Chenodiol tabletta, 250 mg

klinikai farmakológia

terápiás dózisokban a Chenodiol elnyomja mind a koleszterin, mind a kólsav májszintézisét, fokozatosan helyettesítve az utóbbit és metabolitját, a dezoxikolsavat egy kibővített epesav-medencében. Ezek a hatások hozzájárulnak az epe koleszterin deszaturációjához és a radiolucens koleszterin epekövek fokozatos feloldódásához orális kolecisztográfiával vizualizált epehólyag jelenlétében. A Chenodiol nincs hatással a radiopátiás (meszes) epekövekre vagy a radiolucens epe pigmentkövekre.

A Chenodiol jól felszívódik a vékonybélből, és felveszi a májba, ahol átalakul taurin és glicin konjugátumokká, és kiválasztódik az epében. A 60-80% – os first-pass hepatikus clearance miatt a Chenodiol testkészlete elsősorban az enterohepatikus keringésben található; a szérum és a vizelet epesavszintjét a Chenodiol-kezelés nem befolyásolja szignifikánsan.

egyensúlyi állapotban a napi adaghoz közeli mennyiségű Chenodiol a vastagbélbe jut, és bakteriális hatás hatására litokolsavvá alakul. A litokolát körülbelül 80% – a ürül a székletben; a maradék felszívódik és átalakul a májban rosszul felszívódó szulfolitokolil konjugátumokká. A Chenodiol-terápia során az epe-litokolát csak kismértékben növekszik, míg a széklet epesavai három – négyszeresére nőnek.

A Chenodiol egyértelműen hepatotoxikus számos állatfajban, beleértve a főemlősöket is, a humán dózishoz közeli dózisokban. Bár az elméleti ok a metabolit, a litokolsav, egy bevált hepatotoxin, és az embernek hatékony mechanizmusa van ennek az anyagnak a szulfatálására és eltávolítására, van némi bizonyíték arra, hogy a bizonyított hepatotoxicitás részben a Chenodiol önmagában. A litokolsav hepatotoxicitását biokémiailag és morfológiailag kolesztatikusnak nevezik.

az ember képes litokolsav szulfát konjugátumainak kialakítására. Ennek a képességnek az egyének közötti eltérését nem igazolták jól, és egy nemrégiben közzétett jelentés azt sugallja, hogy azok a betegek, akiknél a Chenodiol által indukált szérum aminotranszferáz-emelkedés alakul ki, a litokolsav gyenge szulfatátorai (lásd mellékhatások és figyelmeztetések).

általános klinikai eredmények: mind az epe deszaturációja, mind a koleszterin epekövek klinikai feloldódása dózisfüggő. A National Cooperative Gallstone Study (NCGS) vizsgálatban, amelyben 305 beteg vett részt mindegyik kezelési csoportban, a placebo és a Chenodiol napi 375 mg-os és 750 mg-os dózisa a bevont betegek 0,8% – ánál, 5,2% – ánál és 13,5% – ánál okozott teljes kőoldódást a 24 hónapos kezelés során. Az NCGS-ben alkalmazott dózisoknál nagyobb dózisokat alkalmazó, nem kontrollált klinikai vizsgálatok 28-38% – os teljes oldódási arányt mutattak a beiratkozott betegek körében, akik 13-16 mg/kg/nap testtömeg-dózist kaptak legfeljebb 24 hónapig. Egy prospektív vizsgálatban, amelyben 15 mg/ttkg/nap adagot alkalmaztak, a hat hónapnál hosszabb ideig (n = 86) kezelt sebészeti kockázatú betegek 31%-A ért el teljes, igazolt oldódást.

A Chenodiol kezeléssel elért kőoldódási arányok magasabbak bizonyos előkezelési jellemzőkkel rendelkező alcsoportokban. Az NCGS-ben a kis (kevesebb, mint 15 mm átmérőjű) radiolucens kövekkel rendelkező betegek esetében a teljes oldódás megfigyelt sebessége körülbelül 20% volt 750 mg/nap. A kontrollálatlan nyomokban 13-16 mg/kg/nap dózisú Chenodiolt alkalmazva a kis radiolucens kövek teljes oldódási sebessége 42% és 60% között mozgott. Még magasabb oldódási arányt figyeltek meg kis lebegő kövekkel rendelkező betegeknél. (Lásd alább az úszó vagy a nem úszó köveket). Néhány elhízott beteg és alkalmi normál testsúlyú beteg ismeretlen okok miatt nem képes elérni az epe deszaturációját még a Chenodiol 19 mg/kg/nap dózisáig is. Bár az oldódás általában magasabb a Chenodiol megnövekedett dózisával, a túl alacsony dózisok a megnövekedett kolecisztektómia arányokkal járnak (lásd mellékhatások).

a kövek öt éven belül kiújultak a betegek körülbelül 50% – ánál a teljes megerősített oldódást követően. Bár a Chenodiollal végzett ismételt kezelés sikeresnek bizonyult néhány újonnan kialakult kő feloldásában, az újbóli kezelés indikációi és biztonsága nincs pontosan meghatározva. A szérum aminotranszferázszint emelkedése és a hasmenés minden klinikai vizsgálatban figyelemre méltó volt, és dózisfüggő (lásd a mellékhatásokat és a figyelmeztetéseket a teljes információért).

úszó és nem Úszó kövek: a klinikai vizsgálatok egyik fő megállapítása a lebegő és nem Úszó kövek közötti különbség volt, mind a természettudomány, mind a Chenodiolra adott válasz tekintetében. A National Cooperative Gallstone Study (NCGS) kétéves lefolyása során a placebóval kezelt, lebegő kövekkel (n = 47) kezelt betegeknél szignifikánsan magasabb volt az epefájdalom és a kolecisztektómia aránya, mint a nem úszó kövekkel (n = 258) (47% versus 27% és 19% versus 4%). A chenodiol-kezelés (750 mg/nap) a placebóhoz képest mind az epefájdalom, mind a kolecisztektómia arányának szignifikáns csökkenésével járt a lebegő kövekkel rendelkező csoportban (27% versus 47%, illetve 1, 5% versus 19%). Egy 15 mg/ttkg/nap dózisú, nem kontrollált klinikai vizsgálatban a kis (15 mm-nél kisebb) lebegő kövekkel (n = 10) rendelkező betegek 70% – ánál igazolódott a teljes oldódás.

az NCGS-ben nem lebegő kövekkel rendelkező betegeknél a Chenodiol nem csökkentette az epefájdalmat, és hajlamos volt a kolecisztektómia arányának növelésére (8% versus 4%). Ez a megállapítás kifejezettebb volt a 10 mg/kg alatti Chenodiol dózisok esetén. A chenodiol-kezelés során a cholecystectomia és az aminotranszferáz-emelkedés legnagyobb arányban azon betegek alcsoportjában fordult elő, akik nem úszó kövekkel rendelkeztek, és akiknek az anamnézisében epeúti fájdalom szerepelt. A kezelés előtti epefájdalommal rendelkező NCGS alcsoport kivételével a dózisfüggő aminotranszferáz-emelkedés és hasmenés azonos gyakorisággal fordult elő úszó vagy nem úszó kövekkel rendelkező betegeknél. A fent említett, nem kontrollált klinikai vizsgálatban a nem úszó kövekkel (n = 59) rendelkező betegek 27% – ánál volt teljes igazolt oldódás, köztük 35% – uknál kis (15 mm-nél kisebb) (n= 40) és csak 11% – uknál nagy, nem úszó kövekkel (n= 19).

az NCGS-be beiratkozott 916 beteg közül 17,6% – nál voltak kövek függőleges formában (vízszintes röntgensugár), hogy lebegjenek a festékkel terhelt epében orális kolecisztográfia segítségével iopánsav. Más nyomozók hasonló eredményekről számolnak be. A lebegő köveket festék hiányában ultrahangvizsgálattal nem detektálják. A kémiai elemzés kimutatta, hogy az Úszó kövek lényegében tiszta koleszterin.

egyéb radiológiai és laboratóriumi jellemzők: a radiolucens köveknek lehetnek a meszesedést képviselő felnik vagy opacitás-központok. A pigmentkövek és a részben kalcifikált radiolucens kövek nem reagálnak a Chenodiolra. A finom meszesedés néha kimutatható lapos film röntgensugarakban, ha nem nyilvánvaló az orális kolecisztogramban. A nem lebegő kövek között a koleszterin kövek sokkal alkalmasabbak, mint a pigmentkövek, hogy sima felületűek legyenek, kevesebb, mint 0,5 cm átmérőjűek, és 10-nél kisebb számban forduljanak elő. A kő méretének és térfogatának növekedésével a 24 hónapon belüli feloldódás valószínűsége csökken. Hemolitikus rendellenességek, krónikus alkoholizmus, biliáris cirrhosis és az epeutak bakteriális inváziója hajlamos a pigment epekő képződésére. Az elsődleges biliáris cirrhosis pigmentköveit gyanítani kell emelkedett alkalikus foszfátokkal rendelkező betegeknél, különösen akkor, ha pozitív mitokondriális antitestek vannak jelen. A mikroszkopikus koleszterinkristályok jelenléte az aspirált epehólyag epében, valamint a koleszterin szuper telítettségének kimutatása az epe lipid elemzésével növeli annak valószínűségét, hogy a kövek koleszterinkövek.

BETEGVÁLASZTÁS

A műtéti kockázat értékelése: a műtét előnye az azonnali és tartós kőeltávolítás, de néhány betegnél meglehetősen magas kockázatot hordoz. A kolecisztektomizált betegek körülbelül 5% – ánál vannak maradék tünetek vagy megtartott közös csatornakövek. A műtéti kockázat spektruma az életkor és a cholelithiasistól eltérő betegség függvényében változik. A Nemzeti halotán vizsgálat (JAMA, 1968, 197:775-778) eredményeinek válogatott táblázata az alábbiakban látható: a vizsgálat 27 600 kolecisztektómiát tartalmazott.

halálozás műveletenként (simított arányok egy halálhoz igazított nevezőkkel)

halálozás műveletenként (simított arányok egy halálhoz igazított nevezőkkel))

* ide tartoznak a jó egészségi állapotúak vagy közepesen súlyos szisztémás betegségek, sürgősségi műtéttel vagy anélkül.
** súlyos vagy extrém szisztémás betegség, sürgősségi műtéttel vagy anélkül.
alacsony kockázatú betegek*		cholecystectomia	cholecystectomia & közös csatorna feltárása
nők	0-49 yrs.
	50-69 yrs.
férfiak	0-49 yrs.
	50-69 yrs.
magas kockázatú betegek**
nők	0-49 yrs.
	50-69 yrs.
férfiak	0-49 yrs.
	50-69 yrs.

A 49 év alatti, jó egészségi állapotú vagy csak mérsékelt szisztémás betegségben szenvedő nők aránya a legalacsonyabb (0.054%); minden kategóriában a férfiak műtéti halálozási aránya kétszerese a nőkének; a közös csatornakutatás megnégyszerezi az arányokat minden kategóriában; az arány az élet minden évtizedével növekszik, és tízszeresére vagy annál nagyobbra nő minden súlyos vagy extrém szisztémás betegségben szenvedő kategóriában.

a kezelést igénylő viszonylag fiatal betegeket jobban lehet kezelni műtéttel, mint a Chenodiollal, mert a Chenodiol-kezelés, még akkor is, ha sikeres, magas a kiújulás aránya. Az ismételt Chenodiol-kezelések hosszú távú következményei a májtoxicitás, a neoplazia és az emelkedett koleszterinszint tekintetében nem ismertek.

az éber várakozásnak az az előnye, hogy soha nem lehet szükség terápiára. Csendes vagy minimálisan tüneti kövekkel rendelkező betegek esetében a közepesen súlyos vagy súlyos tünetek vagy epekő szövődmények aránya becslések szerint évi 2% és 6% között van, ami öt év alatt 7% és 27% kumulatív arányhoz vezet. Feltehetően ez az arány magasabb azoknál a betegeknél, akiknek már vannak tünetei.