredményei pontosak voltak, és a provokáció után egy hónappal nem volt szükség a bőrteszt megismétlésére a hamis negatívok kizárása érdekében.
a klavulánsav allergia diagnózisával szemben alternatív terápiákat kell találni, amelyek lefedik az a-CL kombináció antimikrobiális spektrumát. A penicillin és a cefalosporin közötti keresztreaktivitást az első generációs cefalosporinok esetében 10%-ra, a harmadik generációs cefalosporinok esetében 1-3% – ra becsülik3. Esetünkben orálisan alkalmazott cefuroxim-axetilt javasoltunk a bőrtesztek negatív eredménye és a cefaklór specifikus IgE meghatározása után, mivel a cefuroxim specifikus IgE nem áll rendelkezésre. Ezért, tekintettel a klavulánsav és a cefuroxim-axetil hasonló hatásspektrumára azokban a fertőzésekben, amelyeknél a klavulánsav az első lehetőség, az utóbbi gyógyszer alternatívaként felírható4, 5.
a klavulánsav más béta-laktamázokkal való null keresztaktivitása miatt, miután az amoxicillinnel szembeni tolerancia megerősítést nyert, javasolhatjuk a klavulánsav szelektív elkerülését.
összefoglalva kiemeljük, hogy: 1) bár a klavulánsavval szembeni allergia ritka, ezt a molekulát gyanúba kell vonni az amoxicillin/klavulánsavra adott mellékhatás okának tanulmányozása során. 2) megerősíthetjük a klavulánsavval szembeni túlérzékenységet az amoxicillin-klavulánsav és az amoxicillin tolerancia pozitív orális kihívásával. 3) tekintettel a klavulánsav elhanyagolható keresztreaktivitására más béta-laktamázokkal, nem szükséges megtiltani az ugyanazon családba tartozó többi antibiotikumot.