elméletek az endometriózis patogeneziséről

absztrakt

az endometriózis gyakori, krónikus gyulladásos betegség, amelyet az extrauterin endometrium szövet jelenléte határoz meg. Az endometriózis etiológiája összetett és multifaktoriális, ahol számos nem teljesen megerősített elmélet írja le patogenezisét. Ez a felülvizsgálat megvizsgálja a különböző típusú endometriotikus elváltozások megkezdésével és terjedésével kapcsolatos meglévő elméleteket, valamint kritikusan értékeli a számtalan biológiailag releváns bizonyítékot, amelyek támogatják vagy ellenzik a javasolt elméleteket. A jelenlegi szakirodalom azt sugallja, hogy az őssejtek, a diszfunkcionális immunválasz, a genetikai hajlam és az aberrált peritoneális környezet mind szerepet játszhatnak az endometriotikus elváltozások kialakulásában és terjedésében. Összehangolt tudományos és klinikai erőfeszítésekre van szükség a sokrétű betegség patogenezisében részt vevő összes tényező figyelembevételéhez, és új terápiás célokat javasolni ennek a szorongó állapotnak a hatékony kezelése érdekében.

1. Bevezetés

az endometriózis krónikus, jóindulatú, ösztrogénfüggő gyulladásos betegség, amely a reproduktív korú nők körülbelül 10%-át és a kismedencei fájdalommal és meddőséggel küzdő nők 35-50% – át érinti . Ez lehet egy legyengítő betegség tünetei dysmenorrhoea, dyspareunia, és a krónikus kismedencei fájdalom .

az endometriózis meghatározása szövettani, és megköveteli az endometriális mirigy és a sztróma-szerű Szövet jelenlétének azonosítását a méhen kívül (méhen kívüli). Ezek a méhen kívüli elváltozások általában található a kismedencei szervek és a hashártya . Időnként méhen kívüli endometriotikus elváltozások találhatók a test más részein, például a vesében, a hólyagban, a tüdőben, sőt az agyban is . Az endometriózis klinikai megjelenése változatos, a meggyőző diagnózis laparoszkópiát igényel . Erőfeszítéseket tettek az endometriózis és a kórszövettani változások műtéti stádiumának szabványosítására a frissített módosított American Fertility Society pontozással . Ez az objektív műtéti stádium azonban nem feltétlenül korrelál a klinikai tünetekkel . Ezenkívül súlyos ismeretek hiánya van a betegség természetes progressziójáról a nőknél, mivel a súlyosság mérése ismételt invazív műtétet igényel. Egyes jelentések szerint az endometriózis spontán regresszióval, progresszió hiányával és ovarium carcinomák kialakulásával jár . Jelenleg nincsenek módszerek a betegség stádiumának jövőbeli előrejelzésére a kezdeti műtéti diagnózistól kezdve. Az endometriózis becsült éves költsége nőnként 12 419 USD (körülbelül 9579 USD), amely a közvetlen egészségügyi költségek egyharmadát teszi ki, kétharmadát pedig a termelékenység csökkenésének tulajdonítják . Nyilvánvaló és fent említett okokból, annak ellenére, hogy a nőgyógyászati klinikákra történő új beutalások több mint 30% – ának okozati alapja (helyi adatok), az endometriózis kezelése továbbra is nehéz.

jelenleg nincs gyógyító kezelés az endometriózisra, és a tünetek, például a fájdalom klinikai kezelése orvosi és/vagy sebészeti intézkedésekkel történik. Az orvosi kezelés a gyulladás csökkentésének, a petefészek ciklusok elnyomásának és az ösztrogén hatásának gátlásának alapelvét követi. A műtéti kezelés megkísérli eltávolítani csak az azonosított endometriotikus elváltozásokat vagy a kismedencei szervek teljes kivágását . Viták vannak a kezelés legjobb módszerével kapcsolatban; például egyes szerzők azt javasolták, hogy a műtéti kivágás elősegíti a betegség kiújulását, míg mások a műtéti kivágást a súlyos betegség vagy a jövőbeni petefészekrák progressziójának kockázatának csökkentésének egyik módjának tekintik . Sem az orvosi, sem a műtéti lehetőségek nem nyújtanak hosszú távú vagy általánosan elfogadható megkönnyebbülést a betegek számára. Az endometriózis patogenezisével kapcsolatos jelenlegi ismereteink fejlesztése ezért segíti a klinikai és alapkutatókat abban, hogy új, alkalmasabb célpontokat találjanak a hatékonyabb terápiás és diagnosztikai eszközök kialakításához.

számos elméletet javasoltak az endometriózis patogenezisének magyarázatára, és mind a mai napig meggyőzően meg kell erősíteni. Ebben a felülvizsgálatban megvitatják az endometriózis kialakulásának hajlamosító tényezőit, valamint a különböző endometriotikus elváltozások iniciálásában és terjedésében részt vevő kóros mechanizmusok közötti kölcsönhatást.

2. Módszerek

2.1. Keresési stratégia és kiválasztási kritériumok

kezdetben a” Pubmed “- ben kerestük a vonatkozó irodalmat az” endometriózis “és a” patogenezis “vagy” osztályozás ” kifejezésekkel a 2000 és 2013 között közzétett tanulmányokhoz, és 872 kéziratot azonosítottunk. Bár ezek a cikkek szolgáltatták ennek az áttekintésnek az alapját, a téma részletes megértése érdekében kiterjesztettük keresésünket sokkal régebbi, mégis gyakran hivatkozott cikkekre. A szerzők által megfelelőnek ítélt tanulmányok közé tartoztak azok, amelyek az emberi endometriózis patofiziológiáját vizsgálták: in vitro alaptudományi (molekuláris, genetikai és funkcionális) vizsgálatokból, állati (rágcsáló/főemlős) modelleket alkalmazó vizsgálatokból, génexpresszióból és epidemiológiai vizsgálatokból.

3. Eredmények

3.1. Az endometriózis osztályozása

az endometriózis patogenezisének kihallgatása kiemeli a betegség osztályozásával kapcsolatos jelenlegi hátrányokat. A felülvizsgált amerikai termékenységi társaság az endometriózist több kritérium szerint osztályozza, beleértve a kórszövettani és anatómiai jellemzőket, megkülönböztetve a felületes endometriózist a hashártya és a petefészkek mély elváltozásaitól . A mély endometriózist önkényesen adenomyosis externa-ként definiálják, amely >5 mm-rel infiltrálja a hashártyát . Figyelemre méltó, hogy a jelenlegi osztályozási rendszert korlátozza a megfigyelői hiba és a reprodukálhatóság, és ez magyarázhatja a betegség kiterjedése és klinikai megjelenése közötti gyenge korrelációt . Ezenkívül az endometriózis szövettani információit korlátozza az endometriotikus biopszia mintavételének és feldolgozásának technikai hatékonysága, különösen akkor, ha az elváltozások olyan szervek közelében helyezkednek el, mint a húgyvezeték, a bél és a húgyhólyag . A közelmúltban külön osztályozási rendszert (ENZIAN pontszám) vezettek be a mélyen beszivárgó endometriózisra. Hasznos segítség az ilyen típusú endometriózis leírásában, de további finomításra szorul . Klinikai különbségeket írtak le a felületes és a mély endometriózis között, ahol a súlyos fájdalom a mély endometriózis >95% – ával társul a felületes endometriózishoz képest . A felületes endometriózis progresszióját összehasonlították egy jóindulatú daganat progressziójával, míg a mély endometriózis kiújulását és progresszióját ritkán jelentették . A felszínes és mély endometriózist egyes szerzők két különböző, különböző patogenézissel rendelkező betegségként kategorizálják, míg mások ugyanazon betegség különböző megnyilvánulásainak tekintik őket . Természetesen ez a konszenzus hiánya a betegségek osztályozásával újabb kétértelműséget teremt a rendelkezésre álló szakirodalom nagy része körül patogenezis.

3.2. Retrográd menstruáció

a retrográd menstruáció elmélete az endometriózis etiológiáját magyarázó legrégebbi elv. Ez az elmélet azt sugallja, hogy az endometriózis a menstruáció során a petevezetékeken keresztül a kismedencei üregbe jutó nyálkás endometrium sejtek/törmelék retrográd áramlása miatt következik be . A retrográd menstruáció azonban a szabadalmaztatott petevezetékekkel rendelkező nők 76-90% – ánál fordul elő, és nem mindegyik nőnek van endometriózisa . Az endometriózisban szenvedő betegek medencéjében található nagyobb mennyiségű retrográd menstruációs folyadék az egészséges nőkhöz képest növelheti az endometriotikus elváltozások beültetésének kockázatát . Főemlős modellekben lehetséges endometriózis kiváltása a páviánok és makákók peritoneális üregében retrográd menstruációt szimuláló autológ menstruációs termékek beoltásával . A menstruációs endometrium szövetének egyetlen beoltásával közvetlenül a medenceüregbe az állatok legfeljebb 46% – A mutatott endometriotikus elváltozásokat a medenceüregben , míg az állatok 100% – ánál peritoneális endometriotikus elváltozások alakultak ki a curetted menstruációs endometrium két egymást követő oltási ciklusa után. Ezek a léziók szövettanilag és klinikailag hasonlóak voltak a humán ectopiás endometriotikus léziókhoz . Továbbá egy nemrégiben készült tanulmányban mély nodularis endometriózist generáltak a teljes vastagságú endometrium méhen kívüli beültetésével, beleértve a basalis réteget is, kiemelve az endometrium basalis réteg részvételét a méhen kívüli elváltozások kialakulásában . A menstruációs áramlással azonban csak a felületes functionalis rétegből származó jól differenciált sejtek hullanak le, a mély endometrium basalis réteg sértetlen marad a nő egész életében. Úgy gondolják, hogy az endometrium functionalis regenerációja a menstruációs leválás után ebből a basalisból származik . Ezért azáltal, hogy ezt a bazalis szövetet endometrium funkcionális réteg létrehozására képes a medencében, a nem humán főemlős modellek nem feltétlenül utánozzák a spontán retrográd menstruáció eseményeit. Sampson elméletét alátámasztó további bizonyítékok abból a megfigyelésből származnak, hogy a menstruációt akadályozó tényezők, mint például a veleszületett rendellenességek, beleértve a nem perforált szűzhártyát és az iatrogén méhnyakszűkületet, növelik a retrográd menstruációt és az endometriózis kialakulásának kockázatát . A kísérletileg indukált nyaki stenosis révén megnövekedett retrográd menstruáció endometriózist is okozott nem főemlős modellekben . A felületes endometriotikus elváltozások elhelyezkedése a medence hátsó részén és bal oldalán a gravitáció regurgitált menstruációs termékre és a sigmoid vastagbél anatómiai helyzetére gyakorolt hatásának tudható be . Ezt az elméletet azonban a múltban vitatták, mivel nem tudja megmagyarázni az endometriózis előfordulását pubertás előtti lányokban, újszülöttekben vagy férfiakban. Újszülött méhvérzés, a legtöbb lánynál a közvetlenül a szülés utáni időszakban fordul elő az (anyai) petefészek hormonok visszavonását követően, hasonlóan a menstruációs vérzéshez, és ennek a méhvérzésnek a retrográd áramlását javasolták a prepubertális endometriózis okaként .

3.3. Metaplasia

más elméletek szerint az endometriózis extrauterin sejtekből származik, amelyek abnormálisan transzdifferenciálódnak vagy endometriális sejtekké alakulnak át. A Coelomikus metaplasia elmélet feltételezi, hogy az endometriózis a zsigeri és hasi peritoneum mesothelialis bélésében jelen lévő specializált sejtek metaplasiájából származik . Úgy gondolják, hogy a hormonális vagy immunológiai tényezők stimulálják a normális peritoneális Szövet/sejtek endometriumszerű szövetekké történő átalakulását . A coelomikus metaplasia elmélet magyarázhatja az endometriózis előfordulását a prepubertális lányokban . Az endometrium növekedésének szokásos hajtóereje, az ösztrogén azonban nincs jelen a pubertás előtti lányokban, ezért ez az állapot eltérhet a reproduktív korú nőknél előforduló endometriózistól. Méhen kívüli endometrium szövetet is kimutattak női magzatokban, és felmerült, hogy az endometriózis a hibás embriogenezis eredménye lehet. Ezen elmélet szerint a Wolffian vagy Mullerian csatornák maradék embrionális sejtjei fennmaradnak, és endometriotikus elváltozásokká alakulnak, amelyek reagálnak az ösztrogénre . A legújabb elméletek szerint a coelomiás metaplasia az endometriózis súlyos és progresszív formájának serdülőkori változata. Ez az elmélet azonban tökéletlen, mivel az endometriotikus elváltozások a Mullerian-csatorna lefolyásán kívüli területeken találhatók. Mások azt is javasolták, hogy az endogén biokémiai vagy immunológiai tényezők indukálják a rezidens differenciálatlan sejteket, hogy endometriumszerű szövetekké differenciálódjanak a méhen kívüli helyeken, ami endometriózist eredményez . Ezt a javaslatot támasztják alá a peritoneális sejtek hormonfüggő transzformációját leíró tanulmányok Muller-típusú sejtekké .

3.4. Hormonok

a szteroid hormonoknak központi szerepet kell játszaniuk az endometriózis etiológiájában, mivel ez a reproduktív korú nők betegsége, és általában nem fordul elő posztmenopauzás nőknél, akik nem részesülnek hormonkezelésben . Az eutopikus endometriumhoz hasonlóan úgy gondolják, hogy a méhen kívüli elváltozások növekedését petefészek szteroid hormonok szabályozzák. Az ösztrogén az endometrium proliferációjának hajtóereje, és a méhen kívüli léziók fokozottan reagálhatnak az ösztrogénre, ezáltal fokozva az endometriózis kialakulását . A környezeti toxinok, mint például a dioxin, szerepet játszanak az endometriózis etiológiájában, amely az ösztrogénreceptorokkal való kölcsönhatás révén utánozhatja az ösztrogént . Továbbá, az ösztradiol biohasznosulása magasabb lehet az endometriotikus szövetben, mivel a keringő androgének endometriotikus stromasejtek által ösztradiollá aromatizálódnak, és az ösztradiol kevésbé hatékony ösztronná alakul át, mivel az ektopiás endometriotikus szövetben csökkent a 17 ~ -hidroxiszteroid enzim . Ezek a tényezők magyarázhatják az ektopiás endometriotikus szövetben leírt proliferatív promotáló fenotípust . A progeszteron általában ellensúlyozza az ösztrogén proliferációt elősegítő hatását az eutopikus egészséges endometriumban. Sok szerző úgy véli, hogy az endometriózis az endometrium progeszteronnal szembeni rezisztenciájával jár, amely kulcsfontosságú szerepet játszik a patogenezisben . A ciklus szekréciós fázisában a progeszteron endometriumra gyakorolt ösztrogén-vezérelt mitotikus/proliferatív hatása nem jelentkezik az endometriotikus léziókban, és tartós proliferatív aktivitás figyelhető meg az endometriózisban szenvedő nők eutopiás endometriumában a szekréciós fázisban . A progeszteronrezisztencia oka lehet az endometriotikus elváltozás, amelynek alacsonyabb a progeszteron receptorok expressziója, vagy a meglévő progeszteron receptorok funkcionális rendellenessége.

3.5. Oxidatív stressz és gyulladás

a lipoproteinek fokozott oxidációja összefüggésbe hozható az endometriózis patogenezisével, ahol a reaktív oxigénfajok (ros) lipidperoxidációt okoznak, ami DNS károsodáshoz vezet az endometrium sejtjeiben . Az endometriózisban szenvedő betegeknél a megnövekedett peritoneális folyadékmennyiségben a víz és az elektrolitok jelenléte hordozza a ROS forrását . Ezeknek a betegeknek a peritoneális üregeiben a hemoglobin lebontása miatt vastúlterhelés is van, ami viszont redoxreakciókat okoz . A proinflammatorikus heam termékek felszabadulása és a ROS-ból származó oxidatív stressz jelek gyulladást okoznak, amely limfociták és aktivált makrofágok toborzásához vezet, amelyek citokineket termelnek, amelyek indukálják az enzimek oxidációját és elősegítik az endothel növekedését . A Ros túlzott termelését az antioxidánsok csökkent szintje is kíséri, amely általában kiküszöböli ezeket a molekulákat . Az ebből eredő ros felhalmozódás hozzájárulhat az endometriózis és a kapcsolódó tünetek terjedéséhez és fenntartásához.

3.6. Immunműködési zavar

az a megfigyelés, hogy az autoimmun betegségek gyakoribbak az endometriózisban szenvedő nőknél, alátámasztják annak lehetőségét, hogy az endometriózis patogenezise hibás immunválaszt vonhat maga után ezeknél a betegeknél . Az endometriózisban szenvedő nőknél nagyobb az aktivált makrofágok koncentrációja, csökkent a celluláris immunitás és elnyomott NK-sejtfunkció . Az endometrium sejtek regurgitációja a hashártyába gyulladásos választ vált ki, aktivált makrofágokat és leukocitákat toborozva lokálisan . Ez a gyulladásos válasz hibás “immunfelügyeletet” okozhat, amely megakadályozza a menstruációs törmelék eltávolítását, és elősegíti az endometrium sejtek beültetését és növekedését a méhen kívüli helyeken . Továbbá vannak olyan javaslatok, amelyek szerint az evolúciós folyamat során a főemlősökben előforduló peritoneális immun clearance elveszett az emberekben, és ez hozzájárulhat a menstruációs törmelék fennmaradásához a medenceüregben és az endometriózis későbbi kialakulásához a nőknél . Az endometriotikus sejtek immunsejt-mediált lizéivel szembeni túlélést és rezisztenciát úgy biztosítják, hogy ezeket a méhen kívüli sejteket az immunrendszerbe maszkolják, ahol például a méhen kívüli endometrium sejtek modulálják a HLA I. osztályú molekulák expresszióját . Mind az immun -, mind az endometrium sejtek citokineket és növekedési faktorokat választanak ki, amelyek sejtproliferációt és angiogenezist indukálnak; ezáltal elősegítve az ektopiás elváltozások beültetését és növekedését . Lehetséges, hogy ennek következtében az endometriózisban szenvedő nőknél nagyobb a citokinek és a vaszkuláris endothel növekedési faktorok expressziója a peritoneális folyadékban, ami elősegíti az endometrium sejtek proliferációját és az angiogenezist .

3.7. Apoptózis szuppresszió és az endometrium sejt sorsának megváltozása

az endometrium sejt sorsának az antiapoptotikus és proproliferatív fenotípus előnyben részesítése elsődleges fontosságú a peritoneális üregben lévő endometrium sejtek túlélése szempontjából, hogy méhen kívüli lerakódásokat indítsanak, és a megállapított léziók fenntartása érdekében . Az endometriózisban szenvedő nők és az indukált betegségben szenvedő páviánok egyező eutopikus endometrium és méhen kívüli elváltozásainak vizsgálatával nemrégiben megmutattuk, hogy a telomeráz enzim központi szerepet játszhat ebben a megváltozott endometrium sejtfenotípusban .

rengeteg bizonyíték utal az antiapoptotikus és prosurviv gének felszabályozására, valamint az apoptózis útját szabályozó gének reciprok szabályozására a méhen kívüli endometrium sejtekben . A csökkent scavenger aktivitás mellett az endometriózisban szenvedő betegek endometriuma magasabb antiapoptotikus faktorokat fejez ki . Az endometriális sejtek apoptózisának gátlását a gének transzkripciós aktiválása is közvetítheti, amelyek általában elősegítik a gyulladást, az angiogenezist és a sejtproliferációt .

3.8. Genetika

az endometriózis kialakulásának genetikai alapját a családi aggregációról szóló jelentések, az endometriózis magas kockázata az érintett első fokú rokonoknál , valamint az ikrek endometriózisának konkordanciájának megfigyelései sugallják . Számos tanulmány kapcsolódik a genetikai polimorfizmusokhoz, mint olyan tényezőhöz, amely hozzájárul az endometriózis kialakulásához. Az endometriózisnak van egy poligén öröklődési módja, amely valószínűleg több lókuszt is magában foglal, és egyes kromoszómális régiókat a megfelelő endometriózis fenotípussal társítottak . Az öröklött és szerzett genetikai tényezők hajlamosíthatják a nőket arra, hogy az ektopiás endometrium sejtek a peritoneális epitheliumhoz kapcsolódjanak, és hogy ezek a léziók ne kerüljenek ki az immunrendszer clearance-éből . A gének és a fehérje expresszió különbségeiről számoltak be az endometriózisban szenvedő és anélkül szenvedő betegek között . Az endometriózis patogenezisében szerepet játszó gének közé tartoznak a méregtelenítő enzimeket kódoló gének, az ösztrogénreceptor polimorfizmusa és a veleszületett immunrendszerben részt vevő gének . A genetikai hajlam növelheti a sejtkárosodás gyakoriságát. A sejtkárosodást okozó genetikai mutációk az endometriózis progressziójában valósulnak meg, mivel az endometriózisban szenvedő nők megváltozott endometriális sejtek viselkedését mutatják, elősegítve az extrauterin tapadást és növekedést . Az elmúlt évtizedben számos szerző alkalmazott génrendszereket az endometriózissal kapcsolatos gének azonosítására. Lézeres befogási mikrodisszekció, valamint nagy áteresztőképességű és nagy felbontású összehasonlító genomikai hibridizációs (CGH) tömbök alkalmazásával jelentős genomiális változásokat azonosítottak mind az endometriózisban szenvedő nők eutopikus, mind méhen kívüli endometriájában . A legújabb Genom egészére kiterjedő társulási vizsgálatok új lokuszokat is azonosítottak az endometriózisban . Ezek az adatok együttesen azt sugallják, hogy az endometriózis különböző típusai társulhatnak a különböző géncsoportok megváltoztatásával, amelyek szabályozzák a specifikus sejtfunkcionális rendellenességeket.

3.9. Őssejtek

az endometrium havi regenerációja a menstruációs vedlés után, az endometrium reepithelializációja szülés vagy műtéti curettage után támogatja az őssejtkészlet létezését . Mivel az endometrium basalis rétege nem hullik le a funkcionális réteg havi menstruációs leválásával, úgy gondolják, hogy az őssejtek az endometrium basalis rétegében helyezkednek el . A közelmúltban olyan klonogén sejteket azonosítottak, amelyekről úgy gondolják, hogy az emberi endometrium őssejtpopulációját képviselik, és javasolták, hogy vegyenek részt a méhen kívüli endometrium elváltozások kialakulásában .

az őssejtek differenciálatlan sejtek, amelyekre jellemző, hogy képesek önmegújulni és differenciálódni egy vagy több speciális sejtre . A differenciálódást a sejt fenotípusának a sejt génexpressziójának megváltozásával másodlagos változásaként definiálják, lehetővé téve a sejt számára, hogy meghatározott funkcióval rendelkezzen . Az endometrium öntermelése őssejteken keresztül fordulhat elő az endometrium specifikus réseiben . A differenciálatlan endometrium őssejtek kevésbé reagálhatnak a petefészek szteroidjaira, mint a terminálisan differenciált utódok a hormonreceptor expressziójának hiánya miatt . A rezidens endometrium őssejtek mellett, a keringő csontvelőből származó őssejtek beépülése hozzájárulhat az endometrium ciklikus regenerációjához .

az őssejtek részvétele az endometriotikus lerakódások kialakulásában a normál endometrium basalis rendellenes transzlokációjának következménye lehet retrográd menstruáció útján . Brosens et al. feltételezték, hogy az újszülött lányok méhvérzése nagy mennyiségű endometrium progenitor sejtet tartalmaz . Ezen sejtek némelyike a retrográd áramlás után lerakódhat és fennmaradhat a peritoneális üregben, és a serdülőknél az ovarium hormonokra adott válaszként újra aktiválódhat . Nincs azonban aktuális adat az endometrium ős/progenitor sejtek mennyiségéről az újszülött időszakban, összehasonlítva a felnőtt endometriummal. Továbbá, mivel még az öregedő posztmenopauzális endometriumban is úgy tűnik, hogy megfelelő mennyiségű progenitor sejt van ahhoz, hogy kompetens normális funkciót hozzon létre az esszenciális hormonális stimulációval, valószínűtlennek tűnik, hogy jelentős különbségek vannak a progenitor aktivitásban a premenopauzális és a posztmenopauzális endometrium között. Leyendecker és munkatársai. javasolta, hogy az endometriózisban szenvedő nők rendellenesen ürítsék ki az endometrium basalis szövetét, amely retrográd menstruáció után endometriotikus lerakódásokat indít el. Az endometriózis indukciójának pávián modelljében végzett megfigyelés, ahol az őssejtben gazdag endometrium bazalis elhelyezése a medenceüregben, ami az endometriózis 100% – os indukcióját eredményezi minden állatban, tovább támogathatja a Leyendecker-elméletet. Ha a basalis tartalmazza az ős / progenitor sejteket, akkor valószínűleg túlélik és endometriotikus lerakódásokat indítanak a medencében, mint a functionalis differenciált endometrium sejtjei. Természetes regenerációs képességük miatt ezek az őssejtek új endometriotikus lerakódásokat okozhatnak. Az a tény , hogy az endometriózisban szenvedő nők az egészséges nőkhöz képest jelentősen többet veszítenek az őssejtekben gazdag bazalis rétegből , valamint a méhen kívüli elváltozások és a bazalis réteg között megfigyelt hasonlóság, támogathatja a retrográd menstruáció lehetőségét, amely hozzáférést biztosít az endometrium őssejtjeinek az extrauterin struktúrákhoz . Alternatív megoldásként ezek az őssejtek a nyirok – vagy érrendszeri utakon keresztül szállíthatók méhen kívüli helyekre . Az a tény, hogy az endometrium őssejtjeinek egy része csontvelő eredetű, tovább támogatja ezen sejtek hematogén terjesztési elméletét . A legújabb tanulmányok azt sugallták továbbá, hogy a mobil őssejtek részt vehetnek az endometriózis progressziójában, ahol az indukált endometriózis méhen kívüli elváltozásaiból származó sejtek az eutopikus endometriumba vándoroltak . Mivel azonban az őssejtektől általában elvárják, hogy érett sejtekké differenciálódjanak a környezeti résszel összhangban, az állítólag multipotenciális endometrium őssejteknek a peritoneális üregben meg kell differenciálódniuk a peritoneális típusú sejtekké. Lehetséges, hogy mind az endometrium őssejtjeit, mind azok réssejtjeit tartalmazó endometrium szövetfragmensek lerakódása a peritoneális üregben elősegíti az endometriumszerű szövet regenerálódását, az őssejtek által a környező endometrium réssejtekből kapott jel miatt. Másrészről, egy rendellenes vagy elkötelezett őssejt áthelyezése az endometriumból egy méhen kívüli helyre endometriumszerű elváltozásokat is generálhat. Az endometrium szövete számos kemokint és angiogén citokint termel; ezért a méhen kívüli helyeken feltehetően neovaszkularizáció következhet be, ezáltal biztosítva ezen elváltozások kialakulását .

az őssejtek endometriózisban való részvételének további lehetősége a peritoneális, haemopoetikus vagy petefészek őssejtek transzdifferenciálódása endometriumszerű szövetekké. A peritoneális üreg közvetlenül kapcsolódik a méh üregéhez, és a két környezet között a citokin/kemokin gazdag folyadék szabad áramlása van. Ez a közvetlen kapcsolat szabályozhatja a rezidens őssejtpopuláció endometriumszerű differenciálódását a peritoneális üregben. Bár lehetséges, a peritoneális őssejtek ilyen specifikus differenciálódásának okai endometrium-szerű szövet csak a női populáció legfeljebb 10% – ában tisztázatlanok maradnak.

4.

az endometriózis patogenezisében szerepet játszó különböző elméletek azt mutatják, hogy az endometriózis etiológiája összetett és multifaktoriális, hormonális, genetikai, immun-és környezeti komponenseket foglal magában. Az 1. táblázat összefoglalja az egyes elméletek szerepét az endometriózis patogenezisében. Míg a retrográd menstruáció a felszíni endometriózis patogenezisének egyik kezdeményező lépése lehet, az endometriotikus elváltozások terjedéséhez elengedhetetlenek azok a genetikai és mikrokörnyezeti tényezők, amelyek megakadályozzák a méhen kívüli elváltozások kiürülését és lehetővé teszik a hashártya átalakulását . Az endometriózis patogenezisét genetikai, hormonális, környezeti tényezők következtében megváltozott peritoneális folyadékösszetétel szaporítja . Az 1. ábra az endometriózis patogenezisében szerepet játszó különböző tényezők kölcsönhatását mutatja be.

ábra 1

a felszínes versus mély endometriózis patogenezisében jelentett különböző tényezők javasolt kölcsönhatásának összefoglalása. A különböző kezdeményező, szaporodó és hajlamosító tényezőket különböző formákon keresztül jelöljük. A nyilak jelzik a különböző tényezők kölcsönhatását. Amint azt a vastag rózsaszín nyilak jelzik, a jelzett szaporítóanyagok egy része olyan mikrokörnyezetet hoz létre, amely befolyásolja az őssejtek differenciálódását és/vagy a peritoneális sejtek endometriális sejtekké történő transzdifferenciálódását.

különbségek vannak a mély versus felületes endometriózis patogenezisében. A retrográd menstruáció nem magyarázhatja a mély endometriózis patogenezisét, ahol állatmodellekben nem lehet mély endometriális elváltozásokat kiváltani peritoneális instillációval a menstruációs endometrium endocervikális eltávolítása után . Azonban, mély nodularis elváltozások, amelyek általában nem hullanak el a menstruáció során, könnyen kiváltható az endometrium basalis Szövet átültetésével pávián modellben . Más elméletek, mint például a coelomikus metaplasia, a sejtek endometriális sejtekké történő átalakulásának indukciója, valamint az embrionális maradék elmélet jobban megmagyarázhatja a mély endometriózis mögött meghúzódó etiológiát.

5. Következtetés

az endometrium vagy a haemopoetikus eredetű ektopikusan elhelyezett őssejtek vagy a rezidens szöveti őssejtek rendellenes endometrium differenciálódása lehet az első lépés a méhen kívüli endometrium lézió kialakulásában. Az ilyen léziók későbbi proliferációja és terjedése függhet a méhen kívüli léziókban lévő mobil, endometrium progenitor típusú sejtektől is, amelyek részt vesznek a további lézió megindításában és a betegség fenntartásában. A diszfunkcionális immun clearance és a genetikai hajlam, amely lehetővé teszi, hogy ezek a méhen kívüli elváltozások aberrált mikrokörnyezetben növekedjenek, szintén hozzájárulhatnak a betegség kialakulásához. Az endometriózis jelenlegi terápiás rendjei általában a petefészek szteroid hormonjainak manipulálásán alapulnak, amelyek előnyösen megcélozhatják a terminálisan differenciált méhen kívüli endometriotikus sejteket, amelyek általában apoptózis útján pusztulnak el, míg a betegséget terjesztő őssejtek nem érintettek. Az endometriózis patogenezisének jobb megértése további jövőbeli munkát irányít a megfelelőbb terápiás célokra, amelyek biztosítják az endometriózis nagyon szükséges gyógyító és általánosan elfogadható kezeléseit.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy e cikk közzétételét illetően nincs összeférhetetlenség.

Köszönetnyilvánítás

a Liverpooli Egyetem Női Egészségügyi Kutatóközpontjának támogatása; A nők jóléte project Grant RG1073 Dharani K. Hapangama és a nők jóléte belépő szintű Klinikai Kutatási Képzési Ösztöndíj Nicola Tempest (felügyelő Dharani K. Hapangama) hálásan elismerték.