Bevezetés
a citomegalovírus (CMV) a transzplantációt hátrányosan befolyásoló fő mikroba . A CMV szindrómát a vesetranszplantáció korai napjaitól kezdve felismerték. A pre-ganciklovir (GCV) korszakban az egyetlen kezelés az immunszuppresszió csökkentése volt .
a transzplantációban a fertőzés megelőzése ugyanolyan fontos, ha nem fontosabb, mint az egyik kezelése; ezért profilaxis. A trimetorprim-szulfametoxazol (TMP-SMX) profilaxis csökkentette a Pneumocystis tüdőgyulladás (PCP) gyakoriságát. Transzplantált betegeknél a CMV-nek mind közvetlen, mind közvetett hatása van (pl. Ez utóbbi magában foglalja többek között a graft kilökődését, valamint a bakteriális vagy gombás fertőzésre való hajlamot .
ezért nem szabad megkérdőjelezni a CMV profilaxis fontosságát a transzplantációban. Ha olyan szer áll rendelkezésre, amely hatékony, biztonságos, könnyen beadható és nem túl drága, akkor azt minden transzplantált betegnek be kell adni.
a profilaxis szerepét egy vonzó alternatíva miatt kérdőjelezik meg: megelőző terápia (PRE). A terápia magában foglalja egy antimikrobiális szer beadását olyan populációnak, amelyről ismert, hogy epidemiológiai vagy laboratóriumi markerekkel fennáll az aktív vagy súlyos betegség kockázata. Ezért az anti-CMV szert nem kell minden transzplantált betegnek beadni, hanem szelektíven adható a veszélyeztetett alcsoportoknak; ez potenciálisan költségeket takarít meg és csökkenti a toxicitást. Ha a gyakorlatban biztonságosnak bizonyul, akkor komolyan megkérdőjelezi a profilaxis szerepét.
valóban ez volt a helyzet. Mind a profilaxis, mind a PRE csökkenti a CMV-betegség előfordulását transzplantált betegeknél. Most választanunk kell közöttük .
profilaxis
a profilaxisra vonatkozó korai vizsgálatok CMV immunglobulinokkal (Ig) végzett passzív immunizálásból álltak. A CMV Ig csökkentette a CMV betegség kockázatát a transzplantált betegeknél, de általában nem védte meg a leginkább fogékony D+R− betegeket . A CMV Ig drága.
profilaxis az anti-virals acyclovir (ACV), ganciklovir (GCV) és a pro-gyógyszerek, valacyclovir (VAC) és valganciklovir (VGC), szintén véd CMV betegség. Az 1990-es évek során olyan adatok merültek fel, amelyek lehetőséget adtak a transzplantációs orvosoknak a CMV megelőzésére.
egy placebo-kontrollos randomizált klinikai vizsgálatban (RCT) vesetranszplantált betegeknél az ACV csökkentette a tünetekkel járó CMV betegség arányát . Allogén csontvelő-transzplantáción (BMT) átesett betegek esetében az intravénás ACV a CMV fertőzés és betegség kockázatának csökkentésében jobbnak bizonyult a placebónál. A GCV-vel összehasonlítva azonban az ACV profilaxisa általában alacsonyabb volt .
a GCV orális formulája a CMV− fertőzés megelőzésére szolgáló RCT-ben jobbnak bizonyult a placebónál, az előny a D+R-alcsoportra terjedt ki .
bár az ACV-t a GCV az 1990-es évek nagy részében elhomályosította, pro-gyógyszere, VAC, védett szeronegatív vese recipiensek CMV-betegség . A VAC karon alacsonyabb volt az akut kilökődés előfordulása. A tanulmány kritikusai olyan problémákat emeltek ki, mint például a CMV-betegség magas aránya a placebo csoportban .
a pro-drug VGC is kimutatták, hogy biztonságos és hatékony a transzplantált recipiensek .
így a profilaxis működik, és számos szer áll rendelkezésre. De úgy tűnik, hogy a profilaxis egyetemességet jelent; megkülönböztetésmentes. Minden egyes transzplantált beteg PCP profilaxist kap. A transzplantált betegek azonban különböznek a CMV-betegség kockázatában. Az univerzális profilaxis ezért túlzott lehet, különösen mivel a GCV és a VGC nem mentes a toxicitástól, ezért PRE.
megelőző terápia
Schmidt et al. a csontvelő-transzplantáción (BMT) átesett betegeket a 35.napon broncho-alveoláris mosásnak (BAL) vetették alá, és shell injekciós üveg tenyészetekkel (SVC) megvizsgálták a bal folyadékot CMV szempontjából. A CMV-pozitív betegeket randomizálták GCV-re vagy placebóra. A CMV pneumonia aránya a CMV-negatív csoportban (profilaxis nélkül) 12% volt; a placebóra randomizált CMV-pozitív csoportban 70%, a GCV-re randomizált CMV-pozitív csoportban pedig 25% volt. Egyetlen betegnél sem alakult ki CMV tüdőgyulladás, aki befejezte a teljes GCV-kezelést.
egy kísérő szerkesztőségben Rubin megalkotta a PRE kifejezést. Rubin és kollégái ezt a stratégiát egy másik pályán fejlesztették ki: a CMV-betegség kockázatának epidemiológiai (nem laboratóriumi) markerrel történő meghatározásával elegánsan demonstrálták a PRE előnyeit. Intézményükben 121 antitest-pozitív transzplantált, anti-lymphocyta antitestet kapó beteget randomizáltak intravénás GCV-re vagy placebóra. A CMV-betegség csökkenése a GCV-karon statisztikailag szignifikáns volt .
a PRE nem tudott volna elindulni a CMV diagnosztika fejlődése nélkül. A pp65 antigenaemia vizsgálat és a PCR módszer széles körű alkalmazása biztosította a klinikusok számára a CMV aktivitás monitorozásának eszközeit . A vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek a vizsgálatok érzékenyek és specifikusak, jó negatív prediktív értékekkel, amelyek általában pozitívak voltak a tünetek előtt .
a PRE-re feliratkozó orvosok elhalaszthatják a GCV adását minden transzplantált recipiensnek, amíg pp65 antigenémia vagy DNAemia nem fordul elő. Ez a stratégia hatékonynak bizonyult a CMV-fertőzés és a betegség arányának csökkentésében, még a D + R-betegeknél is .
a profilaxissal kapcsolatos problémák
két problémát azonosítottak a profilaxissal összefüggésben: késleltetett CMV-betegséget és GCV-rezisztenciát.
Shibolet et al. megállapította, hogy néhány transzplantált betegnél CMV-betegség alakult ki több mint 2 évvel a transzplantáció után; a késői CMV-betegség előfordulása nem volt összefüggésben a vírusellenes profilaxis vagy kilökődés korai alkalmazásával epizódok. Egy 100 napos VGC profilaxist alkalmazó vizsgálatban 18% – uknál alakult ki CMV-betegség a 12 hónapos jelnél .
a profilaxis megkülönböztetésmentes jellege sérti a fertőző betegségek alaptételét, mivel az antibiotikumot hosszabb ideig adják be minden betegnek, függetlenül a CMV-fertőzésre való hajlamuktól. Ennek következménye a GCV ellenállás. Egy olyan egységben, amely 240 szervátültetést kezelt, 100 napig GCV profilaxissal, Limaye et al. megjegyezte, hogy 17 CMV-betegség alakult ki a transzplantáció utáni 101 napon túl; öt közülük GCV-rezisztens vírus volt. A VGC a jobb biológiai hozzáférhetőség révén nem feltétlenül kapcsolódik hasonló problémákhoz, amint azt a közelmúltban javasolták .
problémák a PRE-vel
a PRE egyik gyengesége az, hogy a pp65 antigént vagy DNS-t közvetlenül a betegség megnyilvánulása előtt, egyidejűleg vagy után lehet kimutatni. Elvész az elővásárlási lehetőség; a GCV kezelési dózisait kell használni.
Paya et al. a májtranszplantált betegeket hetente PCR-rel és SVC-vel követték. A CMV DNS kimutatásakor a beteget randomizálták p. o.GCV vagy placebo. A tanulmány megpróbálta felmérni a p. o.GCV hasznosságát a PRE-ben. A CMV-betegség kumulatív valószínűsége nulla volt a GCV-karon, 5% a placebo-karon. A D+R− betegek 23% – ánál azonban a PCR-pozitivitást olyan közel időben mutatták ki a CMV-fertőzés kezdetéhez képest, hogy a p.o. GCV alkalmazását kizárták.
bár a pp65 antigenémia és a CMV DNAemia általában megelőzi a betegséget, ez nem általánosan igaz . Ennek magyarázata a vérmintagyűjtés és az eredmény közötti intervallum—ez összefüggésben lehet A vérvételek gyakoriságának (hiánya) vagy a PCR-futások gyakoriságának (hiánya). A biológiai magyarázat lehet a vírus replikációjának gyorsasága R-betegeknél . Immunhiányos betegeknél a CMV megduplázódási ideje körülbelül egy nap .
profilaxis vs PRE
profilaxist és PRE-T hasonlítottak össze egy RCT-ben Singh et al. . A májtranszplantált betegeket két csoportba randomizálták. Az egyik csoport p.o. ACV-t kapott. A másik IV GCV-t kapott, ha a megfigyelési tenyészetek CMV-t eredményeztek. Az ACV karnak több CMV betegsége volt. Felmerül a kérdés, hogy ez a tanulmány megmutatta-e az ACV gyengeségét, nem pedig a profilaktikus stratégiát. Mindazonáltal ezek a nyomozók lenyűgöző nyomon követési adatokat szolgáltattak, amelyek arra utalnak, hogy a PRE: a VGC megelőző megközelítésben történő alkalmazásakor későn kialakuló CMV-betegséget nem észleltek. Valójában 189 személyév után nem regisztráltak CMV-betegséget nyomon követés . Szignifikánsan azonban egy metaanalízis azt sugallta, hogy a profilaxis csökkentette a CMV-betegség, például a bakteriális fertőzések közvetett hatásainak arányát .
PRE-biológiailag felsőbbrendű?
BMT-recipienseknél a CD8+ sejtek helyreállítása fontos a CMV-betegség megelőzésében . A GCV profilaxisban részesülő BMT-recipiensek nem tudták helyreállítani a CD8 + és CD4 + CMV-specifikus T-sejt válaszokat . A tér nem teszi lehetővé a CMV immunológia részletes megvitatását, de a GCV-vel kezelt személyeknél nem minden vírusantigén áll rendelkezésre a T-sejt-válaszok aktiválására. Úgy tűnhet, hogy az alacsony fokú vírusreplikáció lehetővé tétele, így a vírusantigének teljes repertoárja expresszálódik, elősegíti az immunrendszer helyreállítását. De a BMT-recipiensekre vonatkozó adatok nem alkalmazhatók szilárd szervátültetésre.
A késői CMV-betegség összefüggésben lehet az immunszuppresszió folyamatos szükségességével is. A kalcineurin inhibitorokat in vivo PCR-ként írták le . A ciklosporin önmagában nem aktiválja újra a látens vírust, míg az anti-limfocita antitestek igen. Ha azonban az aktívan replikáló vírus jelen van, a ciklosporin, a takrolimusz és a rapamicin elősegítheti a vírus replikációját. Ezeknek az elméleteknek a kombinációja azt sugallja, hogy a beteg szoros követése a vírusaktivitás bizonyítására és a vírus elnyomása az aktivitás kimutatásakor segíthet az immunrendszer helyreállításában, miközben gondoskodik a kalcineurin inhibitorok in vivo PCR hatásairól.
költség
Kusne et al. kimutatta, hogy a PRE költséghatékony volt a profilaxishoz képest. Singhal et al. a profilaxis elleni célzott profilaxis megközelítést tanulmányozva megállapította, hogy az előbbi életévenként 1587-tel kevesebbe került. Azt javasolták, hogy a májtranszplantációs egységek fogadjanak el egy célzott stratégiát. Mivel célzott profilaxisuk nem tartalmazta a pp65 antigenémia vagy DNAemia monitorozásának költségeit, ez nem egészen a szokásos gyakorlat szerint történik. Cikkük azonban azt sugallja, hogy a célzott megközelítések pénzt takarítanak meg.
következtetés
a technológia olyan lehetőségeket kínál, amelyek zavaróak lehetnek. Amíg az egyes stratégiák mellett vagy ellen nem lehet meggyőzően érvelni egy megfelelő teljesítményű RCT-n keresztül (és a végpontoknak tartalmazniuk kell a CMV közvetlen és közvetett hatásait), nekünk, klinikusoknak meg kell találnunk egy középutat, amely mindkét stratégia elemeit incoporálja. A CMV—betegség legnagyobb kockázatának kitett betegeknek− D+R-vagy anti—lymphocye antitesteket kapóknak-profilaxisra lehet szükségük, míg más betegeket megelőzési mód követhet.
összeférhetetlenségi nyilatkozat. Nincs bejelentett.
Slifkin M, Doron S, Snydman DR. Vírus profilaxis szervátültetésen átesett betegeknél.
;
:
-2792
Tobin JOH. Cytomegalovírus fertőzés. Ban ben: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA, Szerk.
, 2.kiadás. Oxford University Press, Oxford:
,
-5.80
Rubin RH. Fertőzések a szervátültetésben részesülő betegeknél. Ban ben: Rubin RH, fiatal LS, Szerk.
, 4.edn. Kluwer Academic / Plenum, New York:
,
-680
Singh N. későn megjelenő citomegalovírus betegség, mint jelentős szövődmény a vírusellenes profilaxisban részesülő szilárd szervátültetésen átesett betegeknél: felhívás a növekvő bizonyítékok figyelembevételére.
;
:
-708
Snydman Dr. ellenpont: citomegalovírus (CMV) fertőzés és CMV betegség megelőzése szilárd szervátültetésen átesett betegek esetében: profilaxis esetén.
;
:
-712
Snydman DR, Werner BG, Heinze-Lacey B és mtsai. Citomegalovírus immunglobulin alkalmazása a citomegalovírus betegség megelőzésére vesetranszplantált betegeknél.
;
:
-1054
Saliba F, Gugenheim J, Samuel D és mtsai. A cytomegalovírus fertőzés előfordulása és a cytomegalovírus immunglobulin profilaxisának hatásai orthotopikus májtranszplantáció után.
;
:
-4082
Balfour HH, Jr, Chace BA, Stapleton JT és mtsai. Orális aciklovir randomizált, placebo-kontrollos vizsgálata a citomegalovírus betegség megelőzésére vese allograftokban szenvedő betegeknél.
;
:
-1387
Meyers JD, Reed EC, Shepp DH és mtsai. Acyclovir a citomegalovírus fertőzés és betegség megelőzésére allogén csontvelő-transzplantáció után.
;
:
-75
Martin M, Manex R, Linden P és mtsai. Prospektív randomizált vizsgálat, amely összehasonlítja a szekvenciális ganciklovir-nagy dózisú aciklovirt a nagy dózisú aciklovirral a citomegalovírus betegség megelőzésére felnőtt májtranszplantált betegeknél.
;
:
-785
Badley AD, Seaberg EC, Porayko MK et al. A citomegalovírus fertőzés megelőzése májátültetés után.
;
:
-73
Gane E, Saliba F, Valdecasas GJC és mtsai. Randomizált vizsgálat az orális ganciklovir hatásosságáról és biztonságosságáról a cytomegalovírus betegség megelőzésében májtranszplantált betegeken.
;
:
-1733
Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM és mtsai. Valacyclovir a citomegalovírus betegség megelőzésére veseátültetés után.
;
:
-1470
Kuypers DRJ, Vanrenterghem YFC. A citomegalovírus fertőzés megelőzése veseátültetésben: új adatok egy régi problémára.
;
:
-2308
Paya C, Humar a, Dominguez E és mtsai. A valganciklovir és az orális ganciklovir hatásossága és biztonságossága a citomegalovírus betegség megelőzésére szilárd szervátültetésen átesett betegeknél.
;
:
-620
Gabardi S, Magee CC, Baroletti SA és mtsai. Az alacsony dózisú valganciklovir hatékonysága és biztonságossága a citomegalovírus betegség megelőzésére veseátültetésben részesülő betegeknél: egyközpontú, retrospektív elemzés.
;
:
-1330
Ciancio G, Burke GW, Mattiazzi a et al. Cytomegalovírus profilaxis valganciklovirral vese -, hasnyálmirigy-vese-és hasnyálmirigy-transzplantációban.
;
:
-406
Gruber SA, Garnick J, Morawski K és mtsai. Citomegalovírus profilaxis valganciklovirral afro-amerikai vese allograft recipienseknél donor/recipiens szerosztátusán alapulva.
;
:
-278
Crumpacker CS. Ganciklovir.
;
:
-729
Schmidt GM, Horak DA, Niland JC et al. A citomegalovírus tüdőfertőzésének profilaktikus ganciklovirjának randomizált, kontrollált vizsgálata allogén csontvelő-átültetésben részesülőknél.
;
:
-1011
Rubin RH. Megelőző terápia immunhiányos gazdaszervezetekben.
;
:
-1059
Hibberd PL, Tolkoff-Rubin NE, Conti D et al. Megelőző ganciklovir terápia a citomegalovírus betegség megelőzésére citomegalovírus antitest-pozitív vesetranszplantált betegeknél.
;
:
-26
A TH, Van der Bij W, Van Den Berg AP et al. Citomegalovírus antigenémia.
;
Mazzulli T, Rubin RH, Ferraro MJ és mtsai. Cytomegalovírus antigenémia: klinikai összefüggések a transzplantált betegeknél és az AIDS-ben szenvedő személyeknél.
;
:
-2827
Tanabe K, Tokumoto T, Ishikawa N és mtsai. A cytomegalovírus (CMV) antigenémia vizsgálat, polimeráz láncreakció, szerológia és shell injekciós üveg vizsgálat összehasonlító vizsgálata a CMV fertőzés korai diagnózisában és monitorozásában vesetranszplantáció után.
;
:
-1725
Wolf DG, Spector SA. Az emberi citomegalovírus betegség korai diagnosztizálása transzplantált recipienseknél a plazma DNS-amplifikációjával.
;
:
-334
Gotti E, Suter F, Baruzzo s és mtsai. A korai ganciklovir terápia hatékonyan szabályozza a virémiát, és elkerüli a cytomegalovírus (CMV) profilaxis szükségességét a cytomegalovírus antigenémiában szenvedő vesetranszplantált betegeknél.
;
:
-555
Kusne S, Grossi P, ír W et al. A citomegalovírus pp65 antigenémia monitorozása a megelőző terápia útmutatójaként: költséghatékony stratégia a citomegalovírus betegség megelőzésére felnőtt májtranszplantált betegeknél.
;
:
-1131
Singh N, Paterson DL, Gayowski T et al. Citomegalovírus antigenémia irányított megelőző profilaxis orális versus IV. ganciklovir a citomegalovírus betegség megelőzésére májtranszplantált betegeknél.
;
:
-722
Sagedal S, Nordal KP, Hartman a és mtsai. A CMVpp65 antigén pozitív veseátültetett betegek megelőző terápiája orális ganciklovirral: randomizált, összehasonlító vizsgálat.
;
:
-1908
Shibolet O, Ilan Y, Kalish és mtsai. Késői citomegalovírus betegség májátültetést követően.
;
:
-865
Limaye AP, Corey L, Koelle DM és mtsai. A ganciklovir-rezisztens citomegalovírus betegség megjelenése a szilárd szervátültetések befogadói között.
;
:
-649
Boivin G, Goyette N, Gilbert C és mtsai. A citomegalovírus-rezisztencia mutációk hiánya a valganciklovir profilaxis után, szilárd szervátültetésen átesett betegek prospektív multicentrikus vizsgálatában.
;
:
-1618
Paya CV, Wilson JA, Espy MJ et al. Orális ganciklovir megelőző alkalmazása a citomegalovírus fertőzés megelőzésére májtranszplantált betegeknél: randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat.
;
:
-860
Emery VC, Hassan-Walker AF, Burroughs AK és mtsai. Human cytomegalovirus (HCMV) replication dynamics in HCMV-naive and -experienced immunocompromised hosts.
;
:
–1728
Emery VC, Griffiths PD. Prediction of cytomegalovirus load and resistance patterns after antiviral chemotherapy.
;
:
–8044
Singh N, Yu VL, Mieles L et al. Nagy dózisú aciklovir a rövid távú megelőző ganciklovir terápiával összehasonlítva a citomegalovírus betegség megelőzésére májtranszplantált betegeknél. Randomizált vizsgálat.
;
:
-381
Singh N. a citomegalovírus betegség késleltetett előfordulása vírusellenes profilaxisban részesülő szervátültetésen átesett betegeknél: csak azért nyerjük meg a csatát, hogy elveszítsük a háborút?.
;
:
-646
Kalil AC, Levitsky J, Lyden E és mtsai. Metaanalízis: a citomegalovírus által a szervbetegségek megelőzésére szolgáló stratégiák hatékonysága szilárd szervátültetésben részesülőknél.
;
:
-880
Reusser P, Riddell SR, Meyers JD és mtsai. Citotoxikus T-limfocita válasz a citomegalovírusra humán allogén csontvelő-transzplantáció után: a felépülés mintája és összefüggés a cytomegalovírus fertőzéssel és betegséggel.
;
:
Li CR, Greenberg PD, Gilbert MJ és mtsai. A HLA-korlátozott cytomegalovírus (CMV)-specifikus T-sejt válaszok helyreállítása allogén csontvelő-transzplantáció után: korreláció a CMV-betegséggel és a ganciklovir-profilaxis hatása.
;
:
-1979
Singhal S, Khan OA, Bramble RA és mtsai. Májtranszplantációt követő citomegalovírus betegség: profilaxis stratégiák elemzése.
;
:
-109