citomegalovírus reaktiváció “immunkompetens” betegeknél: felhívás Tudományos profilaxisra

a citomegalovírus (CMV) az immunszuppresszált betegek jól ismert kórokozója, és potenciális kórokozóként egyre nagyobb figyelmet kap a szepszisben szenvedő kritikus betegeknél. Az elsődleges fertőzés után ez a betaherpesvírus nem szűnik meg, hanem egész életen át tartó fertőzést hoz létre gazdájában. A CMV szétszóródik és több végszervben szunnyad, ezt az állapotot “latenciának” is nevezik, és később számos különböző inger, beleértve az immunszuppressziót és a gyulladást is újraaktiválhatja. Az Egyesült Államokban az emberek körülbelül 60% – a 6 éves koráig CMV-vel fertőzött , így egy nagy népesség látens vírust hordoz, ami “veszélyezteti” őket az újraaktiválódás szempontjából.

a kritikus betegség—különösen a szepszis—során a CMV újra aktiválódik e látensen fertőzött egyének 30% – ában, ezt a megállapítást most 4 különböző csoport reprodukálta egymástól függetlenül . A szeptikus inger molekuláris alapját a szepszis és a CMV reaktiváció állati modelljeinek kombinálásával értékelték, és azt mutatja, hogy a szepszis és gyulladásos kaszkádja CMV reaktivációt válthat ki . A folyóirat e számában, von M Enterprises et al. túlmutattak a vírusaktivitás egyszerű epidemiológiai dokumentációján, és elkezdték értékelni azokat a fontos immunológiai eseményeket, amelyek hozzájárulhatnak ezekhez a reaktivációs epizódokhoz, vagy ezekből származhatnak. A reaktivációt ebben a populációban korábban feltételezték, hogy a szeptikus betegség, a belső vírusterhelés és talán a reaktivációs inger súlyossága. A szepszisben szenvedő kritikus betegekről ismert, hogy betegségük immunhiányos, bár ez nem az immunrendszer szándékos károsodása, amint az immunszuppresszált egyéneknél látható, feltételezték, hogy ez az immunkompromisszum hajlamosítja őket a CMV reaktiválódására.

az ebben a számban szereplő adatok arra utalnak, hogy az NK-sejtek diszfunkciójának immunkompromisszuma megalapozhatja a vírus újraaktiválódását. Az NK-sejtek aktivitása kritikus fontosságú az akut fertőzés utáni víruskontroll, valamint a reaktiváció ellenőrzése szempontjából . Minden szepszisben szenvedő beteg az NK-sejtek válaszainak szuppresszióját mutatta, továbbá az interleukin-2 nem tudta helyreállítani az NK-sejtek működését ezeknél a betegeknél. Sajnos ez nem volt ilyen egyszerű. Bár minden betegnél nk-sejt diszfunkció volt, csak 30% – uk reaktiválta a vírust.

az okok, amelyek miatt az összes betegnek nem volt reaktivált vírusa, a reaktiváció más fent említett közreműködői lehetnek, nevezetesen a mögöttes vírusterhelés vagy az inger erőssége. Állatmodellek segítségével kollégáim és én, valamint más kutatók megjegyezték, hogy az alapul szolgáló vírusterhelés egyenesen arányos azzal a képességgel, hogy a vírust szeptikus ingerrel (C. H. C., publikálatlan adatok és ). Ezenkívül a reaktivációs inger helye (pl. hashártya vs .véráram) befolyásolja a vírus újraaktiválásának képességét. Ezen paraméterek egyikét sem vették figyelembe von M-ben.jelentésében vagy más közzétett adatokban, de kétségtelenül ezek a tényezők hozzájárulnak a vírus újraaktiválódásának hajlandóságához az egyénben. Így fennáll annak a lehetősége, hogy az NK sejt diszfunkciója hajlamosít a CMV reaktiválódására, de további vizsgálatot igényel.

bár ezeknek a vizsgálati betegeknek bizonyítható hibája volt a veleszületett immunitásban, ellentétben a legtöbb klinikailag immunszuppresszált beteggel, úgy tűnt, hogy fenntartják a T-sejt működését. Az adatok arra utaltak, hogy a CMV reaktivációval rendelkező betegek többsége mind a CMV-vel, mind a staphylococcus enterotoxin B-vel (SEB) szemben fenntartotta a T-sejt válaszkészségét. Bár a SEB-re adott T-sejt-válaszaik korlátozottan ábrázolhatják azt, ami globálisabban fordul elő a gazdaszervezet immunrendszerében, az a tény, hogy a funkcionális T-sejtek több antigénre adott válaszai sértetlenek, arra utal, hogy a T-sejtek károsodása nem szükséges a reaktiváláshoz. Ez jelentős eltérés a jelenlegi gondolkodástól. A legtöbb jelenlegi adat arra utal, hogy a T-sejtek nagy szerepet játszanak a késleltetés fenntartásában . Az, hogy a szepszisben szenvedő betegek többsége képes volt és sikeres volt a T-sejtek CMV-re adott válaszainak felerősítésében, megmagyarázza, miért kontrollálták a vírusfertőzéseket ezeknél a betegeknél, de indokolja mind az NK, mind a T-sejtek fontosságának átértékelését a késleltetés fenntartásában.

mivel ezeket a reaktivációs epizódokat az immunrendszer “szabályozza”, azt állíthatjuk, hogy nincs klinikai következménye. Valójában, amennyire csak lehet mondani, a reaktivációval rendelkező betegek nem tűnnek fulmináns CMV-betegségben. Ennek ellenére az eddig publikált klinikai vizsgálatok meglepően konzisztens morbiditást mutattak ezeknél a betegeknél . A CMV reaktivációval rendelkező, nem immunszuppresszált, kritikus betegek hosszabb ideig tartó mechanikus lélegeztetést igényelnek kórházi kezelés, ronthatja a túlélést . Ennek ellenére közvetett bizonyítékok, végleges ok-okozati adatok, amelyek igazolják a CMV reaktiválódását kórokozóként vagy ártatlan szemlélőként hiányoznak. Így, bár a CMV immunszuppresszált betegeknél jól elfogadott kórokozó, továbbra is szkepticizmus, hogy a CMV kórokozó nem immunszuppresszált kritikus betegeknél.

vannak azonban olyan adatok, amelyek alátámasztják a patogenitás érvelését. A látens CMV egyik tartálya a tüdő , és ez egy állandó reaktivációs hely . Az állatokon végzett legújabb munka azt sugallta, hogy a szepszis által kiváltott pulmonalis CMV reaktiváció túlzott gyulladásos választ okoz—vagyis mind a kezdetnél erősebb, mind hosszabb ideig tart, mint a nem fertőzött egereknél megfigyelt gyulladásos válaszok . Ez a gyulladásos válasz elég jelentős ahhoz, hogy reaktivált egerekben tüdőfibrózist okozzon . A folyóirat e számában bemutatott adatok segíthetnek megmagyarázni ezt a túlzott immunválaszt. Az ép T-sejt funkció beállításában a CMV reaktiválása valójában károsabb lehet, mint a T-sejt károsodásban szenvedőknél. A prominens antivirális gyulladásos válasz kiváltása tüdőkárosodást okozhat, és ez magyarázhatja a reaktivációt tapasztaló szepszisben szenvedő betegeknél tapasztalt légzési elégtelenség elhúzódó időtartamát.

ez hagy minket a dilemma: mi a teendő ezekkel a betegekkel? Kevés adat támasztja alá a nem immunszuppresszált betegek fertőzésének/reaktivációjának kezelését, és az anekdotikus adatok azt sugallják, hogy a reaktiváció megállapítása után a terápia hatástalan a morbiditás csökkentésében . Továbbá, a folyóirat jelen számában bemutatott adatok, von M Enterprises et al. azt sugallják, hogy a legtöbb reaktivációs epizód kontrollált és kezelés nélkül megszűnik. Amint azt korábban említettük, a jelenlegi állatkísérletek arra utalnak, hogy a reaktiváció előfordulása—és ami még fontosabb, az ezekre a reaktivációs eseményekre adott immunválasz—okozhat sérülést . Szerencsére úgy tűnik, hogy az antivirális profilaxis megakadályozza mind a reaktivációt, mind annak következményét tüdőkárosodás . A transzplantált betegek klinikai adatainak alátámasztása azt is sugallja, hogy a profilaxis stratégiák a leghatékonyabbak a CMV-fertőzéssel vagy reaktivációval járó morbiditások csökkentésében . Így a patogenitásra utaló bizonyítékokat már nem szabad figyelmen kívül hagyni, és együttesen azt sugallják, hogy a leghatékonyabb terápia a veszélyeztetett személyek profilaxisa lesz.

a CMV reaktiváció profilaxisának vizsgálatát nem transzplantációs betegeknél szándékosan és bizonyos óvatossággal kell elvégezni, legalább 2 okból. Először is, a szepszisben szenvedő betegek a leginkább betegek közé tartoznak, és a jelenleg rendelkezésre álló vírusellenes gyógyszerek, amelyek hatékonyak a CMV ellen, nem ártalmatlanok. Másodszor, a hatékonyság kérdését meg kell közelíteni, és remélhetőleg tudományosan megválaszolni. A” veszélyeztetett ” populációkat gondosan meg kell határozni, és ebben az időben a szepszisben és látens fertőzésben szenvedő betegeket is be kell vonni. A legbiztonságosabb és leghatékonyabb kezelési stratégiákat a szepszis és a CMV reaktiváció állatmodelljeinek felhasználásával kell meghatározni . Ezenkívül a vizsgálatoknak figyelemmel kell kísérniük a vírusterhelést, annak megállapítására, hogy az alacsony szintű antigenémiában szenvedő betegek terápiát igényelnek-e, és segítenek meghatározni a terápiára adott választ. Ebben a helyzetben, ha az antivirális terápia egyszerűen az ellátás színvonalává válik megfelelő tudományos bizonyítékok nélkül, ugyanazzal a dilemmával kell szembenéznünk, amely a CMV-fertőzést kezelő transzplantációs klinikusokat érte. Közel 2 évtizedbe telt a CMV profilaxis hatékonyságának megerősítése, mivel a kezdetektől nem végeztek megfelelően ellenőrzött profilaxis vizsgálatokat.

mivel a vírusterhelés monitorozása kulcsfontosságú szerepet játszik a terápiára adott válasz megítélésében egy profilaxis vizsgálatban, egy utolsó pontot kell tenni a monitorozásról. Von M. művei. ebben a számban alátámasztják azokat a korábbi megfigyeléseket, amelyek szerint a CMV antigenémia vagy a DNAemia nem biztos, hogy a legérzékenyebb módszerek a CMV reaktivációs epizódok kimutatására. Tanulmányukban, von M Enterprises et al. 3 különböző, szepszisben és látens CMV-ben szenvedő betegcsoportot határoztak meg, akiknél fennáll a reaktiváció veszélye. Az egyik csoportban nem volt kimutatható pp65, és nem volt változás a CMV-reaktív T-sejtekben, amelyek valószínűleg a CMV-reaktiváció nélküli sejteket képviselik. Egy második csoport újraaktiválódott, ami kimutatható pp65 antigenémiát eredményezett, amelyet aztán feltehetően korlátoztak a T-sejt válaszok. Az utolsó csoport negatív volt a pp65 antigenémia szempontjából, mégis kialakult CMV-specifikus T-sejt válaszok. Ez a csoport valószínűleg azokat a betegeket képviseli, akiknek reaktivációja elkerülte a detektálást a pp65 antigenémia érzékenysége miatt, vagy hogy a T-sejtek válaszai a kimutatható antigenémia bekövetkezése előtt kontrolláltak. Korábban megfigyelték, hogy az az erő, amellyel az immunrendszer reagál a CMV-re, általában fordítottan kapcsolódik az észlelt vírusterheléshez . A CMV reaktiválódásának jövőbeli vizsgálatainak tehát tartalmazniuk kell a CMV-specifikus T-sejtek expanziójának mérését a szerzők vagy más, hasonló módszerek, amelyek CMV-specifikus tetramereket használnak a T-sejtek válaszainak mérésére .

érdekes, hogy a CMV, az immunszuppresszált betegek jól ismert kórokozója újraaktiválódik a kritikus betegek egy részhalmazában, akik úgy tűnik, hogy rosszabbul járnak, mint a reaktiválás nélküliek. Ez véletlen? Valószínűleg nem. Eljött az idő , hogy elismerjük az “elefántot a nappalinkban”, de ezt gondosan megtervezett vírusellenes profilaxissal kell kezelni a reaktiváció kockázatának kitett betegeknél.