gyakorlat, mint az alacsony fokú szisztémás gyulladás szabályozásának eszköze

absztrakt

krónikus nem fertőző betegségek (CNCD-k), amelyek magukban foglalják a szív-és érrendszeri betegségeket, egyes rákokat, például a vastagbélrákot, az emlőrákot és a 2-es típusú cukorbetegséget, világszerte járványos méreteket öltenek. Mára világossá vált, hogy az alacsony fokú krónikus gyulladás kulcsfontosságú szerepet játszik a legtöbb CNCD patogenezisében. Tekintettel arra, hogy a rendszeres testmozgás védelmet nyújt a halálozás minden okával szemben, elsősorban az ateroszklerózis és az inzulinrezisztencia elleni védelem révén, javasoljuk, hogy a testmozgás gyulladáscsökkentő hatások kiváltásával gyakoroljon bizonyos jótékony egészségügyi hatásokat. Nemrégiben az IL-6-ot vezették be az első myokinként, amelyet citokinként határoztak meg, amelyet a vázizomrostok összehúzódásával állítanak elő és szabadítanak fel, kifejtve hatását a test más szerveiben. Javasoljuk, hogy a vázizom endokrin szerv, és hogy a myokinek részt vehetnek az alacsony fokú gyulladással járó CNCD-k elleni kedvező hatások közvetítésében.

1. Bevezetés

a krónikus, nem fertőző betegségek (CNCD-k), amelyek magukban foglalják a szív-és érrendszeri állapotokat (elsősorban a szívbetegségeket és a stroke-ot), egyes rákos megbetegedéseket, a krónikus légzőszervi állapotokat és a 2-es típusú cukorbetegséget, minden nemzetiséget és osztályt érintenek, és világszerte járványos méreteket öltenek .

a CNCD-k okozzák a halálozások és a fogyatékosságok legnagyobb globális arányát, világszerte az összes haláleset körülbelül 60% – át teszik ki. A krónikus betegségek okozta halálesetek 80% – a az alacsony és közepes jövedelmű országokban fordul elő, és a korai halálozások 44%-át teszi ki világszerte. Becslések szerint az e betegségekből származó halálesetek száma kétszerese a fertőző betegségek (beleértve a HIV/AIDS, a tuberkulózis és a malária), az anyai és a perinatális állapotok, valamint a táplálkozási hiányosságok kombinációjából eredő halálesetek számának .

történelmi szempontból a gyulladást az akut fertőző epizódra adott természetes gazdaszervezet válaszának tekintették, míg a krónikus gyulladást a krónikus fertőzés jelének tekintették. Mára világossá vált, hogy az alacsony fokú krónikus gyulladás kulcsfontosságú szerepet játszik a legtöbb Ncdc patogenezisében. Egyre inkább felértékelődött a gyulladás szerepe mind az atherosclerosis patogenezisében, mind az inzulinrezisztencia kulcsfontosságú tényezőjeként . Az alacsony fokú krónikus gyulladást egyes citokinek és a C-reaktív protein (CRP) megnövekedett szisztémás szintje jellemzi, és számos tanulmány megerősítette az egyik oldalon az alacsony fokú szisztémás gyulladás és az atherosclerosis és a 2-es típusú cukorbetegség közötti összefüggést .

a fizikai inaktivitást e krónikus betegségek erősebb előrejelzőjeként azonosították, mint az olyan kockázati tényezők, mint a magas vérnyomás, a hiperlipidémia, a cukorbetegség és az elhízás minden okból bekövetkező halálozás esetén . Sőt, úgy tűnik, hogy a rendszeres testmozgás megvédi az elhízástól független korai halált .

a rendszeres testmozgás védelmet nyújt az alacsony fokú gyulladással járó krónikus betegségek széles skálájával szemben, és hasznos lehet azok kezelésére . A rendszeres testmozgás védőhatásait olyan betegségek ellen, mint a szív-és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú cukorbetegség, a vastagbélrák és az emlőrák széles körben áttekintették .

a legújabb eredmények azt mutatják, hogy a fizikai aktivitás növeli a gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkező citokinek szisztémás szintjét, és a vázizomot nemrégiben endokrin szervként azonosították, amely citokineket (más néven myokineket) termel és szabadít fel .

az összehúzódó izom mint citokint termelő szerv felfedezése új paradigmát nyit meg; a vázizom egy endokrin szerv, amely összehúzódással serkenti a myokinek termelését és felszabadulását, ami befolyásolhatja az anyagcserét és módosíthatja a citokin termelést a szövetekben és a szervekben.

2. Krónikus, alacsony fokú szisztémás gyulladás és annak következményei

akut fertőzésre vagy traumára reagálva a citokinek és a citokinek inhibitorok növekedni fognak . Az akut fertőzéssel összefüggésben a keringésben megjelenő kezdeti citokinek a következőkből állnak: TNF-, IL-1, IL-6, IL-1 receptor antagonista (IL-1ra), valamint oldható TNF-receptorok (sTNF-R) és IL-10. Az akut fázisú válaszként ismert szisztémás válasz nagyszámú hepatocita eredetű akut fázisú fehérje, például C-reaktív fehérje (CRP) termelését foglalja magában, amelyről ismert, hogy a szisztémás gyulladás érzékeny markere. A válasz utánozható a TNF-, IL-1 és IL-6 citokinek laboratóriumi állatokba vagy emberekbe történő befecskendezésével . A krónikus, alacsony fokú szisztémás gyulladást a proinflammatorikus és gyulladáscsökkentő citokinek, a természetben előforduló citokin antagonisták és az akut fázisú reagens C – reaktív protein (CRP) szisztémás koncentrációjának 2-3-szoros emelkedése jellemezte . Az utóbbi esetben a citokin termelés ingerei nem ismertek, de feltételezzük, hogy a TNF eredete krónikus, alacsony fokú szisztémás gyulladásban elsősorban a zsírszövet .

a 2-es típusú cukorbetegség, az elhízás és a szív-és érrendszeri betegségek az alacsony fokú szisztémás gyulladás állapotához kapcsolódnak . Annak ellenére, hogy az akut fázisú reagensek változásai sokkal kisebbek, mint az akut fertőzéseknél, az alacsony fokú gyulladás krónikussága szorosan összefügg az életkor növekedésével, az életmód tényezőivel, például a dohányzással és az elhízással, valamint a szív-és érrendszeri betegségek és a 2-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatával . Több vizsgálatban kimutatták , hogy az IL-6 és a TNF plazmakoncentrációi előre jelzik a myocardialis infarctus kockázatát, és a CRP a szív – és érrendszeri betegségek különösen erősebb független kockázati tényezőjeként jelent meg, mint az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszint .

3. A TNF közvetlen metabolikus szerepe

növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy a TNF – közvetlen szerepet játszik a metabolikus szindrómában, a TNF közvetlen hatása révén – az inzulin jelátvitelre . A diabeteses betegeknél a vázizomban és a plazmában magas a TNF – expresszió, és valószínű, hogy a keringő TNF-t termelő zsírszövet a fő forrása .

így számos tanulmány azt mutatja, hogy az emelkedett TNF-nem másodlagos az inzulinrezisztenciával járó kóros állapotokhoz képest, hanem hogy a TNF – közvetlen patogén szerepet játszik a glükóz metabolizmusában . Több zavaró tényező, köztük az IL-6 korrekciója után a magas plazma TNF-koncentrációk inzulinrezisztenciával járnak .

tenyésztett sejtekben a TNF-inzulinrezisztenciát indukál a megnövekedett szerin-foszforiláció révén inzulinreceptor szubsztrát – 1 (IRS-1), amely ezt követően az IRS-1-et az inzulinreceptor tirozinokináz aktivitásának gátlójává alakítja .

kimutatták, hogy a TNF – nek közvetlen (inzulinfüggetlen) Effekt S6K és ERK-1/2 van tenyésztett sejtekben .

ezenkívül bizonyítékot nyertek a TNF közvetlen szerepére az inzulinrezisztenciában emberben in vivo . Amikor a TNF – et egészséges emberekbe infundálták, azt találtuk, hogy a TNF inzulinrezisztenciát indukál a vázizomban, az endogén glükóztermelésre gyakorolt hatás nélkül. TNF – közvetlenül károsítja a glükóz felvételét és metabolizmusát az inzulin jelátvitelének megváltoztatásával. A TNF-alfa infúzió fokozta a p70 S6 kináz, az extracelluláris szignál-szabályozott kináz-1/2 és a c-Jun NH(2)-terminális kináz foszforilációját, egyidejűleg az inzulinreceptor-1 fokozott szerin-és csökkent tirozin-foszforilációjával. Ezek a jelátviteli hatások az Akt-szubsztrát 160 károsodott foszforilációjához kapcsolódtak,amely a GLUT4 transzlokációt és glükózfelvételt szabályozó kanonikus inzulin-jelátviteli kaszkád legproximálisabb lépése. Így a TNF-alfa túlzott koncentrációja negatívan szabályozza az inzulin jelátvitelt és az egész test glükóz felvételét emberben.

ezenkívül nemrégiben kimutatták, hogy a TNF-alfa infúzió 40%-kal növeli az egész test lipolízisét az FFA clearance egyidejű növekedésével, de a vázizom FFA felvételének, felszabadulásának vagy oxidációjának változása nélkül .

a TNF glükóz-és zsíranyagcserére gyakorolt hatásával kapcsolatos megállapítások közvetlen molekuláris kapcsolatot teremtenek az alacsony fokú szisztémás gyulladás és a metabolikus szindróma között .

4. Az IL-6 közvetlen metabolikus szerepe

az IL-6 tekintetében az inzulinrezisztenciában betöltött szerepe nagyon ellentmondásos. Emberben a keringő IL-6 szint összefüggésben lehet az inzulinrezisztenciával, vagy nem.

a rekombináns humán (rh) IL-6 nyugvó, egészséges emberbe történő infúziója nem károsítja az egész test, az alsó végtag vagy a szubkután zsírszövet glükóz felvételét vagy endogén glükóztermelését . Amikor a diabeteses betegek rhIL – 6 infúziót kaptak, az inzulin plazmakoncentrációja az életkorhoz hasonló szintre csökkent, és a BMI (testtömeg-index) megfelelt az egészséges kontrolloknak, ami azt jelzi, hogy az IL-6 fokozta az inzulinérzékenységet .

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az IL-6 inzulinrezisztenciát indukálhat izolált 3T3-L1 adipocitákban és egerekben . Az utóbbi vizsgálatokban alkalmazott IL-6 dózis azonban szuprafiziológiai volt, ezért valószínűleg nem releváns az emberi fiziológia szempontjából. Érdekes módon az IL – 6 knockout egerekben károsodott glükóz tolerancia alakul ki, amelyet az IL-6 visszaállít. Így a felhalmozódó adatok arra utalnak, hogy az IL – 6 fokozza a glükózfelvételt a myocytákban .

számos tanulmány azt mutatja, hogy az IL-6 fokozza a lipolízist, valamint a zsír oxidációját . Ezzel az elképzeléssel összhangban Wallenius et al. 2002-ben kimutatták, hogy az IL – 6 hiányos egerekben kifejlődött az érett elhízás és az inzulinrezisztencia. Ezen túlmenően, amikor az egereket IL-6-mal kezelték, az IL-6 knockout-ban a testzsír tömege jelentősen csökkent, de a vad típusú egerekben nem. Nemrégiben bebizonyítottuk, hogy az IL-6 növelte a glükóz infúziós sebességét és a glükóz oxidációját anélkül, hogy befolyásolta volna az endogén glükóztermelés elnyomását egy hiperinsulinémiás euglikémiás bilincs alatt egészséges emberekben. RhIL-6 infúziója egészséges emberekbe az IL-6 fiziológiás koncentrációjának elérése érdekében fokozott lipolízis hipertriacil-gliceridémia vagy katekolaminok, glukagon, inzulin vagy bármilyen káros hatás hiányában egészséges egyének, valamint 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek . Ezek az eredmények, valamint a sejttenyésztési kísérletek, amelyek azt mutatják, hogy az IL-6 önmagában jelentősen növeli mind a lipolízist, mind a zsír oxidációját, az IL-6-ot új lipolitikus faktorként azonosítják.

összességében nyilvánvaló, hogy az embereken végzett in vivo vizsgálatok kevés vagy semmilyen bizonyítékot nem szolgáltatnak arra, hogy az IL-6 közvetlen szerepet játszik a metabolikus szindrómában.

5. TNF / IL-6-kölcsönhatás

Megjegyzendő, míg ismert , hogy mind a TNF, mind az IL – 6 lipolízist indukál, úgy tűnik, hogy csak az IL-6 indukálja a zsír oxidációját . Tekintettel a TNF és az IL – 6 különböző biológiai profiljaira, és tekintettel arra, hogy a TNF kiválthatja az IL – 6 felszabadulását, az egyik elmélet szerint a zsírszövetből származó TNF-ez valójában a metabolikus szindróma “mozgatórugója”, és hogy a helyileg előállított TNF-az IL – 6 megnövekedett szisztémás szintjét okozza.

6. Citokin válaszok a testmozgásra

bár a fizikai aktivitás akut rohamát olyan válaszok kísérik, amelyek sok tekintetben hasonlóak a fertőzés és a szepszis által kiváltott válaszokhoz, van néhány fontos különbség a citokin válasz a testmozgásra a súlyos fertőzés által kiváltottól . A citokinválasz tekintetében a testmozgás és a szepszis közötti feltűnő különbség az, hogy a klasszikus proinflammatorikus citokinek, a TNF – és az IL-1 általában nem növekednek a testmozgással.

jellemzően az IL-6 az első citokin, amely edzés közben jelen van a keringésben, és az IL-6 megjelenése a keringésben messze a legszembetűnőbb, megjelenése megelőzi a többi citokinét. A keringő IL-6 szintje exponenciálisan növekszik (akár 100-szorosára) a testmozgásra reagálva, és csökken az edzés utáni időszakban .

összességében a testmozgás elsősorban az IL-6 növekedését idézi elő, amelyet az IL-1ra és az IL-10 növekedése követ. Az IL-6 gyakorlatra adott válaszát nemrégiben felülvizsgálták . Az IL-6 keringő szintjének jelentős növekedése edzés után izomkárosodás nélkül figyelemre méltóan következetes megállapítás volt. Az IL-6 plazma növekedésének nagysága a fizikai munka időtartamával, intenzitásával és a mechanikai munkában részt vevő izomtömeggel függ össze .

7. Az IL-6

Interleukin-6 gyulladáscsökkentő hatása leggyakrabban proinflammatorikus citokinként van besorolva, bár az adatok azt is sugallják, hogy az IL-6 és IL-6 által szabályozott akut fázisú fehérjék gyulladáscsökkentők és immunszuppresszívak, és negatívan szabályozhatják az akut fázisú választ .

számos tanulmány kimutatta, hogy a dolgozó izom IL-6-ot termel. Így az emberek és patkányok edzés előtt és után kapott izombiopsziák nagyon kevés IL-6 mRNS-t mutatnak a nyugalmi izomban, de akár 100-szoros növekedést mutatnak a vázizom gyakorlásában . Ezenkívül kimutatták, hogy az IL-6 fehérje expresszálódik az összehúzódó izomrostokban, és hogy az IL-6 felszabadul a vázizomzatból edzés közben . Az adatok arra utalnak, hogy az IL-6 gátló hatást fejt ki a TNF – és IL-1-termelésre. Az IL-6 gátolja a lipopoliszacharid (LPS) által indukált TNF-termelést mind a tenyésztett humán monocitákban , mind az U937 humán monocita vonalban , és a TNF – szintek jelentősen megemelkednek az anti – IL-6-tal kezelt egerekben és az IL-6-hiányos knockout-egerekben, jelezve, hogy a keringő IL-6 részt vesz a TNF – szintek szabályozásában. Ezenkívül az rhIL-6 infúzió egészséges emberekben gátolja a keringő TNF-szint endotoxin által kiváltott növekedését . Továbbá az IL-6 stimulálja az oldható TNF – receptorok felszabadulását, de nem az IL-1 és a TNF-, és úgy tűnik, hogy a hepatocyta-eredetű akut fázisú fehérjék elsődleges induktora, amelyek közül sok gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik.

a testmozgás által kiváltott plazma IL-6 szint emelkedést a jól ismert gyulladáscsökkentő citokinek, például az IL-1ra és az IL-10 keringő szintjének emelkedése követi .

felvetődött, hogy az IL-6 elősegíti az inzulinrezisztenciát annak a megfigyelésnek köszönhetően, hogy az IL-6 plazma gyakran emelkedett metabolikus betegségben szenvedő betegeknél .

egyszerűsített fiziológiai szempontból paradoxnak tűnik, hogy a dolgozó izom olyan tényezőt szabadít fel, amely gátolja az inzulin jelátvitelt, amikor az inzulinérzékenység fokozódik a közvetlen edzés utáni időszakban .

8. A testmozgás gyulladáscsökkentő hatásai

számos tanulmány azt sugallja, hogy a rendszeres testmozgásnak gyulladásgátló hatása van. A keresztmetszeti vizsgálatok összefüggést mutatnak a fizikai inaktivitás és az alacsony fokú szisztémás gyulladás között egészséges egyéneknél, idős embereknél és intermittáló claudicationban szenvedő betegeknél . Sőt, a longitudinális vizsgálatok azon megállapítása, hogy a rendszeres edzés a CRP szintjének csökkenését idézi elő, arra utal, hogy a fizikai aktivitás önmagában elnyomhatja a szisztémás alacsony fokú gyulladást .

annak tanulmányozására, hogy az akut testmozgás valódi gyulladáscsökkentő választ vált-e ki, létrehozták az “alacsony fokú gyulladás” modelljét, amelyben alacsony dózisú Escherichia coli endotoxint injektáltunk egészséges önkénteseknek, akiket randomizáltak pihenésre vagy testmozgásra az endotoxin beadása előtt. Pihenő alanyokban az endotoxin a keringő TNF – szint 2-3-szoros növekedését indukálta -. Ezzel szemben, amikor az alanyok 3 órás ergométer – ciklust végeztek, és 2,5 óra múlva kapták meg az endotoxin bolust, a TNF-válasz teljesen tompa volt. Sőt, a testmozgás hatása utánozható IL-6 infúzióval, ami arra utal, hogy az IL-6 részt vehet a testmozgás gyulladáscsökkentő hatásainak közvetítésében .

9. Következtetés

a rendszeres testmozgás megvédi a krónikus, alacsony fokú szisztémás gyulladással járó betegségeket. Az izomösszehúzódás által kiváltott tényezők, az úgynevezett myokinek részt vehetnek a testmozgás egészségre gyakorolt jótékony hatásainak közvetítésében, és fontos szerepet játszhatnak a CNCD-k elleni védelemben, amelyek magukban foglalják a szív-és érrendszeri állapotokat, egyes rákokat és a 2-es típusú cukorbetegséget. Különösen a a testmozgás hosszú távú hatása bizonyos mértékig a gyulladáscsökkentő válasz akut testmozgás okozta, amelyet részben az izomból származó IL-6 közvetít . Fennáll annak a lehetősége, hogy rendszeres testmozgással az akut testmozgás gyulladáscsökkentő hatása védelmet nyújt a krónikus szisztémás alacsony fokú gyulladás ellen, ezáltal védelmet nyújt az inzulinrezisztencia és az ateroszklerózis kialakulása ellen, de a testmozgás akut hatásai és a hosszú távú előnyök közötti ilyen kapcsolat még nem bizonyított. Tekintettel arra, hogy az ateroszklerotikus folyamatot gyulladás jellemzi, az egyik alternatív magyarázat az lenne, hogy a rendszeres testmozgás, amely védelmet nyújt az ateroszklerózis ellen, közvetetten védelmet nyújt az érgyulladás, tehát a szisztémás alacsony fokú gyulladás ellen.

Köszönetnyilvánítás

a gyulladás és anyagcsere központját (CIM) a Dán Nemzeti Kutatási Alapítvány (02-512-55) támogatja. A szerzők kutatását a dán Orvosi Kutatási Tanács és az Európai Közösségek Bizottsága is támogatta (szerződésszám. LSHM-CT-2004-005272 EXGENESIS). A Koppenhágai Izomkutató központot Dánia Fővárosi régiója és a koppenhágai egyetem támogatja.