- klinikai farmakológia
- hatásmechanizmus
- farmakokinetika
- állat toxikológia és/vagy farmakológia
- klinikai vizsgálatok
- Epesavszintézis rendellenességek egyetlen enzimhiány miatt
- az 1.és 2. Vizsgálat
- Esetsorozat
- Peroxiszomális rendellenességek, beleértve a Zellweger-spektrum zavarokat
- 1.és 2. Vizsgálat
- esettanulmányok
klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a kólsav a máj koleszterinjéből szintetizált elsődleges epesav. A bioszintetikus úton kialakuló sed okozta epesavszintézis zavarokban, valamint a PDs-ben, beleértve a Zellweger-spektrum zavarokat is, az elsődleges epesavak hiánya szabályozatlan epesavak felhalmozódásához és cholestasishoz vezet. Az epesavak megkönnyítik a zsír emésztésétés felszívódását vegyes micellák kialakításával, valamint megkönnyítik a zsírban oldódó vitaminok felszívódását a bélben.
az endogén epesavak, beleértve a kólsavat, fokozzák a bileflow-t és biztosítják az epesav-szintézis fiziológiai visszacsatolásának gátlását.A kólsav hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert, azonban ismert, hogy a kólsav és konjugátumai a magreceptor, a farnesoid X receptor (FXR) endogén ligandumai. Az FXR szabályozza az epesav szintézisében és az enterohepatikus keringésben részt vevő enzimeket és szállítókat az epesav homeosztázis fenntartása érdekében normál fiziológiás körülmények között.
farmakokinetika
az orálisan alkalmazott kólsavnak ugyanaz a metabolikus útja, mint az endogén kólsavnak.
a kólsavat passzív diffúzióval szívják fela gyomor-bél traktus hossza. Miután felszívódott, a kólsav belépa szervezet epesav-medencéjébe enterohepatikus keringésen megy keresztül, főleg nem konjugált formákban.
a májban a kólsavat glicin ortaurinnal konjugálják az epesav-CoA szintetáz és az epesav-CoA: aminosav-Nacetil-transzferáz. A konjugált kólsav aktívan kiválasztódik a bilebefőleg az epesó Efflux szivattyú (BSEP), majd felszabadul a kisbélbe, az epe más komponenseivel együtt.
a konjugált kólsavat az ileumban főleg az apikális nátriumfüggő epesav transzporter szívja fel újra, a transzporterek, köztük a nátrium-taurocholát kotranszportáló polipeptid és a szerves anion transzportfehérje juttatják vissza a májba, és belép egy másik enterohepaticcirkulációs ciklusba. Minden olyan konjugált kólsav, amely nem szívódik fel az ileumban, átjut a vastagbélbe, ahol a dekonjugációt és a 7-dehidroxilezést baktériumok közvetítik, hogy kólsavat és dezoxikolsavat képezzenek, amelyek újra felszívódhatnak a vastagbélben vagy a székletben. A kólsav elvesztését kompenzálja a kólsavak koleszterinből történő de-novoszintézise az epesav-medence fenntartása érdekébenegészséges alanyok.
állat toxikológia és/vagy farmakológia
a peroxiszomális rendellenességek PEX2-/-egér modelljében kólsav és ursodeoxikolsav kombinációjával történő táplálásnormalizálta az epe C24 epesavkoncentrációját a kezeletlen kontrollállatokéhoz képest. Bár a növekedés csak kismértékben javult, majdnem teljesen normalizálódott a széklet zsírtartalma, megszűnt a steatorrhea, és javult a túlélés. Az epesavas táplálás csökkentette a kolesztatikus lerakódások számát az epevezetékekben és enyhítette a cholangitist, de súlyosbította a hepaticsteatosis és a mitokondriális és sejtkárosodás mértékét ezen állatok peroxiszómában nem megfelelő májaiban.
klinikai vizsgálatok
Epesavszintézis rendellenességek egyetlen enzimhiány miatt
a CHOLBAM hatékonyságát napi 10-15 mg/kg dózisban sed-ben szenvedő betegeknél értékelték:
- 1. vizsgálat: nem randomizált, nyílt, nem kontrollált vizsgálat 50 betegnél 18 éves időszak alatt.
- 2. Vizsgálat: egy kiterjesztett vizsgálat 12 új beteggel, valamint 21 olyan beteggel, akik átkerültek az 1.vizsgálatból (n=33 összesen). Hatékonysági adatok a 21 hónapos kezelésre vonatkozóan állnak rendelkezésre.
- 15 betegből álló publikált esetsorozat.
az 1.és 2. vizsgálatban a beiratkozási kritériumok abnormális vizelet epesavon alapultak gyors Atombombázás ionizációs tömegspektrometriás (FAB-MS) analízissel.
a kezelés előtti és utáni májbiopsziákat kevés betegen végezték. A kezeléshez való ragaszkodás,az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és a kezelésre adott válasz dokumentálása nem volt teljes a vizsgálat során1. Egyes betegeknél a kiegészítő beavatkozások közé tartozott a zsírban oldódó vitaminok kiegészítése, a beteg klinikai tüneteinek megfelelően.
az 1.és 2. Vizsgálat
a betegek átlagosan 4 évesek voltak a kolinsav-kezelés kezdetén (három héttől 36 évig terjedő tartományban). A betegek többségétátlagosan 310 hétig (6 évig) kezelték. A beteg életkora a kezelés végéna kezelés 19 és 36 év között volt.
ezeket a vizsgálatokat sok éven át végezték, és nem állnak rendelkezésre minden betegre vonatkozó adatok. Harminckilenc beteg az 1.vizsgálatban és 5 új beteg a 2. vizsgálatban legalább egy adag CHOLBAM-ot kapott, és elegendő adat állt rendelkezésre a cholbam-kezelés kiindulási májfunkciójának és hatásainak értékeléséhez. A cholbam-kezelésre adott válasz meghatározására egy reagáló analízist végeztek.
a CHOLBAM-kezelésre adott választ a következő laboratóriumi kritériumok alapján értékelték:
- az ALT vagy AST értékek 50 U/L alá csökkentek, vagy a kiindulási szintek 80% – kal csökkentek;
- összbilirubinértékek 1 mg/dL vagy annál kisebbre csökkentek; és
- nincs cholestasisra utaló bizonyíték a májbiopszián;
a következő klinikai kritériumok:
- a testtömeg 10% – kal nőtt vagy az 50. percentilisnél nagyobb értéken stabil maradt; és
- túlélés több mint 3 évig a kezelés alatt vagy életben a vizsgálat végén 2
a CHOLBAM-válaszadókat olyan betegekként határozták meg, akik vagy:
- legalább két laboratóriumi kritériumnak megfelelt, és életben volt az utolsó követéskor; vagy
- legalább egy laboratóriumi kritériumnak megfelelt, testtömege megnőtt, és életben volt az utolsó követéskor.
összesen 28 beteg (44%) reagált a kezelésre. A hiba típusa szerinti bontás a következő:
4. táblázat: A CHOLBAM-kezelésre adott válasz típusa Szerintegyetlen enzimhiba
egyetlen enzimhiba | reagálók / kezelt szám(%) |
3 db. – HSD | 22/37 (59%) |
AKR1D1 | 3/4 (75%) |
CTX | 2/2 (100%) |
AMACR | 1/1 (100%) |
CYP7A1 | Nincs adat* |
Smith-Lemli-Opitz | Nincs adat* |
*N / A azt jelzi, hogy nincs értékelhető beteg a hiba alcsoportbanbemutatott. |
a SED-re reagáló betegek körében a válaszadók 45% – a teljesítette a két klinikai kritériumot, plusz 1-3 laboratóriumi kritériumot, 55% – uk pedig a testtömegkritériumokat.
az 1.vizsgálatban csak hat betegnél végeztek kezelés előtti és utáni májbiopsziát. Ahol rendelkezésre álltak biopsziák, a kezelés előtti biopsziák különböző fokú gyulladást, áthidaló fibrózist és óriássejtképződést mutattak. A kezelés utáni biopsziák általában csökkentvagy hiányzó gyulladást, valamint csökkent vagy hiányzó óriássejtképződést mutattak. Fibrózismaradt, de nem fejlődött.
nehéz értékelni a sed-ben szenvedő betegek hosszú távú túlélését, mivel kevés a Természettudományi túlélési adat az összehasonlításhoz. Összességében, 41 62, vagy 67%, a betegek Sedsstúlélte több mint 3 év próba Belépés. E 41 beteg közül tizenhárom, vagyis 32% volt “hosszú távú” túlélő (10-24 éves kezelés).
az 1.vizsgálatban négy beteg esett át májtranszplantáción, köztük két, Akr1d1deficienciával diagnosztizált beteg, egy 3 db-os HSD-hiányban, egy pedig CYP7A1-hiányban, és két beteg a 2. vizsgálatban, mindkettő AKR1D1-ben.
a CHOLBAM nem volt hatással a sed-ek extrahepatikus megnyilvánulásaira, például neurológiai tünetekre.
Esetsorozat
egy esetsorozat közzétett jelentése 15 sed-ben szenvedő beteget írt le; tizenháromnál tömegspektrometriával és génszekvenálással diagnosztizálták az AKR1D1 hiányt. Minden beteget kólsavval kezeltünk12, 4 éves (5, 6-15 éves tartomány) kezelés mediandurációja. A kezelés 3,9 éves (0,3-13,1 év közötti) medián életkorral kezdődött. A kólsav-kezelés kezdetekor az átlagos dózis 13 mg/ttkg, az utolsó követéskor pedig 6 mg / ttkg volt. Nyolc beteget kezdetben orális ursodeoxycholic acid-vel kezeltekelőször az epesav-szintézis hibájának diagnosztizálására, amely után őkátálltak kólsavra. A kezdeti jelek és tünetek közé tartozott a sárgaság, a hepatosplenomegalia, a steatorrhea vagy a zsírban oldódó vitamin (K, D vagy E) hiányával kapcsolatos tünetek.
a 8 beteg közül, akik kezdetben ursodeoxycholic acid-t kaptak, a hat 3 db-os HSD-hiány enyhe klinikai javulást mutatott. A kólsav-kezelést követően minden betegnél megszűnt a korábban fennálló sárgaság és steatorrhea,és egy kivételével mindegyiknél megszűnt a hepatosplenomegalia. A testsúly és a testmagasság javult, a szexuális érés pedig minden betegnél normálisan progrediált. 14 betegnél végeztek májbiopsziát legalább 5 éves kólsav-kezelés után, és mindegyiknél a cholestasis megszűnt. Egy betegben, akinél 3 db-os HSD-hiány volt, epesav-analízis kólsav-kezelés alattaz epe kólsavval történő dúsulását mutatta.
Peroxiszomális rendellenességek, beleértve a Zellweger-spektrum zavarokat
a CHOLBAM ata napi 10-15 mg/ttkg-os adagjának hatékonyságát PDs-ben, beleértve a Zellwegerspectrum-rendellenességeket is, szenvedő betegeknél értékelték a 14.1.szakaszban leírt vizsgálatokban.
- az 1.vizsgálatban 29 PDs-ben szenvedő beteget kezeltek 18 éven keresztül.
- a 2.Vizsgálat 2 új beteget kezelt, valamint 10 olyan beteget, akik az 1. vizsgálatból átkerültek (n=összesen 12). A hatásossági adatok a 2. vizsgálatból állnak rendelkezésre a 21 hónapos kezelésre vonatkozóan.
- további hatásossági adatokat 3 beteg közzétett esetjelentéseiből nyertek.
az 1.és 2. vizsgálatba beválasztott kritériumok gyors AtomBombardment ionizációs tömegspektrometriával (fab-MS) végzett kóros vizelet epesav-analízisen és neurológiai vizsgálaton alapultak. A legtöbb beteg egyidejűleg DHA-t (dokozahexaénsavat) és a -, D -, E-és K-vitamint kapott.a kezeléshez való ragaszkodás, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és a kezelésre adott válasz dokumentálása nem volt teljes az 1. vizsgálat során.
1.és 2. Vizsgálat
a betegek többsége (80%,25/31) 2 évesnél fiatalabb volt a CHOLBAM-kezelés kezdetén (3 hét és 10 év között). A betegek többségét átlagosan 254 hétig (4,8 év) kezelték.
elegendő adat állt rendelkezésre a cholbam-kezelés kiindulási májfunkciójának és hatásainak értékeléséhez 23 betegnél az 1.vizsgálatban és egy új betegnél a 2. vizsgálatban. Azoknál a betegeknél, akik legalább egy adag CHOLBAM-ot kaptak, a kezelésre reagálók elemzését végezték el, és elegendő adat állt rendelkezésre a kiindulási májkárosodás értékeléséhez.
a CHOLBAM-kezelésre adott választ a következő laboratóriumi kritériumok alapján értékelték:
- az ALT vagy AST értékek 50 U/L alá csökkentek, vagy a kiindulási szintek 80% – kal csökkentek;
- összbilirubinértékek 1 mg/dL-re vagy azzal egyenlőre csökkentek; és
- májbiopszián nincs cholestasisra utaló bizonyíték;
a következő klinikai kritériumok:
- a testtömeg 10% – kal nőtt, vagy stabilabb, mint az 50. percentilis; és
- túlélés több mint 3 évig a kezelés alatt vagy életben a vizsgálat végén 2
a CHOLBAM-válaszadókat olyan betegekként határozták meg, akik vagy:
- legalább két laboratóriumi kritériumnak megfelelt, és életben volt az utolsó követéskor; vagy
- legalább egy laboratóriumi kritériumnak megfelelt, testtömege megnőtt, és életben volt az utolsó követéskor.
összesen 11 beteg(46%) reagált a kezelésre. A rendellenesség szerinti bontás a következő:
5. táblázat: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders
Peroxisomal Disorder | Responders/Number Treated (%) |
Neonatal Adrenoleukodystropyhy | 3/6 (50%) |
Generalized Peroxisomal Disorder | 1/1 (100%) |
Refsum Disease | 3/4 (75%) |
Zellweger Syndrome | 3/8 (38%) |
Peroxisomal Disorder, Type Unknown | 1/5 (20%) |
a PDS-re reagáló betegek közül a válaszadók 38% – a felelt meg a két klinikai kritériumnak, plusz 1-3 laboratóriumi kritériumnak, 63% – uk pedig a testtömegkritériumnak. Nem volt PD beteg, aki átesett volna májátültetésen.
a bemutatott adatokból nem lehetett kimutatni a korábbi kontrollokban látotthoz képest a javulás biztosításának bizonyítékát. Összességében, 13 31, vagy 42%, a betegek túlélték több mint 3years a vizsgálat időpontja Belépés. E 13 beteg közül nyolc, Vagyis 62% volt” hosszú távú ” túlélő (10-17 éves kezelés).
kilenc betegnél mind a kezelés előtti, mind a kezelés utáni májbiopsziát végeztek. Egy betegnél javult a szövettan,míg a betegek többsége változatlan maradt. Két betegnél rosszabbodott a szövettan, ami összhangban volt más májlaboratóriumi paraméterek (bilirubin, szérum transzamináz értékek) romlásával.
a CHOLBAM nem volt hatással a PDs extrahepatikus megnyilvánulásaira, beleértve a Zellweger spektrum rendellenességeket, például neurológiai tüneteket.
egy beteg, akinek nem voltcholestasis a kezelés előtti májbiopszia során cholestasis alakult ki a kezeléskorcholbammal, majd meghalt.
esettanulmányok
az irodalomból származó esettanulmányok szerint egy 6 hónapos Zellweger-szindrómás betegnél, akit kólsav és chenodeoxikolsav kombinációjával kezeltek, normalizálódott a szérum transzaminázok és a bilirubin szintje, javult a máj szövettana, csökkent a szérum és a vizelet atípusos epesav intermedierjei, és javult a szteatorrhea és a növekedés. Két, szájon át kezelt Zellweger-szindrómás betegnél az epesavak csökkent szérum transzaminázokat mutattak.