Clazakizumab késői antitest-mediált kilökődésben: randomizált kontrollos kísérleti vizsgálat vizsgálati protokollja

vizsgálati terv és vizsgálati folyamat

ez a prospektív bi-központú vizsgálat (Bécsi Orvostudományi Egyetem és a Charit-i Egyetem Orvostudományi Berlin) egy vizsgáló által kezdeményezett 2.fázisú kísérleti vizsgálat, amelynek célja a humanizált antianyag biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatékonyságának (előzetes értékelés) értékelése-IL-6 monoklonális antitest clazakizumab késői abmr-ben. A nem kereskedelmi célú vizsgálat szponzora a Bécsi Orvostudományi Egyetem. A tanulmányi tervezésen kívül a szponzor elvégzi a vizsgálatot (a kutatási partnerekkel együttműködve), felelős minden tudományos, etikai, szabályozási és jogi szempontért. A finanszírozó (Vitaeris Inc., Vancouver, Kanada) finanszírozási feltételeket állapított meg, és külső finanszírozást fog biztosítani.

feltételezzük, hogy a clazakizumab beadása veseátültetésen átesett betegeknél a kiindulási immunszuppresszió mellett elfogadható biztonsági profillal rendelkezik, amint azt korábban beszámolták autoimmun betegségben szenvedő betegeknél. Ezenkívül feltételezzük, hogy a clazakizumab ismételt beadása ellensúlyozza a szöveti gyulladást és sérülést a folyamatban lévő ABMR-ben, különösen a mikrocirkuláció gyulladása, humán leukocita antigén (HLA)-specifikus B-sejt alloresponse és alloantitest által kiváltott krónikus graft sérülés.

a folyamatábra a vizsgálat ábrán látható. 1. Az események ütemezését az ábra tartalmazza. 2, és egy aláírt SPIRIT 2013 ellenőrzőlista mellékelve, mint kiegészítő fájl (kiegészítő fájl 1). A tanulmány két következő részből áll. Az első részben (A. rész) a résztvevőket randomizálják, hogy vagy klazakizumabot (25 mg szubkután injekció) vagy placebót kapjanak 12 hétig (clazakizumab/placebo beadása a 0.napon, négy és nyolc hét után). 11 hét elteltével a betegeket első követő transzplantációs biopsziának vetik alá. A 12. héten az A. rész befejeződik, a randomizációs szekvencia pedig az adatok első elemzéséhez vakon lesz. A vizsgálat ezen részének elsődleges célja egy rövid kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése. Ezenkívül az A. rész lehetővé teszi a clazakizumab hatásának első előzetes értékelését a perifériás vérben és az elutasító szerv allograftjában kimutatott ABMR-asszociált gyulladásra. A 12.hét után minden vizsgálati beteg belép a vizsgálat egy nyílt elrendezésű részébe (B. rész), és 25 mg klazakizumabot kap négyhetes időközönként a vizsgálati látogatás végéig 52 hét után. 51 hét elteltével a betegeket egy második protokoll biopsziának vetik alá. A B. rész fő céljai a klazakizumab-kezelés hosszabb időtartamának biztonságosságának és tolerálhatóságának, valamint ezen antitest hosszú távú hatásának értékelése az ABMR alakulására, a kilökődéssel összefüggő biomarkerekre, valamint a vese allograft funkciójára és a túlélésre 12 hónapos időszak alatt.

bár a vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy bármilyen visszapattanó hatást vizsgáljon a clazakizumab-kezelés abbahagyása után, az utolsó tanulmányi látogatás után az összes vizsgálati résztvevőt ellenőrizni fogják a veseátültetés funkciójának romlásának bármilyen jele a rendszeres utánkövetési látogatások során négyhetente öt hónapig az utolsó adag után (5 felezési idő) járóbeteg-klinikákon.

a beteg toborzásának befejezését várjuk 18 hónap után, a vizsgálat befejezését pedig 30 hónap után.

résztvevők

vesetranszplantált betegeket vonunk be keringő anti-HLA DSA-val és az ABMR biopsziás jellemzőivel egy indikációs biopsziában, amelyet a transzplantáció utáni pozitív DSA eredmény és/vagy az allograft funkció lassú romlása és/vagy proteinuria. További kulcsfontosságú felvételi kritériumok a transzplantáció után 365 nappal működő graft, valamint a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) > 30 mL/perc/1.73 m2. Ezt az eGFR-küszöböt úgy választották meg, hogy elkerüljék a magas fokú irreverzibilis krónikus károsodással rendelkező transzplantátumok bevonását (nagyon előrehaladott graft sérülésben szenvedő betegek esetében a fenntartható kezelési előny már nem várható). A felvételi és kizárási kritériumokat az 1. táblázat tartalmazza.

randomizációs eljárás

az A. rész esetében a betegeket 1:1 arányban randomizálják a két vizsgálati kar egyikébe (clazakizumab versus placebo) webalapú randomizációs platform alkalmazásával (https://www.meduniwien.ac.at/randomizer). A randomizációt a vizsgálati hely szerint és az ABMR kategóriák szerint rétegezzük (aktív ABMR versus krónikus / aktív ABMR) a betegek egyensúlyának biztosítása érdekében ezzel a két szövettani típussal a két kar között.

mintaméret-számítás

ehhez a kísérleti vizsgálathoz nem végeztek pontos mintaméret-becslést, mert a hatásméret ismeretlen (nincs előzetes információ a mintaméret alapozására). Az elsődleges végpont a biztonságosság és a tolerálhatóság lesz. A hatásossági eredmények előzetes értékelése 20 veseátültetésen átesett, késői ABMR-ben szenvedő beteg esetében biztosítja az első adatokat a klazakizumab klinikai, morfológiai, immunológiai és molekuláris végpontokra gyakorolt hatásáról. A vonatkozó eredmények (pl. a klazakizumab és a placebo összehasonlítása a mikrocirkulációs gyulladás és a molekuláris kilökődési pontszámok tekintetében), beleértve a variabilitás értékelését, várhatóan értékes alapot nyújtanak a jövőbeli vizsgálatok tervezéséhez.

beavatkozások

a Klazakizumabot vagy a placebót egyszeri, 1 mL-es szubkután injekció formájában adják be vak, képzett vizsgálati személyzet. A klazakizumab egyadagos injekciós üvegben (25 mg/mL) kerül forgalomba, és a Vitaeris Inc. biztosítja. A placebo gyógyszert normál sóoldattal kell beadni injekcióhoz, amelyet a nyomozó biztosít. A vizsgálat A. részében a klazakizumabot vagy a placebót négyhetente adják be egyszeri SC injekció formájában a 0.napon, valamint a 4. és 8. héten. A B. rész során minden beteg négyhetente kap clazakizumab adagot a 12. héttől kezdve, majd hetekig 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, és 48 (a tanulmányi látogatás vége az 52. héten).

a vizsgálat során a következő gyógyszereket tiltják: rituximab; ekulizumab; proteaszóma inhibitorok; intravénás immunglobulin; plazmacsere vagy immunadszorpció; és egyéb vizsgálati gyógyszerek/kezelések, beleértve a kereskedelemben kapható anti-IL-6/IL-6R monoklonális antitesteket, például tocilizumabot. A vizsgálat során a következő egyidejű gyógyszerek engedélyezettek: kalcineurin inhibitorok (takrolimusz vagy ciklosporin a); emlős rapamicin (mTOR) inhibitor (everolimusz vagy rapamicin) célpontja; mikofenolát-mofetil (MMF)/mikofenolát-nátrium; és alacsony dózisú kortikoszteroidok (prednizolon 5 mg/nap).

kiindulási immunszuppresszió

a késői ABMR diagnosztizálásakor az összes recipiens (mindkét kar az A. részben) kalcineurin-inhibitorral vagy mTOR-inhibitorral, azatioprin vagy MMF/mikofenolsav nélkül, MMF-t kap (kezdetben 2 600 mg / nap; fokozatosan növelje 2 6000 mg-ra naponta, ha tolerálják) az immunszuppresszió elkerülése érdekében. Protokollunk nem teszi lehetővé az MMF napi 1940> 2000 mg-os adagjait. Nincs szilárd adat a MMF optimális adagolásáról ABMR – ben; aggodalomra ad okot ebben a tekintetben az lehet, hogy a magasabb MMF dózisok jelentősen növelhetik az IL-6 blokád hematológiai toxicitását (pl. leukopenia). A takrolimuszt úgy állítják be, hogy elérje a cél mélyponti szintjét az 5-10 ng/mL tartományban, CyA-tól 80-120 ng/mL-ig. A korábban szteroidoktól elválasztott betegek alacsony dózisú prednizolont kapnak (5 mg/nap). Minden résztvevő esetében dokumentálják az immunszuppresszió típusát és annak módosításait a vizsgálati időszak alatt.

vakító és vakító

a randomizációt (a rész) a két vizsgálati helyszínen nem vak gyógyszerészek végzik, akik szintén felelősek a clazakizumab és a placebo (0,9% sóoldat) elkészítéséért. A vakítás fenntartása és garantálása, valamint a csoportelosztás esetleges feloldásának elkerülése érdekében a valódi gyógyszer és a placebo készítményei azonosak lesznek színben, megjelenésben és szagban. A részt vevő nyomozók, az orvosi interakciós személyzet és a vizsgálat résztvevői elvakulnak a csoport kiosztásától; a klinikai csapat nem lesz képes hozzáférni a biztonságos kiosztási listához (korlátozott jelszóval védett hozzáférés), amíg az utolsó beteg be nem fejezte az A. részt.korai vakításra lehet szükség orvosi vészhelyzetek, súlyos egészségügyi állapotok esetén, ahol a résztvevőket nem lehet megfelelően kezelni, kivéve, ha az orvosi személyzet ismeri a kiosztott kezelési feltételeket, vagy váratlan súlyos nemkívánatos események (SAE) gyanújáról számol be. A vakítás feloldását szükség esetén az adat-és biztonsági felügyeleti testület (dsmb) kérheti.

Eredményparaméterek

az elsődleges és másodlagos eredménymutatókat a 2.táblázat részletezi. Az események ütemezését az ábra tartalmazza. 2. Az elsődleges eredménymutatók a klazakizumab biztonságossága és tolerálhatósága, amelyet a vizsgálati időszak alatt értékeltek (19 látogatás az EOS-látogatásig az 52. héten, a 0. napon, hetekben 1, 2, 3, 4, 8, 11, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 51, 52). A nemzetközi harmonizációs konferencia (ICH) statisztikai alapelvei szerint a biztonság a résztvevők orvosi kockázatára vonatkozik, laboratóriumi vizsgálatokkal, életjelekkel és AEs-sel értékelve, míg a tolerálhatóság azt írja le, hogy az egyén milyen mértékben tolerálja a nyílt AEs-t (amint azt a tolerálhatóság hiánya miatt a lemorzsolódás aránya tükrözi). A másodlagos végpontok a klazakizumab farmakokinetikája (PK; clazakizumab koncentráció) és farmakodinámiája (PD) a C-reaktív protein (CRP) sorozatos mérései alapján. Ennek a hepatocita eredetű akut fázisú fehérjének a szuppressziója korábban az anti-IL-6 hatékonyság értékes helyettesítő markerének bizonyult . Az előzetes hatékonyság értékeléséhez az ABMR vérből származó biomarkereit (DSA jellemzők, citokinek és az endothel aktiváció/sérülés markerei, a perifériás vér leukocita szubpopulációinak mintái) a 0.napon, valamint 12 és 52 hét után értékelik. Ezenkívül megvizsgáljuk az IL-6 / IL-6R transzkriptumokat (a vizsgálat megkezdése előtt és a 12.és 52. héten) annak tisztázása érdekében, hogy az IL-6 semlegesítése modulálja-e és milyen mértékben génexpresszió. A klazakizumab általános immunszuppresszív hatását a plazma TTV terhelésének monitorozásával értékelik.

a tanulmány két protokoll biopsziát tartalmaz, egy korai biopsziát 11 hét után (az A. rész vége előtt), elsősorban az IL-6 blokád mikrocirkulációs gyulladásra gyakorolt hatásának boncolására a placebóval való közvetlen összehasonlításban, és egy késői biopsziát 51 hét után (a B. rész vége előtt) a clazakizumab krónikus sérülés progressziójára gyakorolt hatásának felmérésére (a transzplantációs glomerulopathia mértéke, intersticiális fibrózis és tubuláris atrófia). A két biopsziát röviddel (egy héttel) a megfelelő vizsgálati részek vége előtt végezzük, hogy elkerüljük a 12., illetve az 52. hétre tervezett részletes farmakokinetikai elemzések interferenciáját. Minden biopsziát értékelni fognak ABMR-tipikus génexpressziós minták (ATAGC, Alberta Egyetem, Edmonton; major kiolvasás: molekuláris ABMR pontszám). Ezenkívül a vesefunkciót, a fehérje kiválasztását, a graft elégtelenségét és a halált a teljes vizsgálati időszak alatt értékelik. Végül felmérjük az IL-6 blokád hatását (a placebóhoz képest) a pantoprazol PK-jára, mint a citokróm (CYP) függő máj metabolizmusának próbagyógyszere. A pantoprazolt azért választották, mert az egyszeri dózisok jól tolerálhatók, és a CYP2C19 aktivitás érzékeny a fenokonverzióra a gyulladás során . A 0.napon, valamint a 12. és 52. héten a pantoprazolt 20 mg-os dózisban adják be intravénásan, és a gyógyszerszintet óránként határozzák meg 6 órán keresztül. Folyamatos protonpumpa-gátló terápiában részesülő betegeknél az orális kezelést a PK tesztelése előtt három napig szüneteltetik, majd ezt követően egy nappal újraindítják.

biztonsági értékelés és a nemkívánatos események jelentése

bármilyen klinikai helyzetben, beleértve a vészhelyzeteket is, megfelelő orvosi ellátást kell biztosítani. A biztonsági értékelés magában foglalja az összes nemkívánatos esemény (ae) gondos nyomon követését, beleértve az SAEs-t is. Nem állnak rendelkezésre adatok a klazakizumab biztonságosságáról és tolerálhatóságáról transzplantált populációkban. Korábbi vizsgálatokból azonban > 1000 klazakizumabbal kezelt betegnél/résztvevőnél kapott eredmények állnak rendelkezésre a biztonságossági minták értékeléséhez. A 3.táblázat összefoglalja a havi 25 mg-os klazakizumab-adaggal kapcsolatban két reprezentatív, 2. fázisú, arthritisben szenvedő betegeken végzett vizsgálatban jelentett nemkívánatos eseményeket.

időközi elemzések

ezt a vizsgálatot egy független DSMB ellenőrzi a biztonságosság és az adatok minőségének értékelése érdekében. A csoportok közötti jelentős különbségek időben történő észlelése a biztonsági szempontok szempontjából az igazgatóság tagjait arra utasítják, hogy végezzenek időközi elemzéseket, miután 10-20 beteg befejezte a vizsgálat a részét. A dsmb elemzi a rögzített AEs-t és a biztonsági laboratóriumi eredményeket a randomizációs szekvenciához viszonyítva.

a DSMB fontolóra veheti a vizsgálat leállítását, ha a kapcsolódó SAE-k általános mintázata vagy a biztonsági laboratóriumi eredmények változásai erősen alátámasztják a fő biztonsági jelet. A. Rész: ha hat résztvevő (határozottan és esetleg) SAEs-t (common toxicity criteria > 3.fokozat vagy súlyos/orvosilag jelentős) és/vagy jelentősen emelkedett májparaméterek (alanin-aminotranszferáz , aszpartát-aminotranszferáz és/vagy bilirubin > 3 a normál felső határa ) vagy neutropenia (< 0,5 G/L), a DSMB feloldja a biztonságossági eredményeket. Ha öt vagy az összes résztvevő a clazakizumab csoportban van, akkor a vizsgálatot leállítják. Hasonlóképpen, ha hat kapcsolódó SAE és / vagy a májenzimek vagy a neutrofilek számának jelentős eltérése fordul elő ugyanabban a szervrendszerben osztály, a DSMB feloldja ezeket az SAE-ket, és ha öt vagy az összes SAE a clazakizumab csoportban van, akkor a vizsgálatot leállítják. B. rész (a clazakizumab-kezelés összes résztvevője): ha a ~ 10 egyén kábítószerrel kapcsolatos SAE-ket tapasztal, vagy a ~ 10 kapcsolódó SAE-k ugyanabban a szervrendszerben fordulnak elő osztály, akkor a vizsgálatot leállítják (a kapcsolódó SAE-k teljes számának tartalmaznia kell a kapcsolódó SAE-ket is, amelyek a clazakizumabbal kezelt egyénekben fordulnak elő az A. rész során).

ehhez a kísérleti vizsgálathoz a korai vizsgálat befejezésének kritériumainak pontos statisztikai meghatározása nincs meghatározva.

minőség-ellenőrzés és minőségbiztosítás

a Monitoring eljárások előre meghatározott rendszeres látogatásokat tartalmaznak a két vizsgálati helyszínen. A nyomozók hozzáférést biztosítanak minden forrásdokumentumhoz, beleértve az esetjelentési űrlapokat és egyéb protokollhoz kapcsolódó dokumentumokat. A résztvevők titoktartását a helyi rendeletekkel egyetértésben tartják fenn. A kijelölt monitor rendszeresen felveszi a kapcsolatot és meglátogatja a nyomozót, és hozzáférést kap minden olyan forrásdokumentumhoz, amely az esettanulmány-űrlapok és más protokollhoz kapcsolódó dokumentumok bejegyzésének ellenőrzéséhez szükséges, feltéve, hogy a résztvevő titoktartását a helyi rendeletekkel egyetértésben tartják fenn. A monitor feladata, hogy rendszeres időközönként ellenőrizze az esettanulmány-űrlapot a megfigyelési tervnek megfelelően a vizsgálat során ellenőrizze a protokoll betartását, valamint a bevitt adatok teljességét, következetességét és pontosságát. A monitoring standardok megkövetelik a tájékozott beleegyezés meglétének teljes körű ellenőrzését, a felvételi / kizárási kritériumok betartását, az AE dokumentálását, valamint a fő hatékonysági, biztonságossági és tolerálhatósági végpontok rögzítését.

módszertan

vesefunkció

az eGFR-t a krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködés (CKD-EPI) egyenlet (mL/perc/1, 73m2). A fehérje kiválasztását fehérje/kreatinin arányként dokumentálják a spot vizeletben (mg / g).

transzplantációs biopsziák

az Indexet és a nyomon követési biopsziákat ultrahang-vezérelt perkután technikákkal végezzük (biopsziánként 1-2 mag, 16 méretű tű). A biopszia után a betegeket 5-8 órán keresztül szorosan figyelemmel kísérik bármilyen szövődmény esetén (soros vérnyomásmérés, hematuria monitorozása, hemoglobin ellenőrzés 4 órával a biopszia után). A hisztomorfológiát paraffinba ágyazott szakaszokon értékelik standard módszertan alkalmazásával. Az immunhisztokémiai c4d festéshez poliklonális anti-C4d antitestet fogunk használni (BI-RC4D, Biomedica, Bécs, Ausztria) és minimális immunhisztokémiai festést (c4d Banff pontszám 6 1) A peritubuláris kapillárisok mentén pozitívnak tekintik. A biopsziákat elektronmikroszkóppal is értékelik a mikrocirkulációs sérülés kimutatására. A morfológiai eredményeket tapasztalt veseátültetési patológusok értékelik elvakult a kezelés elosztása miatt. Ezenkívül a biopsziákat alaposan validált molekuláris módszerrel (MMDx) elemezzük, amint azt a Banff-séma javasolja . Minden biopsziához az egyik mag 3 mm-es részét azonnal az RNAlater – be helyezzük, – 20-on tárolva kb c környezeti hőmérsékleten vagy szárazjégen szállítják az Alberta transzplantációs alkalmazott genomikai központba (ATAGC, Alberta Egyetem, Edmonton, AB, Kanada) géntömb-elemzéshez. Molekuláris pontszámok gépi tanulásból származó lézió alapú osztályozók alapján, amelyek az elutasítással kapcsolatosak (ABMRpm, TCMRt, minden elutasítás) az edmontoni > 1200 biopsziás referenciakészlet felhasználásával jön létre. Sőt, a génexpressziós mintákat elfogulatlan archetípus-elemzéssel értékeljük . Az ABMR osztályozásához az összes biopsziás eredményt a molekuláris eredmények összefüggésében elemezzük. Az ABMR kategóriákat és a morfológiai egyes elváltozásokat a Banff osztályozás legutóbbi frissítéseit követően határozzák meg és pontozzák .

HLA antitest kimutatás

a szérumokat hő-inaktiválják, hogy kizárják a komplement-függő in vitro artefaktumokat (prozone jelenség), és egyetlen antigén áramlási gyöngy tesztelésnek vetik alá (LABscreen Single Antigen assays; One Lambda, Canoga Park, CA, USA). A teszt eredményeit átlagos fluoreszcencia intenzitásként dokumentáljuk; az átlagos fluoreszcencia intenzitás (MPI) > 1000 pozitívnak tekinthető. A Donor specificitást az alacsony vagy nagy felbontású donor és recipiens HLA tipizálási eredmények alapján határozzák meg. A virtuális panel-reaktív antitestszinteket speciális szoftvereszközökkel számítjuk ki (http://www.eurotransplant.org/cms/).

citokinek és az endoteliális aktiváció/sérülés markerei

a 0., 12. és 52. héten összegyűjtött szérumokat elemezzük az IL-6, az oldható IL-6R, valamint a gyulladást vagy az endoteliális aktivációt és sérülést tükröző markerek szempontjából Luminex platformon vagy enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálati technológia. Ezzel párhuzamosan a vizeletmintákat ugyanazzal a módszerrel tesztelik. A szérum és vizelet biomarkerek Luminex alapú elemzéséhez humán ProcartaPlex Simplex Immunvizsgálatokat fogunk használni a gyártó protokolljának megfelelően (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). A teszteket Luminex 200 műszeren hajtják végre. A Bead panelek különböző markerek kombinációit tartalmazzák, amelyek potenciálisan tükrözik a gyulladás és sérülés mértékét, beleértve a kemokinokat (pl. CXCL9 és CXCL10) és az endothel markereket (pl. VCAM-1 és E-szelektin). A vizelet eredményei normalizálódnak a vizelet kreatinin-koncentrációjára.

leukocyta alpopulációk

az ABMR mögöttes mechanizmusai, különösen a perifériás T – és B-sejt alcsoportok szerepe nem teljesen tisztázott. Így a prospektív immunfenotipizálás ígéretes megközelítés az IL-6 blokád immunszabályozó utakra gyakorolt hatásának további tisztázására. A leukocita (al-)populációk monitorozásához reprodukálható immunfigyelő paneleket fogunk használni fenotipizálás. A közelmúltban a nemzetközi” the ONE study ” konzorcium szabványosított panelt tervezett (DuraClone Adapterek, Beckman Coulter, Marseille, Franciaország) Az áramlási citometrián alapuló immunfenotipizáláshoz, amely robusztus eredményeket mutatott . A DuraClone immunmonitorozó készletekben az előre meghatározott vizsgálati csövek tartalmaznak egy réteget, amelyen a kiszáradt antitest panel használatra kész. Csőnként legfeljebb 10 különböző monoklonális antitest teszi lehetővé a teljes vérmintákban jelen lévő leukocita (pl. T-sejt, B-sejt, természetes gyilkos sejtek) szubpopulációk azonosítását.

génexpressziós analízis

a génexpressziós analízishez 5 mL vért kell gyűjteni a Paxgene vér RNS csöveiben, és az elemzésig – 80C-on tárolni. Felolvasztás után az RNS-t izoláljuk és átírjuk komplementer DNS-be (cDNS). Az IL-6 vagy IL-6R RNS/cDNS mennyiségét Kvantitatív, valós idejű polimeráz láncreakcióval (PCR) határozzuk meg a TaqMan assay alkalmazásával.

nyomaték Teno vírus (TTV) mennyiségi meghatározása

a TTV DNS-t a tárolt plazmamintákban számszerűsítjük valós idejű PCR-rel, a korábban leírtak szerint .

pantoprazol PK

folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriát alkalmaznak a pantoprazol szintjének és kinetikájának értékelésére .

statisztikai módszerek

az elemzéseket a kezelési szándék elve szerint végzik. A folyamatos adatokat középértékként és szórásként (SD) vagy medián és interkvartilis tartományként (IQR), a kategorikus változókat pedig abszolút és relatív gyakoriságként mutatjuk be. A folyamatos adatok (CRP szintek, eGFR, fehérje/kreatinin arány, kilökődési biomarkerek szintje a szérumban és a vizeletben, IL-6/IL-6R expressziós szintek , HLA antitest jellemzők , morfológiai vagy molekuláris (pl. ABMR pontszám) biopsziás pontszámok) paraméteres (t teszt) vagy nem paraméteres (Mann-Whitney U teszt) tesztekkel elemezzük, adott esetben. Fisher pontos tesztjét a csoportok közötti kategorikus adatok összehasonlítására használják (ae előfordulása, morfológiai / molekuláris ABMR kategóriák, valamint biopsziával igazolt akut kilökődés a kiindulási és három hónap után). A transzplantáció és a beteg túlélését vagy az AE-mentes túlélést Kaplan–Meier analízissel és a Mantel Cox Log-rank teszt alkalmazásával értékeljük a csoportok összehasonlítására. Morfológiai és molekuláris biopsziás pontszámok 3 vs 12 hónap után a teljes kohorszban), párosított t-tesztet vagy Wilcoxon-tesztet kell használni. Kétoldalas P érték < 0.05 statisztikailag szignifikánsnak kell tekinteni. A klazakizumab és a pantoprazol farmakokinetikájának elemzése tartalmazza az antitest/gyógyszer koncentráció időbeli alakulásának leírását. Az eliminációs felezési időt, a Tmax-ot, a Cmax-ot, a clearance-t és az eloszlási térfogatot standard szoftverrel kell kiszámítani. Statisztikai elemzéshez az IBM SPSS Statistics 24 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) és a SAS for Windows (a SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) fogják használni.

vizsgálati regisztráció

a vizsgálatot az Osztrák (Szövetségi Egészségügyi Biztonsági Hivatal, Osztrák Egészségügyi és Élelmiszerbiztonsági Ügynökség) és a német szabályozó hatóságok (Szövetségi vakcinák és Biomedicinok Intézete, Paul-Ehrlich Intézet) hagyta jóvá. A vizsgálatot az Európai klinikai vizsgálatok adatbázisában (EudraCT szám: 2017-001604-30; prospektív regisztráció) és egy nyilvános klinikai vizsgálatok adatbázisában (ClinicalTrials.gov NCT03444103; visszamenőleges regisztráció).