Ciclopirox 8% HPCH körömlakk enyhe-közepes Onychomycosis kezelésében: Randomizált, kettős-vak Amorolfin kontrollos vizsgálat vak értékelő segítségével

absztrakt

ez egy randomizált, kontrollált, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat volt vak értékelővel, amelynek célja A P-3051 körömlakk hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása 5% amorolfinnal az enyhe-közepes köröm onychomycosis kezelésében. A betegeket 48 héten át naponta P-3051-gyel, vagy hetente kétszer 5% – os amorolfinnal kezelték. A 120 értékelhető beteg közül 60 (50, 0%) kapott P-3051-et és 60 (50, 0%) amorolfinot 5%. A kiinduláskor a két csoport homogén volt a faj, a kórokozók, az érintett körmök száma és a fertőzött célköröm súlyossága szempontjából. A P-3051 statisztikai fölénye az amorolfinnal szemben 48 hét után érhető el (a kezelés sikere: 58,3% a P-3051-hez képest, szemben az amorolfin 26,7% – ával, p

kb 2015 S. Karger AG, Basel

Bevezetés

az Onychomycosis egy gombás körömfertőzés, amely a lakosság 12-13% – át érinti . A betegség körömdisztrófiákhoz vezethet, ha nem kezelik, például onycholysis, elszíneződés és megvastagodás az ágy és a mátrix gombás kolonizációja miatt .

míg az orális szisztémás terápiát széles körben alkalmazzák az onychomycosis súlyosabb eseteiben, miközben nem veszik figyelembe a mellékhatások vagy a gyógyszerkölcsönhatások kérdését , a helyi körömlakkok ajánlottak az enyhe-közepes onychomycosis kezelésére, mivel minimalizálják a gyógyszer expozícióját, a gyógyszerkölcsönhatásokat és a nemkívánatos eseményeket (AES).

sok éven át csak két, körömlakkkészítményként kapható helyi termék volt a legtöbb európai országban: az amorolfin 5% és a ciklopirox 8%. Mindkét terméket oldhatatlan vivőanyagban alkalmazzák, az alkalmazás előtt körömreszelést, az eltávolításhoz pedig szerves oldószert igényelnek.

az elmúlt években egy innovatív, vízben oldódó ciklopirox 8%-os hidroxi-propil-kitozán (HPCH) technológiát (P-3051) hagytak jóvá és forgalmaztak több mint 40 országban. Nem igényel körömreszelést, és könnyen eltávolítható vízzel, ezáltal jelentősen javítva a betegek megfelelőségét.

a HPCH láthatatlan filmet képezhet a köröm felületén, ami megakadályozhatja a gombás inváziót . Ezenkívül a HPCH lehetővé teszi, hogy a készítmény elég hosszú ideig érintkezzen a köröm felületével ahhoz, hogy jelentős ciklopirox behatoljon a körömbe és azon keresztül .

a P-3051 jobb penetrációt és nagyobb előre jelzett hatékonyságot mutatott in vivo többszöri alkalmazás után az emberi körmökön, összehasonlítva a hagyományos oldhatatlan ciklopirox 8% – os formulával és az amorolfinnal 5% .

2009-ben Baran et al. a P-3051 statisztikailag szignifikáns fölényét mutatta a hatékonyság szempontjából, szemben a referencia oldhatatlan ciklopirox körömlakkkal 454 enyhe vagy közepesen súlyos onychomycoticus betegnél, akiket 48 héten át kezeltek.

kontrollos vizsgálatokból ellentmondásos adatok állnak rendelkezésre az amorolfin 5% – os hatékonyságának értékelésére. Egy nemrégiben multicentrikus, randomizált, nyílt és kontrollos vizsgálatban, amelyet 142 onychomycoticus betegen végeztek, az amorolfin 5% – a teljes gyógyulást mutatott 12,7% – ban .

egy másik kontrollált vizsgálatban, amelynek célja A terbinafin körömlakk hatékonyságának értékelése, 5% amorolfint választottak komparátorként; az 1029 onokomikotikus betegen végzett vizsgálat a termék nagyon gyenge hatékonyságát mutatta .

általánosságban elmondható, hogy az elmúlt évtizedekben a vak értékelő telepítése általános gyakorlattá vált az onychomycosis klinikai vizsgálatokban különböző termékjellemzők esetén. Ezt a megközelítést egyhangúlag tudományosan érvényesnek tekintik, és általános gyakorlattá vált a helyi termékek összehasonlításakor, amelyeket nyilvánvaló okokból nem lehet vakká tenni. Ezért a Polichem SA úgy döntött, hogy felméri a P-3051 klinikai hatékonyságát az amorolfinnal szemben 5%, összehasonlító klinikai vizsgálatban, vak értékelő segítségével.

betegek és módszerek

vizsgálati terv

ez egy randomizált, kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, vak értékelő bevonásával (pm1125 vizsgálat, EudraCT szám: 2011-003087-70). A vizsgálat célja A P-3051 (Ciclopoli 6%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Németország) hatásosságának és biztonságosságának értékelése volt, szemben az amorolfinnal 5%-kal (Loceryl 5%, Galderma Laboratorium GmbH, D Xhamsseldorf, Németország) legalább egy nagy köröm dermatophyták, élesztők és penészgombák által okozott enyhe-középsúlyos toenail distalis lateralis subungual onychomycosisban szenvedő betegeknél, sárga tüskék, dermatophytoma vagy lunula jelenléte nélkül részvétel.

a protokoll szerint a 18-75 éves betegeknek a beiratkozás előtt alá kellett írniuk egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot. Azok a betegek, akiknek a fertőzött célköröm területe 65 és 75% volt, és mind a KOH, mind a tenyészet pozitív volt a gombás köröm patogének számára a szűrés során, bevonták a vizsgálatba.

egyidejű súlyos talpi tinea pedis, egyéb köröm rendellenességek (például psoriasis vagy lichen planus), valamint bármilyen szisztémás vagy helyi kezelés alkalmazása nem volt megengedett.

4-5 hetes befutási periódus után, amely a körömminták tenyésztési eredményének megszerzéséhez szükséges, a betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy P-3051 vagy amorolfin 5% körömlakkot kapjanak (randomizációs látogatás). A nyomozó kiosztotta a kezeléseket, egymás után számozva, minden betegnek randomizációs lista szerint.

a betegeket arra utasították, hogy hajtsák végre a körömlakk napi felvitelét egy 48 hetes p-3051-es kezelésre vagy hetente kétszer 5%-os amorolfinnal, a betegtájékoztatóban szereplő utasításoknak megfelelően.

a vizsgálatot nyílt elrendezésű módon végezték, az eltérő beadási ütemterv és a két gyógyszerforma műszaki jellemzői (azaz eltávolítási eljárások) miatt. Az elfogadott vak értékelési módszertant alkalmazták a nyílt címke esetleges torzításának elkerülésére tervezés. A betegek további öt klinikai vizsgálaton estek át a 4., 8., 12., 24. és 48. héten.

hatásossági és biztonságossági értékelések

a fő hatásossági változók a teljes gyógyulási arány, a kezelés sikere és a mikológiai gyógyulás voltak, amelyeket a kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populáció különböző időpontjaiban értékeltek. A teljes gyógyulást negatív KOH mikroszkópia és negatív tenyészet kombinációjaként határozták meg gombás patogének esetében, a célköröm maradék klinikai részvétele nélkül. A kezelés sikerességét negatív KOH mikroszkópiával és negatív tenyésztéssel határozták meg gombás patogének, valamint a célköröm 10% – os maradék érintettsége. A mikológiai gyógymódot mind negatív közvetlen mikroszkópiaként, mind negatív tenyészetként határozták meg. A biztonságosságot a vizsgáló AE-felvételén keresztül értékelte.

fényképek és planimetria

a szűrővizsgálaton és minden tanulmányi látogatáson (kivéve a randomizációs látogatást), a köröm kaparása előtt mikológiai vizsgálat céljából két digitális fényképet készített a nyomozó standard körülmények között, egylencsés reflex kamerával. Az első fénykép azt mutatta, a cél nagy köröm, ahogy megjelent. Ezután a helyi nyomozó közvetlenül nyomon követte a beteg területének körvonalát (ha van) a beteg körömén, további fényképeket készítve.

a 24.és 48. héten tett látogatásokkal kapcsolatos képeket, a beteg területnek a helyi nyomozó által rajzolt körvonalait a vak értékelő áttekintette.

statisztikai elemzések

120 betegből álló mintaméretet (csoportonként 60 beteg) tartottak szükségesnek a két kezelési csoport közötti sikerességi arány 14%-os különbségének kimutatásához a korábbi vizsgálatok eredményei alapján , ahol a P-3051 és az amorolfin a betegek 80% – ánál, illetve 66% – ánál érte el a hatékonysági paramétert. Feltételezve, hogy a szűrési kudarc aránya a negatív gombatenyészetet mutató betegek 30% – a, körülbelül 160 beteget kellett kiválasztani szűrésre. A statisztikai elemzéseket SAS alkalmazásával végeztük kb 9.2 szoftver (SAS Institute Inc., Cary, N. C., USA).

a szignifikancia szint az összes teszt esetében 5% volt, és a többszörös teszteléshez nem végeztek kiigazításokat.

a fő hatásossági analízist az ITT populáción végezték el, azaz az összes bevont és randomizált betegen, valamint azon betegeken, akik legalább egy adagot kaptak a vizsgált gyógyszerből.

A z-tesztet használták a két kezelés közötti különbség felmérésére a kezelés sikerességének aránya és a teljesen gyógyult esetek aránya tekintetében a 12., 24. és 48. héten.

a biztonságossági populációt úgy határozták meg, hogy az összes randomizált és legalább egyszer kezelt beteg.

az AE-k a biztonságossági populáción alapultak. Ezeket a MedDRA 16-os verziójával kódolták, és az előfordulási arányokat táblázatba foglalták az előnyben részesített kifejezés és a kezelési csoportonkénti szervrendszerek szerint. A biztonságossági elemzés magában foglalta az összes nemkívánatos esemény típusának és gyakoriságának táblázatba foglalását. Az eredményeket a vizsgálati gyógyszerekkel való kapcsolatuk és súlyosságuk (azaz enyhe, közepes vagy súlyos) alapján foglaltuk össze.

az elemzés kezeléséhez szükséges szám

a kezeléshez szükséges szám (NNT) epidemiológiai intézkedés, amelyet az egészségügyi beavatkozás hatékonyságának értékelésére használnak, jellemzően gyógyszeres kezelés. Az NNT azoknak a betegeknek az átlagos száma, akiket kezelni kell egy további rossz eredmény megelőzése érdekében (azaz azoknak a betegeknek a száma, akiket kezelni kell, hogy az egyik előnyös legyen a klinikai vizsgálat kontrolljához képest). Az abszolút kockázatcsökkentés inverzeként definiálják (a két kezelés hatékonysága közötti különbség méretének mérésére szolgál), amint azt a laupacis et al. . Az NNT akkor hasznos, ha több kezelést értékelnek ugyanarra az eredménymérőre hasonló kiindulási állapotú és kezelési időtartamú betegeknél . Az ideális NNT az 1, ahol mindenki javul a kezeléssel, senki sem javul a kontrollal. Minél magasabb az NNT, annál kevésbé hatékony a kezelés.

az NNT és az alsó/felső 95% – os konfidencia határértékeket általában az aktív hatóanyag abszolút kockázatcsökkenésének a placebóhoz és a kapcsolódó alsó/felső 95% – os konfidencia határértékekhez viszonyított megfordításával kapjuk meg.

eredmények

demográfia és kiindulási jellemzők

összesen 154 beteget szűrtek, és 120 beteget randomizáltak valamelyik kezelésre. Minden beteg kaukázusi volt, és a nők aránya nagyobb volt a férfiakhoz képest. Mindkét csoport homogén volt a nem, az életkor és a súly, valamint az érintett körmök száma, a kórokozók száma és a fertőzött célköröm százalékaránya tekintetében. Ez összhangban van a mérsékelt onychomycosis populációval. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit és a felvételkor kapott mikológiai eredményeket az 1.táblázat foglalja össze.

hatásosság

az 1. ábra a teljes gyógyulási arány tekintetében megfigyelt eredményeket mutatja. A 48. héten gyógyult betegek száma 21 (35,0%) volt a P-3051 csoportban, és csak 7 (11,7%) az amorolfin 5% csoportban, ami nagyon magas statisztikai fölényt eredményezett (p < 0,001) a P-3051 javára. A 24. héten 9 beteg (15,0%) a P-3051 csoportban és 6 (10,0%) az amorolfin 5% csoportban már meggyógyult. A csoportok közötti különbség azonban ebben az időpontban nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,408). A kezelés végén a P-3051-gyel kezelt körömfertőzés teljes gyógyulását a 2.ábra dokumentálja.

a 3. ábra a kezelés sikerességi paraméterében megfigyelt eredményeket mutatja: a 48. héten 35 beteget tekintettek sikeresen kezeltnek (58,3%) a P-3051 csoportban, szemben az amorolfin 5% – os csoportjában csak 16 beteggel (26,7%) (p < 0.001), ami a P-3051 nagyon magas statisztikai fölényét eredményezi. A 24.héten 24 beteg (40,0%) a P-3051 csoportban és 16 (26,7%) az amorolfin 5% csoportban mutatott klinikai előnyt. A csoportok közötti különbség ebben az időpontban nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,121).

a 48. héten kapott eredmények azt mutatták, hogy mikológiai gyógyulást figyeltek meg mind a 60 betegnél (100,0%) a P-3051 csoportban és 49 betegnél (81).7%) az amorolfin 5% – os csoportban, nagyon magas statisztikailag szignifikáns hatást mutatva (p < 0,001) a P-3051 javára. A 11 (18, 3%) mikológiai kudarc közül az amorolfin 5% – os csoportban 8/47 (17%) dermatophytes, 3/11 (27%) Candida spp volt., míg a formákat felszámolták (2/2). Az eredményeket a 4.ábra mutatja.

ezek az eredmények összhangban vannak a két paraméterrel (KOH mikroszkópia és tenyésztés), ha egyenként veszik őket (az adatok nem jelennek meg).

a 24. héten elért eredmények azt mutatták, hogy a mikológiai gyógyulást 58 betegnél (96, 7%) figyelték meg a P-3051 csoportban és 52 (86, 7%) az amorolfin 5% csoportban: ebben az esetben a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0, 05) A P-3051 javára, szintén a 24.héten.

biztonságosság

egyik betegcsoportban sem volt súlyos AEs, súlyos intenzitású AEs, kezeléssel összefüggő AEs vagy olyan AEs, amely a kezelés határozott abbahagyásához vezetett. Egy beteg (1.6%) A P-3051 csoportban ideiglenesen abbahagyta a kezelést az AEs miatt, amely a jobb láb traumájából áll. Mivel egyik csoportban sem számoltak be a vizsgálati gyógyszerek átmeneti vagy végleges abbahagyásához vezető súlyos vagy kezeléssel összefüggő ae-kről, meg lehet erősíteni, hogy mindkét kezelés jól tolerálható volt, biztonsági aggályok nélkül.

NNT analízis a PM1125-ben

mivel a pm1125 nem tartalmazott placebo-kart, a placebo-hatás feltételezett becslését a vivőanyag-kontrollos (P-3051 nélküli) vizsgálatokból származó, a 2 .táblázatban közölt adatok felhasználásával számították ki. A vivőanyag-csoport kikeményedési arányának összesített becslését (2,11%), amelyet az öt vizsgálat kombinálásával kaptunk, történelmi vivőanyag-kontrollcsoportként használtuk.

a teljes kikeményedési adatok alapján kiszámított NNT-k a 3. táblázatban láthatók. Az NNT adatai egyértelműen azt mutatják, hogy a P-3051 majdnem 4-szer hatékonyabb, mint az amorolfin 5%. Más szavakkal, bár csak 3 p-3051-es beteget kell kezelni, hogy átlagosan 1 gyógyulást kapjunk, 11 beteget kell kezelni 5% – os amorolfinnal, hogy ugyanazokat a klinikai eredményeket kapjuk. Ezenkívül a nem átfedő 95% – os konfidencia intervallum a P-3051 statisztikailag szignifikáns fölényét jelzi az 5% – os amorolfinnal szemben.

NNT elemzés korábbi RCT Európai vizsgálatokban

további elemzést végeztünk a Baran et al. (P-3051 pivotal trial), Gupta et al. és Elewski et al. (amorolfin 5% referenciaként, a vizsgált gyógyszer placebójával és terbinafin körömoldattal számítva). A pivotális vizsgálatokból származó teljes gyógyulási adatok felhasználásával kiszámított NNT-ket a 4.táblázat mutatja.

az NNT adatai egyértelműen azt mutatják, hogy a P-3051 majdnem 6-szor hatékonyabb, mint az amorolfin 5% a teljes gyógyításban. A nem átfedő 95% – os konfidencia intervallumok a P-3051 statisztikailag szignifikáns fölényét jelzik az 5% – os amorolfinhoz képest. Ezenkívül a P-3051 klinikailag jobbnak tűnik a standard oldhatatlan ciklopirox 8% – os készítményhez képest.

Vita

ez a klinikai vizsgálat összehasonlította az onychomycosis kezelésében Európában legszélesebb körben alkalmazott két helyi kezelést, a P-3051-et (ciklopirox 8% köröm hidrolakquer) és az amorolfint 5%.

bár az in vitro és a HPCH technológiát alkalmazó in vivo vizsgálatokban már biztató eredményeket értek el, a P-3051 aktívabb permeációja szempontjából az amorolfinhoz képest még mindig hiányzott a két vegyület közötti összehasonlító klinikai vizsgálat, és ezért elvégezték.

a gombaellenes szerek értékelésének objektív független végpontjaként a mikológiai gyógymódot választották . Ebben a klinikai vizsgálatban a köröm patogének nagy spektrumát kezelték, feltárva mind a P-3051, mind az amorolfin 5% hasonló hatását a mikológiai leletekre a kezelés 24.hetéig. A következő 6 hónapos kezelés során a P-3051 gombaellenes aktivitása 100%-ig nőtt a negatív tenyészetre való áttérés és a KOH mikroszkópos elemzés szempontjából, megerősítve a P-3051 gombaellenes aktivitását, amint azt Baran et al. .

másrészt az amorolfin 5% a maximális hatást a 24. héten gyakorolta, de meglepő módon gombaellenes aktivitása 48 hetes kezelés után csökkent.

ezt a problémát az 5%-os amorolfinnal szemben rezisztens törzsek előfordulása és a gombák ciklopiroxra való toleranciájának vagy rezisztenciájának jól ismert hiánya magyarázza, valószínűleg annak többszörös hatásmechanizmusa miatt; ez a tény hozzájárulhat a P-3051 csoportban a relapszus Arány csökkentéséhez az 5%-os amorolfin csoporthoz képest, az utóbbi esetben a gyógyszerrezisztens törzsek lehetséges kiválasztása miatt.

egy 48 hetes kezelés után még az 5%-os amorolfin klinikai hatékonysága is szerény javulást mutatott a 6 hónapos kezelés után kapott eredményekhez képest. Ez a megállapítás ellentétben áll a szakértők ajánlásaival, ami arra utal, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos onychomycosisban a helyi gyógyszerekkel történő kezelés időtartama nem lehet kevesebb, mint 1 év. Még azt is felvetették, hogy a kezelés időtartamának 18 hónapra történő meghosszabbítása jobb klinikai eredményt eredményezhet, amely tükrözi a köröm valódi patológiáját .

tapasztalataink szerint a következő 24 hetes kezelés során várható további klinikai előnyök, amelyek a köröm normális növekedéséhez kapcsolódtak, szinte nullának tűntek a relapszusok vagy rezisztencia lehetséges előfordulása miatt.

azonban a jelen vizsgálatban az amorolfin 5% – os körömlakk hatékonysága (teljes gyógyulási arány körülbelül 12%) magasabb, mint az Elewski et al. (ahol a teljes gyógyulási arány 0,96% volt), és lényegében összhangban van a Paul et al. (12.7%).

a P-3051 által ebben a vizsgálatban mutatott hatékonysági arány az előző pivotális vizsgálathoz képest referencia lehet a kiindulási populációra az enyhébb köröm patogén fertőzések szempontjából.

ezért nem meglepő, hogy magasabb hatékonysági arányokat jelentettek olyan kritériumokkal, amelyek kevésbé korlátozóak, de minden bizonnyal közelebb állnak a betegség napi kezeléséhez.

végül a P-3051 és az amorolfin 5% közötti fej-fej vizsgálat eredményei nem váratlanok. Valójában az NNT elemzés összehasonlítása a P-3051 jobb klinikai hatékonyságát mutatta az amorolfinhoz képest 5%, 4-6-szor.

mind a P-3051, mind az amorolfin 5% Nagyon jól tolerálható volt, ami kiváló biztonsági profilt igazol.

következtetés

ezen összehasonlító klinikai vizsgálat eredményei az amorolfin 5%-ával és az előző pivotális vizsgálat eredményei a ciklopirox 8%-os oldhatatlan formulájával szemben ahhoz vezettek, hogy a P-3051-et tekintették a leghatékonyabb helyi gyógyszernek az enyhe-középsúlyos onychomycosis kezelésében.

hatékonyságát, amely eltér az 5%-os amorolfinétól, hosszú távon fenntartja a ciklopirox jól dokumentált képessége, amely nem indukál gombás rezisztenciát.

ennek következtében mostantól a P – 3051-et az onychomycosis helyi kezelésének arany standardjának kell tekinteni.

elismerés

ezt a projektet a Polichem SA finanszírozta, amely megtervezte és elvégezte a tanulmányt, összegyűjtötte az adatokat, elvégezte az adatkezelést, az adatelemzést és az adatok értelmezését.

etikai nyilatkozat

a vizsgálatot az illetékes intézményi felülvizsgálati testületek/független etikai bizottságok felülvizsgálták és jóváhagyták, és 2012 februárja és 2014 júniusa között végezték el a helyes klinikai gyakorlat (CPMP/ICH/135/95), a Helsinki Nyilatkozat és annak későbbi módosításai, valamint a nemzeti előírások alapján.

közzétételi nyilatkozat

a szerzők egyike sem áll kapcsolatban olyan szervezetekkel vagy szervezetekkel, amelyek pénzügyi vagy nem pénzügyi érdekeltséggel rendelkeznek (például személyes vagy szakmai kapcsolatok, kapcsolatok, tudás vagy meggyőződés) a cikkben tárgyalt témában vagy anyagokban.

szerző kapcsolatok

cikk / Kiadvány részletei

szerzői jog / kábítószer-adagolás / jogi nyilatkozat

szerzői jog: Minden jog fenntartva. A kiadvány egyetlen része sem fordítható le más nyelvekre, bármilyen formában vagy bármilyen módon reprodukálható vagy felhasználható, elektronikus vagy mechanikus, beleértve a fénymásolást, felvétel, mikrokópia, vagy bármilyen információtároló és visszakereső rendszer, a kiadó írásbeli engedélye nélkül.
Gyógyszer Adagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak biztosítására, hogy a jelen szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és-adagolás összhangban legyen a közzététel időpontjában érvényes ajánlásokkal és gyakorlattal. Tekintettel azonban a folyamatban lévő kutatásokra, a kormányzati rendeletek változásaira, valamint a gyógyszeres terápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos állandó információáramlásra, az olvasót arra ösztönzik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás változásaira, valamint a figyelmeztetésekre és óvintézkedésekre. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer egy új és / vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő nyilatkozatok, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzőké és közreműködőké, nem pedig a kiadóké és a szerkesztőké. A reklámok és/vagy termékhivatkozások megjelenése a kiadványban nem jelenti a reklámozott termékek vagy szolgáltatások szavatosságát, jóváhagyását vagy jóváhagyását, illetve azok hatékonyságát, minőségét vagy biztonságát. A kiadó és a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből származó személyek vagy vagyontárgyak bármilyen sérüléséért.