CIRT

klinikai kérdés

megállapított ateroszklerotikus szívbetegségben szenvedő betegeknél (korábbi MI vagy multivessel koszorúér-betegség, valamint 2-es típusú cukorbetegség vagy metabolikus szindróma), az alacsony dózisú metotrexát csökkenti-e a szív eseményeit a placebóhoz képest?

alsó sor

megállapított ateroszklerotikus szívbetegségben szenvedő betegeknél (korábbi MI vagy multivessel koszorúér-betegség, plusz 2-es típusú cukorbetegség vagy metabolikus szindróma), az alacsony dózisú metotrexát nem csökkentette a nem halálos MI, a nem halálos stroke, a revaszkularizációhoz vezető instabil angina miatti kórházi ápolás elsődleges végpontját, vagy kardiovaszkuláris halál 2,3 év után.

főbb pontok

a gyulladás ok-okozati tényezőnek bizonyult az ateroszklerotikus szívbetegség progressziójában. A cantos-vizsgálatban az interleukin-1b, a veleszületett immunitás erős aktivátora, a kanakinumab monoklonális antitesttel történő szelektív gátlása a cardiovascularis események csökkenéséhez vezetett azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében MI és reziduálisan emelkedett c-reaktív protein szerepelt, anélkül, hogy jelentős hatást gyakorolt volna a lipidszintekre vagy a vérnyomásra. A kanakinumab széles körű alkalmazását azonban továbbra is korlátozza a magas költségek és a klinikai alkalmazással kapcsolatos tapasztalatok hiánya. Ezzel szemben a metotrexát egy alacsony költségű, széles körben alkalmazott immunszuppresszáns, amelynek hosszú ideje biztonságos a használata reumás betegségben szenvedő betegek körében, ami egy lehetséges alternatív módszert jelent a gyulladás modulációjának elérésére a kardiovaszkuláris események csökkentése érdekében kialakult ateroszklerotikus szívbetegségben szenvedő betegeknél.

a 2018-as kardiovaszkuláris Gyulladáscsökkentési vizsgálat (CIRT) 4786 beteget randomizált alacsony dózisú metotrexáttal (15-20 mg hetente egyszer) vagy placebóval. Medián 2.3 évvel (a vizsgálat korai befejezése után a hatékonyság hiánya miatt) nem volt különbség a nem halálos MI, a nem halálos stroke, a revaszkularizációhoz vezető instabil angina miatti kórházi kezelés vagy a kardiovaszkuláris halál elsődleges végpontjában (4,13 / 100 személyév metotrexáttal szemben 4,31 / 100 személyév placebóval). A 8.hónapban a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein, az interleukin-1b vagy az interleukin 6 metotrexát-terápiával nem csökkentek a kiindulási értékhez képest. A metotrexátra randomizált betegeknél a cytopeniák, az emelkedett májfunkciós értékek és a nem bazális sejtes bőrrák incidenciája mérsékelten emelkedett.

összefoglalva, a CIRT-vizsgálat azt sugallja, hogy az alacsony dózisú metotrexát alkalmazása nem jár előnyökkel a megállapított ateroszklerotikus szívbetegségben szenvedő betegeknél, és inkább a mellékhatások szerény, de jelentős növekedése, beleértve a nem bazális sejtes bőrrákot is. Figyelemre méltó, ellentétben a CANTOS-szal, a CIRT-be való beiratkozáshoz nem volt szükség reziduálisan megemelkedett c-reaktív fehérje szintre, a beiratkozás medián szintje pedig viszonylag alacsony volt 1.6 mg/L; így az előny hiánya összefüggésben lehet a korlátozott gyulladásos aktivitású betegek beiratkozásával cél. Tekintettel a metotrexáttal végzett gyulladásos aktivitás helyettesítő markereinek jelentős csökkenésének hiányára, továbbra is fennáll annak a lehetősége, hogy a hatékonyabb dózis előnyös lehet, bár ez további dedikált vizsgálatot igényelne. Alternatív megoldásként lehetséges, hogy a metotrexát downstream célpontjai egyszerűen nem kritikusak az ateroszklerotikus betegség progressziójának gyulladásos komponense szempontjából.

Irányelvek

2018 novemberétől nem tettek közzé olyan irányelveket, amelyek tükrözik a vizsgálat eredményeit.

tervezés

• multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos
• N=4786
  • alacsony dózisú metotrexát (N=2391)
  • Placebo (N=2395)
• Beállítás: 417 központ Észak-Amerikában
• beiratkozás: április 4, 2013-március 13, 2018
• medián követés: 2,3 év
• elemzés: kezelési szándék
• elsődleges eredmény: Nem halálos MI, nem halálos stroke, kórházi kezelés instabil angina miatt, ami revaszkularizációhoz vezet, kardiovaszkuláris halál

populáció

felvételi kritériumok

• életkor 18 év
• múltbeli myocardialis infarctus és/vagy multivessel coronaria betegség angiográfiával
• 2-es típusú cukorbetegség és/vagy metabolikus szindróma
• befejezte az összes tervezett revaszkularizációs eljárást
• orvosilag stabil 60 napig az index mi-től, sebészeti beavatkozástól vagy más jelentős betegségtől

kizárási kritériumok

• krónikus májbetegség
• krónikus gyulladásos állapot, például lupus vagy rheumatoid arthritis, fekélyes vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség
• krónikus fertőző betegség
• interstitialis tüdőbetegség vagy tüdőfibrózis
• myeloproliferatív betegség az elmúlt 5 évben
• HIV-pozitív
• követelmény vagy intolerancia metotrexát
• a nem bazális sejtes rosszindulatú daganat vagy a limfoproliferatív betegség kezelése 5 éven belül
• a folát metabolizmusát megváltoztató gyógyszerek alkalmazásának követelménye
• az alkoholfogyasztás vagy a nem hajlandó a fogyasztást heti 4 italnál kevesebbre korlátozni
• fogamzóképes nők (még akkor is, ha orális fogamzásgátlást alkalmaznak), vagy szándékában áll szoptatni
• férfiak, akik a vizsgálati időszak alatt gyermeknemzést terveznek, vagy nem hajlandók fogamzásgátlást alkalmazni
• várható élettartam < 3 év, vagy valószínűleg nem felelnek meg a vizsgáló megítélése szerint
• orális vagy IV szteroid terápia vagy más immunszuppresszív vagy biológiai válaszmódosító szerek krónikus alkalmazása 518>
• hepatitis B vagy C története
• krónikus pericardialis folyadékgyülem, pleurális folyadékgyülem vagy ascites
• NYHA IV. osztályú szívelégtelenség

kiindulási jellemzők

a placebo csoportból.

• demográfia: életkor 66,0 év, nő 18,2%, nem fehér 20,9%
• társbetegségek: dohányos 11,3%, BMI 31,3, HTN 90,6%, hx MI 60,9%, multivessel koszorúér-betegség 39,1%, DM 34,4%, metabolikus szindróma 32,6%, CHF 13,9%, hx PCI 59,3%, HX CABG 43,1%, a korai CAD családtörténete 25,3%
• gyógyszerek: ACEI/ARB 72,0%, sztatin 85,7%, béta-blokkoló 79,5%, vérlemezke-gátló 85,8%
• biomarkerek: összkoleszterin 140,9, LDL 68,0, HDL 41,0, hscrp 1.50, IL-1B 1,46, IL-6 2,30, a1c 6.5

beavatkozások

• az 1:1 arányban randomizált betegek alacsony dózisú metotrexátra vagy a hozzá illő placebóra
• a jogosult betegek nyílt, 5-8 hétig tartó bevezető fázison estek át, amelynek során naponta 1 mg orális folsavat kaptak, hetente egyszer orális metotrexáttal együtt, 5 mg-ról 10 mg-ra 15 mg-ra növekvő adagokban.
  • azokat a betegeket, akiknél a befutási fázis során káros hatások vagy laboratóriumi rendellenességek jelentkeztek, kizárták
  • azok a betegek, akik két egymást követő héten át tolerálták a 15 mg-os adagot káros hatások vagy laboratóriumi rendellenességek nélkül, randomizációra kerültek
• randomizált rétegzett hely, az index esemény típusa, az index esemény óta eltelt idő és a kockázati tényezőkre vonatkozó státusz szerint
• minden beteg napi 1 mg folsavat vett be
• 4 hónapon belül a vizsgálati gyógyszer adagját heti 20 mg-ra növelték (vagy a placebóval megegyező)
• számítógépes algoritmus (a központilag mért laboratóriumi értékek és a jelentett tünetek szintje alapján, 2 havonta értékelve) a vizsgálati gyógyszer dózisának standardizált módon történő módosítására használták

eredmények

összehasonlítások alacsony dózisú metotrexát a placebóval szemben

elsődleges eredmények

nem halálos MI, nem halálos stroke, kórházi kezelés instabil angina miatt, amely revaszkularizációt igényel 201 (4,13%) vs.207 (4, 31%); HR 0, 96 (95% CI 0, 79-1, 16); p = 0, 67

másodlagos eredmények

bármely okból bekövetkező halál 96 (1, 80%) vs. 83 (1, 55%); HR 1, 16 (95% CI 0, 87-1.56) elsődleges kimenetel vagy bármilyen koszorúér revaszkularizáció 278 (5,86%) vs.288 (6,15%); HR 0,95 (95% CI 0,81-1,12) kórházi kezelés pangásos szívelégtelenség miatt 48 (0,95%) vs. 53 (1,06%); HR 1,06 (95% CI 0,60-1,31) nem halálos MI 113 (2,29%) vs. 114 (2,32%); HR 0,99 (95% CI 0,76-1,29)

biztonságossági eredmények

súlyos nemkívánatos esemény 569 (13,5/100 fő-év) vs. 549 (13,0/100 fő-év); p = 0,52 bármilyen rák 52 (1,03/100 fő-év) vs. 30 (0,60/100 fő-év); p = 0, 02 emelkedett ALT 49 (0, 97/100 személy-év) vs. 17 (0, 34/100 személy-év); p < 0, 001 leukopenia 241 (5, 14/100 személy-év) vs. 172 (3.63/100 fő-év); p < 0.001

alcsoport analízisek

• nem voltak szignifikáns kölcsönhatások az indexes esemény típusa, az indexes esemény óta eltelt idő, a cukorbetegség vagy a metabolikus szindróma státusza a beiratkozáskor, a vizsgálatba bevont idő vagy a kiindulási magas érzékenységű c-reaktív fehérje szintje szerint

kritikák

• az 5-8 hétig tartó befutási fázis csökkenti a általánosíthatóság, mivel csak azokat a betegeket vonták be a vizsgálatba, akikről ismert, hogy tolerálják a metotrexát indítását
• a gyulladásos markerek csökkenésének hiánya a 8. hónapban a a metotrexát beadott dózisa nem zárja ki annak lehetőségét, hogy a hatékonyabb dózis a gyulladásos aktivitás szuppresszióját és a cardiovascularis kimenetel csökkenését eredményezheti
• a CANTOS-szal ellentétben a vizsgálatba való belépéskor nem volt szükség emelkedett gyulladásos markerekre, így a beválasztáskor a medián hsCRP alacsony volt (1, 6 mg/l, szemben a CANTOS-ban mért 4, 2 mg/L-rel). Így a maradék gyulladásos aktivitás hiánya sok beiratkozott betegnél hozzájárulhatott a metotrexát megfigyelt hatásának hiányához.

finanszírozás

• az NHLBI által támogatott tanulmány