Cytomegalovírus fertőzés

biztos benne a diagnózisban?

humán citomegalovírussal (CMV) történő tüneti fertőzés újszülötteknél vagy legyengült immunrendszerű egyéneknél fordulhat elő, beleértve a HIV/AIDS-fertőzötteket, a vérképző őssejt-transzplantáción (HSCT) átesett betegeket és a szervátültetésen átesett betegeket. Az ilyen populációkban a CMV-fertőzés tünetei rendkívül változatosak. Az immunkompetens egyének ritkán mutatnak betegség tüneteit, kivéve az enyhe mononukleózis-szerű szindrómát. Ebben a fejezetben a CMV a következő módon van besorolva: az újszülött cytomegalikus inklúziós betegsége, CMV mononukleózis az immunkompetens populációban, CMV transzplantált betegeknél és CMV az AIDS populációban.

• a fizikai vizsgálat jellemző eredményei

a veleszületett CMV-betegség az intrauterin fertőzés leggyakoribb oka az emberekben, és a veleszületett fertőzés a süketség és a mentális retardáció vezető fertőző oka az Egyesült Államokban. Az újszülött citomegáliás befogadási betegsége egy terhes nő elsődleges vagy visszatérő fertőzése után következik be, amelyet a betegség vertikális átvitele követ a magzatra. Mivel a CMV általában tünetmentes immunkompetens felnőtteknél, a CMV-fertőzés diagnosztizálása terhes nőknél önmagában klinikai tünetekkel meglehetősen nehéz. Az elsődleges CMV-fertőzésben szenvedő terhes nők kevesebb mint 5% – ánál jelentkeznek fertőzés tünetei. A magzat CMV-fertőzésének gyanúja akkor fordulhat elő, ha bizonyos ultrahang-eredményeket észlelnek, de a CMV-vel fertőzött magzatok csak 5-25% – a mutat ilyen eredményeket. Az eredmények közé tartozik az echogén bél, ascites, magzati hidrops, intracranialis vagy máj meszesedés, mikrocefália, pleurális effúzió, és a korai kezdetű intrauterin növekedési korlátozás.

ha az elsődleges anyai fertőzés terhesség alatt jelentkezik, különösen az első trimeszterben, az átvitel sebessége körülbelül 40%, szemben a másodlagos fertőzést követő 1% – kal. A veleszületetten fertőzött csecsemők tíz-tizenöt százalékának születéskor tünetei lesznek, beleértve a méhen belüli növekedési retardációt, mikrocefália, agyi atrófia, sárgaság, thrombocytopenia, rohamok, hepatosplenomegalia, intracranialis meszesedés, petechiák, valamint az extramedulláris erythropoiesis miatt másodlagos “áfonyás muffin” megjelenés (1.ábra). Ezeknek a csecsemőknek körülbelül 5% – a meghal, elsősorban disszeminált intravaszkuláris koaguláció, májműködési zavar vagy bakteriális szuperinfekció miatt. A túlélők közül a tanulmányok becslése szerint 60-90%-ban hosszú távú neurológiai következmények alakulnak ki, beleértve a szenzorineurális halláskárosodást (egyoldalú és kétoldalú), a mentális retardációt, az agyi bénulást, a paraparesist és a látásromlást vagy a chorioretinitis okozta vakságot.

1.ábra.

a legtöbb veleszületetten fertőzött csecsemőnek (85-90%) születéskor nincs jele vagy tünete. A klinikailag tünetmentes betegek 7-15% – ánál azonban késői következmények alakulhatnak ki, beleértve az érzékszervi halláskárosodást is, amely messze a leggyakoribb következmény. A magzatban a CMV-fertőzésre gyanús ultrahang-eredmények jelenléte azonnali vizsgálatot igényel a magzat számára.

CMV-fertőzés immunkompetens betegeknél akut primer CMV-fertőzés eredménye, leggyakrabban CMV-indukált mononukleózis formájában. A CMV-fertőzés gyanúja a lázas, fáradt és rossz közérzetben szenvedő betegeknél, anélkül, hogy fizikai vizsgálati eredmények vagy történelmi jellemzők mutatnának egy adott diagnózisra. A szindróma klinikailag nem különböztethető meg az Epstein-Barr vírus (EBV) fertőző mononukleózisától. A fizikai vizsgálat során nincsenek olyan jellegzetes eredmények, amelyek véglegesen megállapítanák vagy javasolnák a CMV-fertőzés diagnózisát. Az EBV fertőzéshez hasonlóan a betegek 80-100% – ánál makulopapuláris, morbilliform kitörés alakul ki, ha ampicillint (vagy más penicillint) adnak a betegség alatt.

az antibiotikumtól független egyéb lehetséges bőrkiütések közé tartozik az erythema nodosum, erythema multiforme, cutan vasculitis, vasculopathia és scleroderma inklúziós testek nélkül. Az EBV fertőzéshez hasonlóan a CMV-vel fertőzött betegek atípusos limfocitákkal és enyhe transzaminitisszel rendelkezhetnek, de a heterofil spot teszt CMV-ben szenvedő betegeknél negatív. A betegség lefolyása általában jóindulatú és önkorlátozott. Ritkán kialakulhat szövődmények, amelyek közé tartozik a hemolitikus anémia, lépinfarktus, interstitialis tüdőgyulladás, thrombocytopenia, Guillain-Barre-szindróma, meningoencephalitis, myocarditis, arthritis, pleuritis, valamint a gasztrointesztinális vagy urogenitális rendszereket érintő szindrómák.

a CMV az egyik leggyakoribb fertőzés, amely szervátültetésen és vérképző őssejt-transzplantáción (HSCT) átesett betegeknél fordul elő. Megfelelő profilaxis nélkül ezeknek a betegeknek akár 30-80% – a (a donor és a recipiens szerológiai státusától függően) CMV-fertőzést tapasztalhat. Azok a betegek, akik máj -, vese-vagy szívátültetésben részesültek, vagy CMV-szindrómát mutathatnak, vagy szöveti invazív CMV-betegséggé fejlődhetnek, ez utóbbi végső szervkárosodást eredményez. A CMV szindróma átmeneti lázzal és rossz közérzetgel jár, amely gyakran társul leukopeniával vagy thrombocytopeniával. Meg kell azonban jegyezni, hogy a magas dózisú immunszuppresszióban részesülő betegeknél a láz hiányozhat. A szöveti invazív CMV-betegség specifikus szervi érintettséggel jár (gastrointestinalis, pneumonitis, nephritis, hepatitis, encephalitis, myocarditis, retinitis stb.). A hepatitis, leukopenia és pneumonitis bemutatását “halálos triádnak” nevezik, és ezek a betegek gyakran bakteriális vagy opportunista szuperinfekcióknak vetik alá magukat, amelyek leggyakrabban megfertőzik a tüdőt.

azoknál a betegeknél, akik allogén csontvelő-átültetést kaptak, a CMV a transzplantáció után 50-70 nappal jelentkezik. A CMV-vel fertőzött betegek közül a tüdőgyulladás a legsúlyosabb szövődmény, több mint 50% – os mortalitással. Az újabb profilaktikus kezelések azonban az allogén HSCT recipiensek kevesebb mint 5% – ára csökkentették az előfordulást. Ezenkívül a ganciklovir profilaxis és a megelőző kezelés miatt a CMV-betegség a transzplantáció 100. napja után jelentősebb problémává vált. Mind a hematopoietikus, mind a szilárd szervátültetésen átesett betegeknél a CMV-fertőzés az invazív bakteriális és gombás fertőzések fő kockázati tényezője. Összességében a CMV növeli a graft kilökődésének kockázatát, és csökkenti a gazdaszervezet immunrendszerének a fertőzés elleni védekezési képességét.

a rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) megjelenése óta a CMV-betegség előfordulása az AIDS-populációban csökkent. Sok HIV-beteg CMV-vel fertőzött, azonban a CMV-betegség általában csak súlyos immunhiányos betegeknél fordul elő. Az átlagos CD4 szám a diagnózisnál kevesebb, mint 25 / mm3.

a CMV retinitis a CMV-betegség leggyakoribb formája az AIDS-ben szenvedő betegeknél, amely a CMV-betegség 80-90% – át teszi ki abban a betegpopulációban, amelyet a gyomor-bél traktus fertőzése követ. A CMV retinitis klinikai tünetei közé tartoznak az úszók, az elmosódott látás és a látótér arányainak elvesztése. Fájdalommentes állapot, de gyorsan vaksággá alakulhat, ha nem értékelik és kezelik azonnal. Fundoszkópos vizsgálat során sárga-fehér váladékot lehet vizualizálni vérzéssel vagy fehér szemcsés elváltozással.

a gyomor-bél traktus fertőzése CMV vastagbélgyulladást okozhat, hasmenés, hematochezia és hasi fájdalom tüneteivel, amelyek a bél perforációjához vezethetnek. A CMV nyelőcsőgyulladás odynophagiával jár. CMV zárványok találhatók az endothel sejtekben, amikor biopsziát végeznek. A CMV befolyásolhatja az idegrendszert, mint polyradiculopathiát, amely bél-és húgyhólyag-diszfunkciót okoz az alsó végtag gyengeségével vagy az MRI-leletek, amelyek periventricularis fokozódást mutatnak. A CMV encephalitis általában nem különböztethető meg a HIV encephalitistől.

immunhiányos betegeknél a leggyakoribb bőrelváltozások a fekélyek (2.ábra), általában a perianális területen és a fenéken. Ezek a bőrfekélyek a vaszkuláris endothelium CMV-fertőzésének, majd az erek későbbi pusztulásának következményei. Egyéb jelentett bőrtünetek közé tartozik a purpura, a petechiák, a morbilliform kitörés, a maculopapularis kiütés, a hólyagok, valamint az indurált plakkok és csomók (3., 4., 5. ábra).

2.ábra.

3. ábra.

4. ábra.

5. ábra.

• a diagnosztikai vizsgálatok várható eredményei

a CMV fertőzés szöveti diagnózisa nagyon specifikus, de nem érzékeny. A szövettanon a CMV-t a “bagoly szeme” megjelenése jellemzi, amely a fertőzött endothel sejteken belüli befogadó testeket képviseli (6.ábra). Ahogy a cytomegalovírus neve is sugallja, a sejtek normál méretük 2-3-szorosára megnagyobbodnak, nagy intranukleáris zárványokat tartalmaznak, tiszta halo veszi körül őket. Zavartság fordulhat elő, mert a zárványok hasonlóak a herpes simplex vírus és a varicella zoster vírus fertőzéséhez.

6.ábra.

a legpontosabb módszer a magzati fertőzés CMV-vel történő tesztelésére az amniocentesis 21 hetes terhesség után CMV polimeráz láncreakció (PCR) amplifikációval, amely 90% – ban érzékeny és specifikus. A kimutatás nem tudja megjósolni a betegség súlyosságát. Az újszülöttben a legpontosabb teszt a CMV izolálása a vizeletben. A CMV az újszülöttként fertőzött gyermekek vizeletében akár 8 évig is kiürülhet.

egyéb diagnosztikai módszerek közé tartozik a szövettenyészet, szövettani-citológiai kimutatás, immunológiai módszerek, nukleinsavvizsgálat és antigén detektálás. A hagyományos tenyésztést nagyrészt felváltotta héj injekciós üveg tenyészet fluoreszceinnel jelölt antitestek alkalmazásával, annak előnye miatt, hogy több nap alatt eredményeket hoz, összehasonlítva az összehasonlítható érzékenységű hetekkel. A CMV izolálható a vizeletben, a nyálban, az anyatejben, a székletben, a spermában, a nyaki váladékban és a perifériás vérben, de a vizelet és a nyál a leggyakrabban használt.

egyéb diagnosztikai módszerek közé tartozik az immunfluoreszcencia a pp65 antigénre specifikus monoklonális antitestekkel leukocitákban és radioaktívan jelölt vagy biotinnal jelölt DNS-vagy RNS-próbákban. Az ilyen módszerek perifériás vérsejteket, boncolási szöveteket, biopsziákat, amniotikus sejteket használnak. A szerológiai módszerek közé tartozik a komplement fixáció, az enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálat (Elisa), a hemagglutináció gátlás és a latex agglutinációs vizsgálat.

ki veszélyezteti ezt a betegséget?

minden személynél fennáll a CMV-fertőzés kialakulásának veszélye, de a betegség kialakulásának kockázata magában foglalja az újszülötteket, a magzatokat, az immunhiányos személyeket és a HIV/AIDS-betegeket. A CMV vírus mindenütt jelen van világszerte, a szeroprevalencia földrajzilag változó. A fejlődő országokban a szeroprevalencia aránya elérheti a 100% – ot, míg a fejlett országokban a felnőtteknek csak mintegy 50% – A rendelkezik fertőzéssel. Az Egyesült Államokban a magasabb arányok az idősebb életkorhoz, a női nemhez és az alacsonyabb háztartási jövedelemhez kapcsolódnak. A fertőzött emberek hatvan-nyolcvan százaléka nem mutat klinikai tüneteket. Az Egyesült Államokban az újszülöttek körülbelül 0,2-2,5% – A évente veleszületett CMV-fertőzéssel rendelkezik, de 90% tünetmentes.

az Egyesült Államokban a CMV szeroprevalencia 25-30% – kal magasabb a spanyol feketék és a mexikói amerikaiak körében, mint a nem spanyol fehérek. A CMV szeroprevalencia 15-20% – kal magasabb az alacsonyabb és közepes jövedelmű háztartásokban, összehasonlítva a magasabb jövedelmű háztartásokkal. A veleszületett CMV-vel rendelkező újszülöttek szintén hasonló szeroprevalenciát mutatnak, mint fent említettük az Általános populációra. A szegény, nem fehér anyáknak nagyobb valószínűséggel vannak veleszületett CMV-fertőzésben szenvedő gyermekeik.

úgy tűnik, hogy a szexuális átvitel is szerepet játszik a CMV-fertőzésben, mivel a Szexuális kockázati tényezőkkel rendelkező egyének, beleértve a több partnert, a férfi homoszexuálisokat és a szexuális úton terjedő betegségek kórtörténetét, nagyobb valószínűséggel fertőződnek meg CMV-vel. Kimutatták, hogy a nőstények magasabb szeroprevalenciával rendelkeznek, mint a férfiak.

a gyermekkorban előforduló CMV-fertőzés tünetmentes, és gyakran előfordul a nappali ellátásban, ahol a nyál és más váladékok átvitele gyakoribb. Immunkompetens felnőtteknél a vírus szekréciókon keresztül terjed, amelyek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő szexuális tevékenység vagy intim fizikai interakciók során. A vérátömlesztés a CMV átvitelének 3-4% – os kockázatát hordozza; mivel azonban a CMV-t polimorfonukleáris limfocitákban hordozzák, a leukocita-depletált vagy krioprezervált vér alkalmazása csökkenti a kockázatot, és különösen akkor hasznos, ha a transzplantált betegek transzfúziót igényelnek.

az alacsony CD4-számmal rendelkező HIV-betegek hajlamosabbak a CMV-betegségre. Mint korábban említettük, a CMV-betegséggel diagnosztizált HIV-betegek átlagos CD4-száma kevesebb, mint 25 / mm3. Ezt meg kell különböztetni a CMV pozitivitástól, amelyben a betegek nem tünetesek, és bármilyen CD4-számmal rendelkező HIV-betegeknél előfordulhatnak.

a transzplantált betegeknél fennáll a CMV-betegség kialakulásának kockázata, és a transzmissziónak három mintája van. A szervátültetésen átesett betegek kilencvenöt százaléka CMV-vel fertőzött, amikor szeropozitív, látensen fertőzött donorsejteket visznek át egy szeronegatív recipiensbe. A CMV-betegség előfordulási gyakorisága ezeknél a betegeknél 50-65%. A fertőzés második mintája az, amikor egy szeropozitív recipiens a látens CMV fertőzés újraaktiválásán megy keresztül. A tüneti betegség előfordulása 10-20%. A CMV fertőzés harmadik mintáját transzplantált betegeknél szuperinfekciónak nevezik. Ez akkor fordul elő, amikor egy szeropozitív donor allograftot átültetnek egy szeropozitív recipiensbe. A betegség előfordulási gyakorisága ezeknél a betegeknél 15-25%.

mi okozza a betegséget?

• etiológia

a CMV vagy az emberi herpeszvírus 5 egy DNS-vírus, amely a Herpesviridae családba és a Betaherpesvirinae alcsaládba tartozik. A vírus a felső légutak, a gyomor-bél traktus, az urogenitális traktus nyálkahártyáján keresztül jut be az emberi gazdaszervezetbe. Így a fertőzés lehetséges forrásai közé tartozik az orális váladék, a vizelet, az anyatej, a sperma, valamint a méhnyak és a hüvelyváladék. Közvetett átvitel történhet szennyezett fomitokon keresztül.

a vírus polimorfonukleáris sejteket használ a szervezetben való terjesztéshez, és különböző szervek megfertőzésére terjedhet. A magzatban és az újszülöttben a CMV fertőzés leggyakrabban nyálmirigyeket és neuronokat érint. Immunkompetens egyénekben a vírus általában megfertőzi a limfoid szöveteket. A CMV-vel fertőzött immunhiányos betegeknél a vírus a tüdőt vagy más szerveket célozza meg.

• patofiziológia

a sejtek fertőzése esetén a CMV citomegáliát és a nukleáris tömeg kondenzációját okozza, míg a szervek fertőzése gyulladást és az ebből eredő szervműködési zavarokat okoz. A tüdőfertőzés citomegáliát és nukleáris inklúziós testeket eredményez, amelyeket gyulladás kísér. a bőr fekélyeiben a kapilláris endothel sejtekben nukleáris zárványok találhatók. A gyomor-bél traktusban fekélyek fordulnak elő, amelyek vérzést és bélperforációt eredményezhetnek, ami pneumatosis intestinalis-t eredményez. A májban a CMV fertőzés a transzplantált betegek 30-50% – ában enyhe vagy közepesen súlyos hepatitist okoz, és a kóros májfunkciós értékek gyakoriak. A CMV-vel fertőzött újszülöttek epevezeték-hámjában citomegáliás sejtek is megtalálhatók.

lehetséges, hogy a CMV immunszuppressziót okoz azáltal, hogy csökkenti a helper T limfociták arányát a szuppresszor limfocitákhoz. Ezenkívül a CMV-t különféle emberi daganatokban találták, ami a tumorigenesis lehetséges hozzájárulójaként vonja maga után. Immunkompetens felnőtteknél a CMV az elsődleges fertőzést követő néhány hónapon belül megszűnik, elkerüli a gazdaszervezet immunrendszerét, hogy látens maradjon, és bármikor újra aktiválódhat.

szisztémás következmények és szövődmények

a CMV-vel fertőzött immunkompetens betegeknél általában nincsenek szisztémás szövődmények. Az AIDS-ben szenvedő betegeknél a szisztémás szövődmények közé tartozik a CMV retinitis, a CMV colitis és a CMV oesophagitis. A terápia magában foglalja a korai diagnózist és az agresszív kezelést. A CMV retinitist fundoszkópos vizsgálattal diagnosztizálják, és akkor kell elvégezni, ha a klinikai tünetek betegségre utalnak. A szemészeti értékeléshez alacsony küszöbértéket kell fenntartani, mivel a CMV retinitis gyorsan vakságot okoz.

a CMV colitist és a nyelőcsőgyulladást endoszkópiával diagnosztizálják, citomegáliás zárványokat mutató biopsziával. A transzplantált betegben a CMV-fertőzés következtében szisztémás szövődmények lépnek fel, amelyek súlyos, életveszélyes bakteriális, gombás vagy opportunista fertőzést tartalmaznak. A terápia magában foglalja az ilyen fertőzések korai felismerését és az agresszív kezelést.

kezelési lehetőségek

veleszületett CMV-fertőzés kezelésére vírusellenes kezelés nem ajánlott. A CMV kezelésében nincsenek műtéti eljárások vagy fizikai módok. Az I. táblázatban szereplő orvosi kezelési lehetőségek a CMV-fertőzött AIDS-betegek és a transzplantált betegek számára szólnak.