4.02.4.1.3 többváltozós statisztikai folyamatirányítás
mivel a gyógyszeriparban működő vegyi reaktorok és technológiai berendezések számos érzékelővel vannak felszerelve, a folyamatmérnökök és a folyamatkémikusok azzal a kihívással szembesülnek, hogy kezelniük kell a több forrás, a többféle formátum és a példátlan információáram összetettségét. Az egyszerű érzékelőktől, például a hőmérséklet -, nyomás-vagy pH-érzékelőktől származó digitális jeleket most kiegészítik a pat rendszerek spektroszkópiai jelei vagy az on-line kromatográfiás rendszerek közvetlen analitikai mérései.66,87-88 a gyógyszeripar jelentős digitális átalakuláson megy keresztül, amely új munkamódszereket eredményez, és új integrált adatinfrastruktúrát igényel a bonyolultabb mérési és vezérlőrendszerek támogatása érdekében. Az érzékelők és üzemvezérlő rendszerek ilyen komplex integrált infrastruktúrájába történő beruházás indoklása érdekében fontos biztosítani, hogy hatékony módszereket alkalmazzanak, amelyek az érzékelőkből származó információkat hasznosítható kimenetre fordítják. Az ilyen módszerek állandó termékminőséget eredményeznek, és jelentős pénzügyi előnyökkel járnak a gyártóüzem számára, amely olyan fejlett analitikai megoldásokba fektet be, amelyek megfelelnek az adatinfrastruktúrájuk minőségének.
a többváltozós statisztikai folyamatszabályozás a fejlett analitikai ökoszisztéma egyik eleme, amely több mint két évtizede működik. Hatékony megközelítést biztosít az összes releváns érzékelőinformáció betáplálására a gyártósorról egy matematikai modellbe, amely az egyedi érzékelőjelek nagy számát csökkentett dimenziós térbe (látens változó tér) vetíti. Ez viszont megkönnyíti a folyamat evolúciójának értelmezését azáltal, hogy megfelel annak, hogy egy új tétel a várt módon halad, vagy azonosítja a normál viselkedéstől való eltérést, amely a folyamat rossz minőségű termék felé sodródásához vezethet.
az MSPC modellek fogalmát a cikk korábbi részében (többváltozós statisztikai folyamatirányítási (mspc) rendszerek) részletesebben ismertetjük. A hangsúly ezért az ilyen felügyelt módszerek alkalmazására kerül, hogy támogassák a gyógyszeripar legújabb trendjét, amely a szakaszos eljárásról az aktív gyógyszeripari összetevő (API) folyamatos gyártására való áttérés. Az ilyen kémiai folyamatok áramlási módban történő futtatása jelentős előrelépést tett az elmúlt évtizedben89-90 és most halad a termelési méret felé.91 több kémiai lépés egyetlen folyamatos feldolgozóegységbe történő integrálása számos kulcsfontosságú előnnyel jár a gyártási lábnyom, a köztes kémiai vegyületek készletének csökkentése és a növekvő tevékenységek kockázatának csökkentése szempontjából.
a kinetika, a tömegegyensúly és a termodinamika jól meghatározott mechanisztikus keretrendszere miatt, amely jól ellenőrzött berendezésekre fordítható, várható, hogy a gyógyszerészeti összetevők folyamatos gyártása következetesen kiváló minőségű és konzisztens anyagot eredményez. Az ilyen mechanisztikus keretrendszer nagyon szilárd támogatást nyújt a folyamatfejlesztéshez és a folyamatoptimalizáláshoz. Fontos azonban megérteni, hogy nem minden folyamatfeltétel vagy meghibásodási mód modellezhető az első elvegyenletekből, és nem egészítheti ki a mechanisztikus megértést—és a hozzá kapcsolódó parametrikus vezérlést—egy szélesebb körű empirikus monitoring megoldással, amely jelentős előnyökkel jár az új meghibásodási módok vagy a berendezés meghibásodásának korai jeleinek azonosításában. Az MSPC különösen jól alkalmazható felügyelt módszer az ilyen feladatokhoz, mivel benne rejlik a többdimenziós adattér kezelésének képessége és a folyamat aláírásának finom variációinak észlelése, ideértve a folyamatváltozók közötti kovariancia változásait is, amelyeket egyváltozós megközelítéssel nagyon nehéz lenne azonosítani.
“a folyamatos aktív gyógyszerészeti összetevők (API) gyártásának fejlődése: valós idejű monitorozás többváltozós eszközökkel” című cikkükben Dumarey et al.92 mutassa be a PCA-alapú többváltozós modellezés kísérleti léptékű folyamatos folyamatplatformon történő alkalmazását, amely öt egymást követő kémiai lépést integrál. Az érzékelők összesen 40 folyamatparaméterét, például a reaktorok hőmérsékletét, a hőátadó folyadék hőmérsékletét, a nyomást, az áramlási sebesség mérését, a szivattyú sebességét, de a vezetőképességet is a vezeték öt pozíciójában mértük. A PCA modellt egy 2 órás feldolgozási ablak fölé építették, ahol kimutatták, hogy a folyamat ellenőrzés alatt áll, az egyes folyamatparaméterek 20 másodperces időfelbontásával. A szerzők kiemelték azt a tényt, hogy a PCA modell alacsony varianciát, 10% – ot, 4% – ot és 3% – ot rögzített a három első PC esetében, ami korlátozott szintű strukturált információt jelez a modell felépítéséhez használt 2 óra feldolgozási idő alatt. Ezt racionalizálja az a tény, hogy a folyamatos folyamatokat szorosan szabályozzák, és az időbeli változékonyság alacsony, különösen egy rövid 2 órás folyamatablak alatt, ahol korlátozott közös ok-változékonyság következett volna be. Kimutatták azonban, hogy a strukturált információk a három PC-n tudományosan megalapozottak voltak, bemutatva a várható fürtözést, összhangban a folyamatváltozók várható összekapcsolhatóságával. Bár az ilyen modellektől eredendően elvárják, hogy alacsony szintű strukturált információt rögzítsenek a képzési készletből, mégis érzékenységet mutatnak a modell rögzített struktúrájától való eltérésre. Ezenkívül a modelldiagnosztika (a Hotelling T2 és Q maradékai) várhatóan azonosítja azokat az új változékonysági mintákat, amelyeket a modell telepítésének monitoring és diagnosztikai szakaszába be kell vonni.
a modellt többváltozós eszközként használták a lehetséges folyamateltérések valós idejű nyomon követésére annak érdekében, hogy betekintést nyújtsanak a folyamat sodródásába vagy a berendezés teljesítményével kapcsolatos problémákba. Az egyik fejlesztési kampány során a modelldiagnosztika az előre meghatározott határértékektől való eltéréseket jelezte(kezdetben a modellmaradékban, majd néhány perccel később a Hotelling T2-jében). A kiváltó ok elemzését azonnal elvégeztük a modell hozzájárulásainak lekérdezésével, amelyek a vonalon lévő egyik szivattyú sebességének növekedését jelezték. Mivel az áramlási sebességre gyakorolt hatás, vagyis a szivattyú tényleges szállítása ezen a ponton nem volt látható, nem volt riasztás. Vegye figyelembe, hogy a szivattyúk által a folyamatos gyártási rendszeren szállított áramlási sebesség várhatóan közvetlenül kapcsolódik a termék minőségéhez, mivel az áramlás változása befolyásolja az anyag tartózkodási idejét a vezetékben, és ezáltal a reakció befejezését. A riasztásokat általában az áramlási sebességen hajtják végre, mivel a termék minősége kritikus. Az ebben a példában azonosított szivattyúhiba a szivattyú fordulatszámának folyamatos növekedéséhez vezetett volna a folyamat receptje által meghatározott céláram fenntartása érdekében. Mire a folyamatáramra hatással lenne, várható, hogy a szivattyú teljes meghibásodáson vagy annak közelében lenne, ami közvetlen hatást gyakorolna a termék minőségére, és ezért a legjobb esetben a hulladékáramtól való előremenő eltérést vagy a fogadó edényben összegyűjtött végső anyag szennyeződését idézné elő, ami jelentős pénzügyi hatással lenne a gyártóüzemre. A berendezés működésének ilyen jellegének láthatósága a probléma kezdetén értékes időt biztosít a mérnöki csapat számára a berendezés problémájának kezelésére, mielőtt az közvetlen hatással lenne a termék minőségére. Ebben a példában ésszerű elvárni egy ellenőrzött átmenetet egy tartalék szivattyúra, fenntartva a folyamatáramot a vonalon, miközben a fő szivattyút megjavítják.
idősoros adatokon használt többváltozós modellek releváns megközelítést nyújtanak a gyártóüzemek által generált növekvő információáramlás összetettségének kezelésére. A szokásos megközelítés, amely a kritikus folyamatparaméterek (CPP) trendjének fókuszálásából vagy nagyszámú egyedi érzékelőinformáció átfedéséből áll a vezérlőhelyiség képernyőjén, nem hatékony a váratlan, különleges okú folyamatváltozások rögzítésében. Bár még mindig van némi munka az ilyen modellek szerepének meghatározására a termékellenőrzési stratégiában-jellemzően még mindig a CPP-határértékeken és a végtermék-tesztelésen alapul -, kulcsfontosságú megtalálni a megfelelő pozicionálást, amely lehetővé teszi az ilyen modellek által generált információk alapján végrehajtható lépéseket anélkül, hogy a teljes modell-validálás terhe veszélyeztetné, lassítaná és potenciálisan megakadályozná az ilyen technológia elfogadását. Mivel a termelési létesítmények digitalizálása folytatódik, az MSPC-nek központi szerepet kell játszania a fejlett analitikai ökoszisztémában, hogy maximalizálja a nagy számú mérési érzékelőbe történő beruházást. Ez a módszertan valóban képes biztosítani a termék elvárt minőségét, ugyanakkor csökkenti a gyártóüzemek vezetői számára annyira kritikus működési költségeket.