izom
2001-ben a cerivastatint kivonták a piacról a rabdomiolízis és a kapcsolódó halálesetek magas előfordulása miatt. Ma már tudjuk, hogy a piacon maradó sztatinok súlyos izomhoz kapcsolódó káros hatásai ritkák. 21 randomizált klinikai vizsgálat eredményei alapján, amelyek 180 000 személyévnyi követést végeztek sztatin-vagy placebo-kezelés mellett, myopathia (izomtünetek plusz a kreatívkináz növekedése a normálérték felső határának 10-szerese) 5 betegnél fordult elő 100 000 személyévenként, és rhabdomyolysis 1, 6 betegnél 100 000 személyévenként (placebóval korrigált).164 az AERS adatbázis 0,3-2,2 myopathia és 0,3-13,5 rhabdomyolysis esetet jelentett 1 millió sztatin receptre.168 egy nagy adminisztratív menedzselt gondozási igénylési adatbázis elemzése szerint, amely a legközelebb állhat ahhoz, hogy tükrözze a probléma mértékének valós becslését, 0,6-1,2 kórházi rabdomiolízis eset fordult elő 10 000 személyéves sztatin terápiára. Ezt az információt a 22-12.táblázat foglalja össze. Ebben az elemzésben a cerivasztatint 8,4 kórházi rabdomiolízis eset jelentési arányával társították 10 000 személyévenként.169
a sztatinokkal végzett Izomtoxicitás osztályhatás, de különbségek lehetnek a különböző sztatinok súlyos izomtoxicitásának arányában. Csak a nagy, randomizált klinikai kimenetelű vizsgálatokat figyelembe véve a pravasztatin-terápiát nem társították rabdomiolízis esetével a 19 768 vizsgált betegnél 5 évig.115, 170, 171 ezzel szemben a szimvasztatin rabdomiolízist okozott a 2265 beteg 0, 1% – ánál, akik 80 mg szimvasztatint kaptak 2 évig az A-Z vizsgálatban.172 a szimvasztatin alkalmazási előírása a myopathia/rhabdomyolysis 0, 5% – os gyakoriságáról számol be napi 80 mg adag mellett.7
a sztatinokkal kapcsolatos leggyakoribb izomrendszeri mellékhatás a myalgiák, általában izomfájdalmat, fájdalmat vagy gyengeséget jelentenek. Klinikai vizsgálatokban a sztatin-kezelésben részesülő betegek körülbelül 3-15% – ánál számoltak be MYALGIÁKRÓL, CK emelkedéssel vagy anélkül. Gyakran előfordul, hogy a klinikai vizsgálatok során a sztatinokkal végzett myalgiákról szóló jelentések megegyeznek a placebót kapó betegeknél jelentett adatokkal, vagy csak kissé meghaladják azokat.163 164 annak ellenére, hogy nincs szoros kapcsolat a sztatin terápiával, a myalgiák előfordulása a leggyakoribb oka annak, hogy a betegek (vagy egészségügyi szakemberek) abbahagyják a terápiát.
a sztatinokkal összefüggő vázizomtoxicitás pontos mechanizmusa nem ismert, de úgy tűnik, hogy a sztatinok izomműködésének megszakításával függ össze, ami valószínűleg a sztatinok HMG-CoA reduktáz gátlásával függ össze. A sztatinok leginkább a 2.típusú (mitokondriális szegény) izomrostokat érintik. Ez arra utal, hogy a sztatinok kifejezhetik izomtoxicitásukat ezekre a sejtekre gyakorolt hatás révén. Az egyik hipotézis az, hogy a sztatinok csökkentik a vázizomsejtek sarcolemma (plazmamembrán) koleszterintartalmát, ami instabilitáshoz vagy akár egyes izomsejtek megrepedéséhez vezethet.88 egy 14 500 jól jellemzett génből álló mikroarray normál önkéntesekben, akik sztatin terápiát kaptak és excentrikus (izomkárosító) testmozgáson mentek keresztül, kimutatták az ubiquitin proteaszóma útvonal génjeinek szabályozását, amely aktív a fehérje lebomlásában.173 a közelmúltban 85, határozott vagy kezdődő myopathiában szenvedő alany és 90 kontroll, akik mindegyike napi 80 mg szimvasztatint kapott, Genom egészére kiterjedő vizsgálat azonosította az RS4363657 egy nukleotid polimorfizmust, amely az SLCO1B1-ben található a 12. kromoszómán, mint a myopathia valószínű bűnösét. Az SLCO1B1 az OATP1B1-et kódolja, amely a sztatinok májfelvételét szabályozó transzportfehérje.173a ez az rs4363657 polimorfizmus a lakosság 15% – ában fordul elő. Az érintetteknél a sztatinokat nem szabad olyan szabadon felvenni a májszövetekbe, ezáltal növelve a sztatin vérszintjét. Az ilyen polimorfizmusban szenvedő betegeknél a sztatin vérszintjét növelő egyéb tényezők, például a magas sztatin dózis alkalmazása és a sztatin normális metabolikus lebomlását zavaró Gyógyszerkölcsönhatások növelnék a myotoxicitás kockázatát. A jövőben genotipizálással lehet kimutatni ezt az SLCO1B1 polimorfizmust, és ezáltal figyelmeztetni kell a myopathia fokozott kockázatára sztatint szedő betegeinknél. Addig is fontos, hogy felismerjük és korlátozzuk azokat a tényezőket, amelyek növelik az izomtoxicitás kockázatát (lásd a 22-13.táblázatot).
egyes kutatók azt feltételezték, hogy az ubiquinon szint csökkenése myotoxicitást okozhat. A sztatinok zavarják az ubiquinon (más néven koenzim Q10) képződését, amely a koleszterinszintézis mellékterméke (Lásd az ábrát. 22-2). Az ubiquinon fontos szerepet játszik a mitokondriális elektrontranszport rendszer sejtenergia transzdukciójában, támogatja az ATP szintézisét a mitokondriális belső membránban, stabilizálja a sejtmembránokat, ezáltal megőrizve a sejtek integritását és működését.
mivel az ubiquinont LDL-részecskékben hordozzák, a szérumszint a sztatin-terápiával együtt csökken az LDL-koleszterinnel együtt, így ez az intézkedés a sztatinok izomenergia-anyagcserére gyakorolt hatásának gyenge mutatója. Jobb intézkedés a CoQ10 koncentrációja a vázizomsejtben. Egy nemrégiben készült tanulmány az izomsejt ubiquinon szintjének csökkenéséről számolt be 80 mg szimvasztatin mellett, de nem 40 mg atorvasztatin mellett, a koleszterinszint hasonló csökkenése ellenére, ami arra utal, hogy ez a hatás gyógyszer-és dózisfüggő lehet.174 azoknál a betegeknél, akiknél a legnagyobb mértékben csökkent az izom ubiquinon szintje, a mitokondriális légzési lánc enzim és citrát szintáz aktivitás csökkenését is jelentették. A sztatinok kezdő dózisainak embereken végzett számos más vizsgálata nem tudta bizonyítani a vázizom CoQ10 szintjének csökkenését. Az állatokon végzett vizsgálatok eredményei szintén ellentmondásosak voltak.
ellentmondásos eredmények születtek az ubiquinon beadásának hasznosságáról a betegek számára az izomhoz kapcsolódó tünetek megelőzésére vagy kezelésére. Egy vizsgálatban, amely magában foglalja a nagyon magas kísérleti alkalmazásáta lovasztatin dózisai rákkezelésként 2,5 évig, a napi CoQ10 240 mg-os kiegészítés nem csökkentette a myopathia gyakoriságát azokhoz az alanyokhoz képest, akik nem kapták ezt a kiegészítést.175 egy másik kicsi, de jól megtervezett vizsgálatban a myalgiában szenvedő sztatint szedő betegeket randomizálták CoQ10 100 mg/nap vagy E-vitamin 400 NE/nap. A fájdalom pontszámok egy 10 pontos vizuális analóg skálán 5,0-ről 3,0-re csökkentek a CoQ10 kiegészítéssel, és a legtöbb betegnél csökkent a fájdalom pontszáma.176 ezen adatok kétértelmű jellege miatt a CoQ10 hiány nem tulajdonítható a sztatinnal összefüggő myopathia okának, és a bizonyítékok sem támasztják alá a CoQ10 alkalmazását a myopátiás tünetek megelőzésére. Mindazonáltal a CoQ10 kiegészítéssel kapcsolatban nincsenek ismert kockázatok, így a napi 200 mg-os kiegészítés kipróbálható olyan betegeknél, akiknél myalgia alakul ki, és egyébként nem tolerálják a sztatin terápiát. Néhány beteg számára előnyös lehet a placebo hatás.177
a máj transzaminázszintjének emelkedéséhez hasonlóan az izomtoxicitás a sztatin vérkoncentrációjával, nem pedig az LDL koleszterinszint–csökkentő hatásával függ össze (ábra. 22-8). Így az izomtoxicitás előfordulásának kockázati tényezői közé tartoznak azok a tényezők, amelyek emelhetik a sztatinszintet a vérben, mint például a növekvő dózis, az előrehaladott életkor és gyengeség, a női nem, a veseelégtelenség, a májműködési zavar, a hypothyreosis, valamint a sztatinokkal farmakokinetikai kölcsönhatásban álló szerek egyidejű alkalmazása,beleértve a gemfibrozilt és a CYP3A4164, 178-at gátló szereket (22-13.táblázat). A pravasztatin nem metabolizálódik citokróm P450-nel, ezért más sztatinoknál kisebb a valószínűsége annak, hogy farmakokinetikai kölcsönhatás lép fel a citokróm P450-gátlókkal (pl. verapamil, azol gombaellenes szerek).179 másfelől a pravasztatin, más sztatinokhoz hasonlóan, az OATP szubsztrátja, amely közvetíti a sejtfalakon keresztüli transzportot, és érzékeny a ciklosporin és más, a CYP3A4-et gátló gyógyszerek interferenciájára.180
a Myotoxicitás súlyossága az enyhe myalgiáktól a potenciálisan halálos rabdomiolízisig terjed. Az NLA sztatin biztonsági értékelési munkacsoport nem javasolja a CK-szintek rutinszerű ellenőrzését. Ehelyett a CK szintek felhasználhatók az izomtünetekről beszámoló betegek értékelésére. A sztatinok adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél elviselhetetlen izomtünetek alakulnak ki, CK emelkedéssel vagy anélkül, és akiknél az egyéb etiológiákat kizárták. A sztatin terápia (ugyanazzal vagy más szerrel) ugyanolyan vagy alacsonyabb dózissal újraindítható, ha a beteg tünetmentes, a tünetek reprodukálhatóságának tesztelésére. Ezeket az ajánlásokat a 22-14. táblázat foglalja össze.