Clarinex-D 12h

klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a dezloratadin hosszú hatású triciklikus hisztamin antagonista, szelektív H1-receptor hisztamin antagonista aktivitással. Receptor kötésaz adatok azt mutatják,hogy 2-3 ng/mL (7 nanomoláris) koncentrációban a dezloratadin jelentős kölcsönhatást mutat a humán hisztamin H1 receptorral.A dezloratadin in vitro gátolta a hisztamin felszabadulását humán hízósejtekből.Egy patkányokon végzett radioizotóppal jelölt szöveti eloszlási vizsgálat, valamint tengerimalacokon végzett radioizotóp H1-receptor-kötő vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a dezloratadin nem jut át könnyen a véragy gáton. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert.

a pszeudoefedrin-szulfát orálisan aktívszimpatomimetikus amin, dekongesztáns hatást fejt ki az orrnyálkahártyán.A pszeudoefedrin-szulfátot hatékony hatóanyagként ismerik elaz allergiás rhinitis okozta orr-torlódás. A pszeudoefedrin az efedrinhez hasonló periférikus hatást fejt ki, valamint az amfetaminokhoz hasonló, de kevésbé intenzív központi hatást fejt ki. Ez a potenciális gerjesztő mellékhatások.

farmakodinamikai

Wheal és Flare

a dezloratadin egyszeri és ismételt 5 mg-os dózisát követően végzett humán hisztamin bőr wheal vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyógyszer 1 órán keresztül anantihisztamin hatást fejt ki; ez az aktivitás akár 24 órán át is fennállhat. Az 5 mg dezloratadinnal kezelt csoportban a 28 napos kezelési időszak alatt nem észleltek hisztamin-indukálta bőr wheal tachyphylaxist. A hisztamin wheal bőrteszt klinikai jelentősége nem ismert.

a QTc-re gyakorolt hatások

a CLARINEX-D 12 órával meghosszabbított felszabadulású tablettákkal végzett klinikai vizsgálatokban EKG-t regisztráltak a vizsgálat megkezdésekor és a végpontnál az utolsó adag után 1-3 órán belül. Az EKG-k többsége mind a kiindulási, mind a végpontnál normális volt. A CLARINEX-D 12 órás nyújtott hatóanyagleadású tablettával történő kezelést követően nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat egyetlen EKG paraméter tekintetében sem, beleértve a QTc-intervallumot is. A klarinex-D 12 órás nyújtott hatóanyagleadású tablettákban és pszeudoefedrin csoportokban a kamrai sebesség 7, 1, illetve 6, 4 / perc emelkedését figyelték meg, szemben a dezloratadint önmagában kapó betegeknél mért 3, 2 / perc emelkedéssel. A CLARINEX 45 mg egyszeri napi adagját normál férfi és női önkénteseknek adták 10 napon keresztül.

az ebben a vizsgálatban kapott összes EKG-t kézzel olvasta le egy kardiológus. A KLARINEXSZEL kezelt betegeknél a maximális pulzusszám átlagosan 9,2 ütés / perc volt a placebóhoz képest. Az QT-intervallumot a pulzusszámra (QTc) korrigálták mind a Bazett -, mind a Fridericia-módszerrel.A QTc (Bazett) alkalmazásával átlagosan 8,1 msec növekedés volt tapasztalható a CLARINEX-szel kezelt alanyokban a placebóhoz képest. A QTc (Fridericia) alkalmazása során a KLARINEXSZEL kezelt betegeknél átlagosan 0, 4 msec növekedés volt tapasztalható a placebóhoz képest. Klinikai szempontból releváns nemkívánatos eseményekről nem számoltak be.

farmakokinetika

felszívódás

egyetlen dózissal végzett farmakokinetikai vizsgálatban a dezloratadin átlagos tomaximum plazmakoncentrációja (Tmax) az adagolás után körülbelül 4-5 órával, az átlagos plazma csúcskoncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) sorrendben körülbelül 1, 09 ng/mL, illetve 31, 6 ng•óra/mL volt. Egy másik farmakokinetikai vizsgálatban az étel és a grépfrútlé nem befolyásolta a dezloratadin biohasznosulását (Cmax és AUC).

a pszeudoefedrin esetében az átlagos Tmax az adagolás után 6-7 órával következett be, és az átlagos plazma csúcskoncentráció (Cmax) és a koncentráció-időgörbe (AUC) alatti terület sorrendben körülbelül 263 ng/mL és 4588 ng•óra/mL volt. A táplálék nem befolyásolta a pszeudoefedrin biohasznosulását (Cmax és AUC).

egészséges önkénteseknél a KLARINEX-D 12 órás,adagolt felszabadulású tabletta napi kétszeri,14 napon át történő orális alkalmazását követően a 10.napon a dezloratadin, a 3-hidroxi-dezloratadin és a pszeudoefedrin egyensúlyi állapota kialakult. A dezloratadin esetében az átlagos állandó plazma csúcskoncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület AUC 0-12 óra, megközelítőleg 1, 7 ng/mL, illetve 16 ng•óra/mL volt.

pszeudoefedrin esetében az átlagos egyensúlyi csúcs plazmakoncentráció (Cmax) és AUC 0-12 óra 459 ng/mL és 4658 ng•óra/mL volt megfigyelhető.

Eloszlás

a dezloratadin sorrendben 82-87% – ban, a 3-hidroxi-dezloratadin 85-89% – ban kötődik plazmafehérjékhez.A dezloratadin és a 3-hidroxi-dezloratadin fehérjekötődése változatlan maradt károsodott vesefunkciójú betegeknél.

metabolizmus

a dezloratadin (a loratadin egyik fő metabolitja) tágan metabolizálódik 3-hidroxi-dezloratadinná, egy aktív metabolittá, amely ezt követően glükuronidálódik. A 3-hidroxi-dezloratadin képződéséért felelős enzim(ek) et nem azonosították. A deszloratadinnal végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy az átlagpopuláció egy részénél csökken a 3-hidroxi-dezloratadin képződési képessége, és a dezloratadin lassú metabolizálója.Farmakokinetikai vizsgálatokban (n=3748) a vizsgálati alanyok körülbelül 6%-a volt dezloratadint rosszul metabolizáló (definíció szerint a 3-hidroxi-kloratadin és a dezloratadin AUC aránya kevesebb, mint 0, 1, vagy az adezloratadin felezési ideje meghaladja az 50 órát). Ezekbe a farmakokinetikai vizsgálatokba 2 és 70 év közötti alanyokat vontak be, köztük 977, 2 és 5 év közötti, 1575, 6 és 11 év közötti, valamint 1196, 12 és 70 év közötti alanyt. Nem volt különbség a gyengén metabolizálók prevalenciájábankorcsoportok között. A gyengén metabolizálók gyakorisága magasabb volt a feketék(17%, n=988) körében, mint a kaukázusi (2%, n=1462) és a Hispánoknál (2%, n=1063).A dezloratadin medián expozíciója (AUC) a gyengén metabolizálóknál körülbelül 6-szor nagyobb volt, mint a rosszul metabolizáló betegeknél. A dezloratadint gyengén metabolizáló személyeket nem lehet prospektív módon azonosítani, ezért az ajánlott dezloratadin adagolást követően magasabb dezloratadinszinteknek lesznek kitéve. A multidoseklinikai biztonságossági vizsgálatokban, ahol prospektív módon azonosították a metabolizáló státuszt, összesen 94 gyengén metabolizálót és 123 normál metabolizálót vontak be és kezeltek KLARINEX sziruppal 15-35 napig. Ezekben a vizsgálatokban nem figyeltek meg általános biztonságossági különbséget a gyengén metabolizálók és a normálmetabolizátorok között. Bár ezekben a vizsgálatokban nem tapasztalták, az expozícióval összefüggő nemkívánatos események fokozott kockázata a gyengén metabolizáló betegeknél nem zárható ki.

a pszeudoefedrin önmagában nem teljesen metabolizálódik (kevesebb, mint 1%) a májban az n-demetiláció révén inaktív metabolittá. A gyógyszerés metabolitja kiválasztódik a vizelettel. A pszeudoefedrin-hidroklorid anadministered dózisának körülbelül 55-96% – a változatlan formában ürül a vizelettel.

elimináció

KLARINEX-D 12 órás Retard tabletta egyszeri adagolását követően a dezloratadin átlagos plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 27 óra volt. Egy másik vizsgálatban 5 mg dezloratadin egyszeri orális adagjának alkalmazását követően a Cmax-és AUC-értékek 5-20 mg egyszeri orális adagolását követően adóz-arányosan emelkedtek. Az akkumuláció mértéke 14 napos adagolás után megegyezett a felezési idővel és az adagolás gyakoriságával. Egy humán tömegegyensúly vizsgálat a 14C-dezloratadin adag kb. 87% – ának gyógyulását igazolta, amely metabolikus termékként egyenlően oszlott el a vizeletben és a székletben. A plazma 3-hidroxi-dezloratadin analízise hasonló Tmax és felezési időt mutatott, mint a dezloratadin.

a pszeudoefedrin átlagos eliminációs felezési ideje függ a vizelet pH-jától. az eliminációs felezési idő körülbelül 3-6, illetve 9-16 óra, ha a vizelet pH-ja 5, illetve 8.

idős betegek

klarinextabletta ismételt adagolását követően a dezloratadin átlagos Cmax és AUC értékei 20%-kal magasabbak voltak, mint a fiatalabb ( < 65 éves) vizsgálati alanyoknál. A testtömegre normalizált orális teljes test clearance (CL/F) hasonló volt a 2 korcsoportban.A dezloratadin átlagos plazma eliminációs felezési ideje 33 volt.7 óra alanyokban 65 éves. A 3-hidroxi-dezloratadin farmakokinetikája nem változott az idősebbeknél, mint a fiatalabbaknál. Nem valószínű, hogy ezek az életkorral összefüggő különbségek klinikai szempontból relevánsak lennének, ezért idős betegeknél dózismódosítás nem javasolt.

gyermekgyógyászati alanyok

a CLARINEX-D 12 órás kiterjesztett hatóanyag-leadású tabletta nem megfelelőadagolási forma 12 év alatti gyermekgyógyászati betegeknél.

vesekárosodás

egyszeri 7,5 mg dezloratadin adag beadása után az enyhe (n=7; kreatinin clearance 51-69 mL/perc/1, 73 m2), közepesen súlyos (n=6; kreatinin clearance 34-43 mL/perc/1, 73 m2)és súlyos (n=6; kreatinin clearance 5-29 mL/perc/1, 73 m2) vesekárosodás vagy hemodialízisfüggő (n=6) betegek. Enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a Cmax és az AUC középértéke körülbelül 1, 2 – szeresére, illetve 1, 9-szeresére nőtt a normális vesefunkciójú betegekhez képest. Súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízisfüggő betegek esetében a Cmax és a AUC értékek körülbelül 1, 7 – szeresére, illetve 2, 5-szeresére emelkedtek. A hidroxi-dezloratadin 3 –

koncentrációjának minimális változását figyelték meg.A dezloratadin és a 3-hidroxi-dezloratadin hemodialízissel rosszul távolítható el.A dezloratadin és a 3-hidroxi-dezloratadin plazmafehérjékhez való kötődését vesekárosodás nem változtatta meg.

a pszeudoefedrin elsősorban változatlan formában választódik ki a vizelettel, változatlan formában, a fennmaradó rész nyilvánvalóan a májban metabolizálódik. Ezért a pszeudoefedrin felhalmozódhat veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

májkárosodás

dezloratadin egyszeri orális adagolását követően a farmakokinetikát enyhe (n=4), közepesen súlyos (n=4)és súlyos (N=4) májkárosodásban szenvedő, A Child-Pugh szerinti májkárosodás szerinti 8 egészséges májfunkciójú beteg esetében jellemezték. A májkárosodásban szenvedő betegeknél, súlyosságuktól függetlenül, az AUC körülbelül 2,4-szeres növekedést mutatott az egészséges egyénekhez képest. Enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dezloratadin látszólagos orális clearance-e 37%, 36% és 28% volt az egészséges egyéneknél. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a dezloratadin átlagos eliminációs felezési idejének növekedését figyelték meg. A 3-hidroxi-deszloratadin átlagos Cmax-és AUC-értékei májkárosodásban szenvedő betegeknél együttesen statisztikailag nem különböztek jelentősen a normál májfunkciójú betegeknél mért értékektől.

nem

14 napig KLARINEX tablettával kezelt nőknél a dezloratadin Cmax-és AUC-értéke 10% – kal, illetve 3% – kal magasabb volt a férfiakéhoz képest. A 3-hidroxi-dezloratadin Cmax-és AUC-értékei szintén 45% – kal, illetve 48% – kal emelkedtek nőknél a férfiakhoz képest.Ezek a látszólagos különbségek azonban nem tekinthetők klinikai szempontból relevánsnak.

rassz

14 napos KLARINEX tablettás kezelést követően a dezloratadin theCmax és AUC értékei sorrendben 18% – kal, illetve 32% – kal magasabbak voltak a fehérbőrűeknél. A 3-hidroxi-deszloratadin Cmax-és AUC-értékei a kaukázusiakhoz képest a feketék körében 10% – kal csökkentek. Ezeket a különbségeket nem tekintik klinikailag relevánsnak.

gyógyszerkölcsönhatás

2 kontrollos,keresztezett klinikai farmakológiai vizsgálatban egészséges férfiakban (n=12 minden vizsgálatban) és nőbetegekben (n=12 minden vizsgálatban) naponta egyszer 7, 5 mg dezloratadint (a napi adag 1, 5-szerese) adtak együtt 500 mg eritromicinnel 8 óránként vagy 200 mg ketokonazollal 12 óránként 10 napon keresztül. 3 különálló, kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai farmakológiai vizsgálatban az 5 mg-os klinikai dózisú dezloratadint 500 mg azitromicinnel, majd 250 mg naponta egyszer 4 napon keresztül (n=18), vagy 23 napos előkezelés után 7 napon át 20 mg fluoxetinnel, fluoxetinnel (n=18) vagy 600 mg cimetidinnel adták együtt 12 óránként 14 napon keresztül(n=18) egyensúlyi állapotban egészséges férfi és női alanyoknak.Bár a deszloratadin és a 3-hidroxi-deszloratadin plazmakoncentrációinak (Cmax és AUC 0-24 óra) emelkedését figyelték meg (lásd 2.táblázat), a dezloratadin biztonságossági profiljában nem volt klinikailag jelentős változás, amit elektrokardiográfiás paraméterek (beleértve a korrigált Qtintervallumot is), klinikai laboratóriumi vizsgálatok, vitális jelek és nemkívánatos események mértek.

2. táblázat: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere 210-szerese az AUC-nak emberben az ajánlott napi oraldózis mellett) vagy nyulakban legfeljebb 60 mg/kg/nap adagok mellett (a becsült dezloratadinexpozíció az ajánlott napi orális adag humán AUC-jének körülbelül 230-szorosa volt). Egy másik vizsgálatban nőstény patkányokban 24 mg/ttkg adag mellett a preimplantációs veszteség növekedését, valamint az implantációk és magzatok számának csökkenését figyelték meg (a dezloratadin és a dezloratadin metabolit becsült expozíciója körülbelül 120-szorosa volt az ajánlott napi per os adag mellett humán AUC-értéknek).9 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb dózisok alkalmazásakor (a dezloratadin és a dezloratadin metabolit becsült expozíciója körülbelül 50-szerese vagy nagyobb volt, mint az ajánlott napi per os adagban humán AUC). A 3 mg/ttkg/nap per os dózisú dezloratadinnak nem volt hatása a kölykök fejlődésére (a becsült dezloratadin-és dezloratadin-metabolit-expozíció körülbelül 7-szerese volt az ajánlott napi per os adagban humán AUC-értéknek).

klinikai vizsgálatok

szezonális allergiás Rhinitis

a CLARINEX-D 12 órás, kiterjesztett hatóanyagleadású tabletta klinikai hatásosságát és biztonságosságát két, 2 hetes, multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben 1248, 12-78 éves, szezonális allergiás rhinitisben szenvedő beteg vett részt, akik közül 414-en kaptak CLARINEX-D 12 órás hatóanyagleadású tablettát. A 2 vizsgálatban az alanyokat randomizálták, hogy naponta kétszer 12 órás, nyújtott hatóanyagleadású tablettát kapjanak, KLARINEX tabletta

5 mg naponta egyszer, vagy nyújtott hatóanyagleadású pszeudoefedrinetablet 120 mg naponta kétszer 2 hétig. A betegek többsége 18 és < 65 év közötti volt, átlagéletkora 35,8 év volt, és túlnyomórészt nők voltak (64%). A betegek etnikai hovatartozása 82% – ban kaukázusi, 9% – ban fekete bőrű, 6% – ban Hispán és 3% – ban Ázsiai/egyéb nemzetiségű volt. Az elsődleges hatékonysági változó a beteg napi kétszeri reflektív értékelése volt 4 orrtünetről (rhinorrhea, orrdugulás/orrdugulás, orrviszketés és tüsszentés) és négy nem orrtünetről (szemviszketés/égő érzés,szem könnyezés/locsolás,szemvörösség és fül/szájpad viszketése) egy 4 pontos skálán (0=nincs, 1=enyhe, 2=közepes és 3=súlyos). Mindkét vizsgálatban a klarinex-D 12 órás kiterjesztett hatóanyag-leadású tabletták antihisztamin hatásossága, az orrdugulást kizáró teljes tünet pontszám alapján mérve, szignifikánsan nagyobb volt, mint a pszeudoefedrin önmagában a 2 hetes kezelési időszak alatt; a CLARINEX-D 12 órás nyújtott hatóanyagleadású tabletta dekongesztáns hatásossága az orrtorlódás/torlódás alapján szignifikánsan nagyobb volt, mint a Clarinex (dezloratadin önmagában) a 2 hetes kezelési időszak alatt. Primaryefficacy változó eredmények 1 nak, – nek 2 a vizsgálatokat a táblázat mutatja 3.

3. táblázat: A tünetek változása egy 2 hetes klinikai vizsgálat során szezonális allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél

kezelési csoport (n)	átlagos kiindulási érték* (SEM)	változás (%- os változás) a kiindulási értékhez képest, (SEM)	CLARINEX-D 12 órás összehasonlítás a komponensekkel, (P-érték)
teljes tünet pontszám (kivéve az orrdugulást)
CLARINEX-D 12 órás kiterjesztett hatóanyag-leadású tabletta BID (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM=az átlag Standard hibája * ahhoz, hogy a kiindulási értéknek megfeleljünk, a napi kétszeri napló fényvisszaverő pontjainak összege a kiindulást megelőző 3 napra és a kiindulási vizit reggelére összesen (összesen 42 orrtünet (rhinorrhea, orrdugulás/orrdugulás, orrviszketés és tüsszentés 4 orrtünetének összege) volt, és összesen 35 a nem orrtünet pontszám (a szemviszketés/égő szem, könnyezés/locsolás, szemvörösség, szemvörösség, fül-/szájpadviszketés) összesen (összesen 4 nem orrtünet összege)), és a pontszáma 64 az egyes egyedi tünetekre orrdugulás/orrdugulás és orrfolyás. Mindegyik tünet scoredon volt egy 4 pontos súlyossági skálán (0=nincs, 1=enyhe, 2=közepes, 3=súlyos). 6 hetes kezelési periódus alatt a pontszám átlagos csökkenése. ^ a kamat összehasonlítása félkövéren látható.

nem volt szignifikáns különbség a Clarinex-D 12 órás kiterjesztett hatóanyag-leadású tabletták hatásosságában az alanyok alcsoportjai közöttnem, életkor vagy faj szerint meghatározva.