alapvető tisztatéri követelmények / tervek a GMP Tisztaterekhez

mi a tiszta szoba?

a tiszta szoba (GMP cleanroom), a fejemben kombinációja mérnöki tervezés, gyártás, befejezni és működési ellenőrzések (ellenőrzési stratégia), amelyek szükségesek átalakítani egy “normál” szoba egy “tiszta szoba”. Ebben a blogban megpróbálom elmagyarázni a szabályozott vállalat szükséges jellemzőit tiszta szoba nem termel erős vegyi anyagokat vagy aktív vagy veszélyes biológiai anyagokat. Ha jelentős elszigetelési követelmények vannak, akkor a követelmények kívül esnek egy ilyen “leegyszerűsített” blog hatókörén. Gyógyszerészeti értelemben a tiszta helyiségek azok a helyiségek, amelyek megfelelnek a GMP steril kódexében, azaz mind az EU, mind a pic/s GMP-útmutatók 1.mellékletében meghatározott GMP-követelményeknek, valamint a helyi egészségügyi hatóságok által megkövetelt egyéb szabványoknak és útmutatásoknak.

miért van szükségem tiszta szobára?

nincs GMP követelmény az EU-ban és a PIC/s-ben (pl. TGA) GMP útmutató a nem steril gyógyszerek “tiszta helyiségben” történő gyártásához, de tiszta területeket használunk, amelyeket szűrt levegővel hatékonyan szellőztetünk, ahol a termékek vagy a nyitott tiszta tartályok ki vannak téve. Másrészt a steril gyógyszerkészítmények gyártásához az EU 1.mellékletében és a pic/s GMP-kben meghatározottak szerint tiszta helyiségekre van szükség. Ez a melléklet a tiszta helyiségek osztályozásához használt levegőben lévő részecskekoncentráció-határértékeken kívül számos további követelményt is meghatároz.

dióhéjban, ha nem steril gyógyszert gyárt, akkor nagyon óvatosnak kell lennie a tiszta területek osztályozásában vagy osztályozásában, például egy szoba “D”osztályba sorolásában. Bár nem kódkövetelmény, sok szabályozó, mint az Ausztrál TGA, elvárja, hogy teljes mértékben megfeleljen a mellékletben meghatározott D osztályú szoba összes követelményének 1, még akkor is, ha ez nem GMP kód követelmény. Ha a helyiséget D fokozatba sorolta, akkor a működés során a tiszta helyiség tisztaságának fenntartásának következményeivel és költségeivel kell élnie.

milyen típusú tiszta helyiségre van szükségem?

ha Ön nem steril gyógyszerkészítmények gyártója, akkor nemzeti és nemzetközi szabványok alapján kell meghatároznia saját tisztatéri / területi szabványait. Általában a gyártók meghatározzák a levegőben lévő részecskekoncentráció szabványosztályát, mint például az ISO 14644-1 ISO 8 (nyugalmi állapotban), vázlat gowning és nyomás kaszkád rendszer, meghatározva a “tiszta folyosó” vagy a “piszkos folyosó” kialakítást.

ha Ön steril gyógyszerkészítmények gyártója, be kell tartania az EU vagy a PIC/s GMP-ket, nevezetesen az 1.mellékletet.

” tiszta folyosó “vagy”piszkos folyosó”?

a nyomás-kaszkádok mérlegelésekor a gyógyszerészmérnököknek fontolóra kell venniük a tervezési filozófiát, hogy “tiszta folyosót” vagy “piszkos folyosót” tervezzenek, amelyet most egy példán keresztül magyarázunk. Az alacsony nedvességtartalmú gyógyszerek, például a tabletták vagy kapszulák általában szárazak és porosak, ezért nagyobb valószínűséggel jelentenek jelentős keresztszennyeződési kockázatot. Ha a” tiszta ” terület nyomáskülönbsége pozitív volt a folyosóra, akkor a por kiszökik a helyiségből, és belép a folyosóra, és valószínűleg a szomszéd tisztatérbe kerül. Szerencsére a legtöbb száraz készítmény nem támogatja könnyen a mikrobák növekedését, ezért általános szabály, hogy a tablettákat és a porokat “tiszta folyosó” létesítményekben készítik, mivel a folyosón lebegő opportunista mikroorganizmusok nem találnak olyan környezetet, amelyben boldogulhatnak. Ez azt jelenti, hogy a szobák negatív nyomást gyakorolnak a folyosóra.

aszeptikus (feldolgozott), steril vagy alacsony biológiai terhelésű és folyékony gyógyszerek esetében az opportunista mikroorganizmusok általában támogató táptalajt találnak a virágzáshoz, vagy aszeptikusan feldolgozott termék esetén egyetlen mikroorganizmus katasztrofális lehet. Tehát ezeket a létesítményeket általában “piszkos folyosókkal” tervezték, mivel a potenciális mikroorganizmusokat távol kell tartani a tiszta helyiségtől. A porokkal ellentétben a folyadékcseppek általában nem” ugranak fel ” és lebegnek a létesítmény körül.

a formatervezési minták bonyolulttá válhatnak, ha a termékek vagy nyersanyagok rendkívül erősek, amelyek munkahelyi egészségvédelmi és biztonsági problémákat okoznak, vagy ha biológiai elszigetelésre van szükség. Ezek kívül esnek a tiszta szoba alapjain, ennek a blognak a dedikált létesítményekről való olvasása segíthet. Ha többet szeretne tudni, a tiszta szoba tervezői segíthetnek.

milyen módon kell a tiszta szoba ajtaját swing?

hacsak nincs power-assisted ajtaja, minden ajtónak nagyobb nyomással kell kinyílnia a helyiségbe. A kétszárnyú ajtók híresek arról, hogy a helyiségek nyomáskülönbség-kiegyensúlyozása elsodródik, mivel az ajtórugók fokozatosan gyengülnek, és az ajtók a tervezési paramétereken kívüli szinteken szivárognak a helyiségek között.

az 1.melléklet 47. pontja kifejezetten kimondja, hogy a tolóajtók nem engedélyezettek a steril növényekben, mivel jellemzően tisztátalan mélyedéseket, kiálló párkányokat és mélyedéseket hoznak létre. Ezen okok miatt nem szabad nem steril létesítményekben használni.

melyek a szennyeződés forrásai egy tiszta helyiségben?

meg kell jegyezni, hogy a tisztatérek nem szüntetik meg teljesen a szennyeződést, hanem elfogadható szintre szabályozzák.

valódi aggodalmunk a legtöbb esetben a mikrobiális szennyeződés. Hagyományosan nem létezett a mikrobiális szennyeződés valós idejű közvetlen mérésére szolgáló technológia, ezért az “összes levegőben lévő részecske” határértékeket alkalmazták és extrapolálták /feltételezték, hogy reprezentatívak a lehetséges levegőben lévő mikrobiális szennyeződés kockázatára.

tehát a GMP meghatározta a részecskeforrások meghatározását és ellenőrzését, hogy megpróbálja ellenőrizni a lehetséges “mikrobiális szennyeződéseket”.

a tisztatérben tartózkodó személyzet általában a levegőben lévő részecskék és/vagy a mikrobiális szennyeződés kockázatának legnagyobb forrása, ezért a tisztatéri kialakításnak megfelelően gondosan ellenőrizni kell a személyzet megfelelő befogadását és létszámának korlátozását.

tehát mi teszi a tiszta szobát “tiszta szobává”?

a tiszta helyiségeket és tiszta területeket a GMP a következő jellemzőkkel határozza meg.

három dolog van, hogy tartsa a tiszta szoba “tiszta”:

1. a tisztatér belső felületei és a benne lévő berendezések;
2. a tisztatér levegőjének ellenőrzése és minősége;
3. a tisztatér működtetésének módja (azaz a személyzet száma).

a fenti három elem mindegyike egyformán fontos. Nézzük meg őket részletesebben:

a belső felület

a GMP megfelelés és a tisztasági specifikáció elérése érdekében a tisztatérben lévő összes felületnek “sima és áthatolhatatlannak” kell lennie, és:

• nem generálnak saját szennyeződést, azaz nem hoznak létre port, vagy hámoznak, pelyhesednek, korrodálódnak, vagy helyet biztosítanak a mikroorganizmusok szaporodásához
• könnyen tisztíthatók, azaz minden felület könnyen hozzáférhető, nem lehet párkány vagy mélyedés
• merevek és robusztusak, és nem gyűrődnek, repednek, törnek vagy horpadnak könnyen.

a megfelelő anyagválaszték széles választéka áll rendelkezésre, kezdve a drágább Dagard burkolattól, amint az az alábbi képen látható, tolóajtókkal (nem ajánlott, mint korábban említettük), vagy a legjobb és legesztétikusabb lehetőség az üveg, azaz a folyosó végén. Között a legolcsóbb lehetőség, lehet gipsz-tábla egy két pot epoxi bevonattal, és van egy sor más lehetőség áll rendelkezésre.

tisztatéri légáramlás

a tisztatéri helyiségeknek sok levegőre van szükségük, általában szabályozott hőmérsékleten és páratartalmon. Ez azt jelenti, hogy a legtöbb létesítményben a tisztatéri légkezelő egységek (AHU) a telephely teljes energiájának több mint 60% – át fogyasztják. Általános szabály, hogy minél tisztábbnak kell lennie a tisztatérnek, annál több levegőt kell használnia. A környezeti hőmérséklet vagy páratartalom módosításának költségének csökkentése érdekében az AHU-t vagy rendszereket úgy tervezték, hogy (ha a termék jellemzői lehetővé teszik) körülbelül 80% – ban levegőt juttassanak a helyiségbe, eltávolítva a részecskék szennyeződését, miközben a hőmérsékletet és a páratartalmat stabilan tartják.

a levegőben lévő részecskék (szennyeződés) hajlamosak vagy lebegni. A legtöbb levegőben lévő részecske lassan leülepszik, az ülepedési sebesség a méretétől függ.

egy jól megtervezett légkezelő rendszernek mind a “friss”, mind a “recirkulált” szűrt tiszta levegőt oly módon és sebességgel kell a tisztatérbe juttatnia, hogy az a részecskéket kiöblítse a helyiségből. A műveletek jellegétől függően a helyiségből kivitt levegőt általában a légkezelő rendszeren keresztül visszavezetik, ahol a szűrők eltávolítják a részecskéket. A folyamatokból, nyersanyagokból vagy termékekből származó magas nedvességtartalom, káros gőzök vagy gázok nem kerülhetnek vissza a helyiségbe, így ezekben a tisztaterekben a levegő gyakran kimerül a légkörbe, majd 100% – ban friss levegő kerül a létesítménybe.

a helyiségekben alkalmanként magas a levegőben lévő részecskék mennyisége a rutinszerű működés során, például mintavételi helyiségben vagy gyógyszertárban. Ezekben az esetekben a helyiséget gyorsan meg kell tisztítani a műveletek között a keresztszennyeződés elkerülése érdekében.

a tiszta helyiségbe bevezetett levegő mennyisége szigorúan szabályozott, így az eltávolított levegő mennyisége is. A legtöbb tisztateret nagyobb nyomáson működtetik a légkörbe, amelyet úgy érnek el, hogy nagyobb mennyiségű levegőt juttatnak a tisztatérbe, mint a helyiségből eltávolított levegőellátást. A nagyobb nyomás hatására a levegő kiszivárog az ajtó alatt, vagy az apró repedéseken vagy réseken keresztül, amelyek elkerülhetetlenül minden tisztatérben vannak.

alapszabály, hogy egy létesítményen belül a legtisztább helyiség a legmagasabb vagy a legalacsonyabb nyomáson működik.

egy jó légkezelő rendszer gondoskodik arról, hogy a levegő folyamatosan mozogjon a tisztatérben. A jó tisztatéri kialakítás kulcsa a megfelelő hely, ahová a levegőt behozzák (ellátják) és kiszívják (elszívják).

beszívott levegő és elszívott (visszatérő) levegő

a tisztatér kialakításakor a beszívott és elszívott (visszatérő) levegőrácsok elhelyezésének kell a legnagyobb prioritást élveznie. Az ellátás (a mennyezetről) és a visszatérő légrácsok (alacsony szinten) a tisztatér ellentétes oldalán kell lenniük, hogy megkönnyítsék a “dugó” áramlási hatást. Ha például a kezelőt meg kell védeni egy nagy hatékonyságú terméktől, akkor az áramlásnak távol kell lennie a kezelőtől.

az A osztályú levegőt igénylő steril vagy aszeptikus eljárásoknál a légáramlás általában egy dugós áramlást utánoz fentről lefelé, egyirányú vagy “lamináris”. Gondosan mérlegelni kell annak biztosítását, hogy az “első levegő” soha ne szennyeződjön, mielőtt a termékkel érintkezne.

tiszta helyiség üzemeltetése

a tisztatérben a levegőminőség fenntartásának leghatékonyabb módja a megfelelő üzemeltetés és karbantartás.

ez magában foglalja:

• a gyártási műveletekből kilépő potenciális szennyeződés mennyiségének minimalizálása
• a tisztatérbe való bejutás szigorú ellenőrzése csak képzett személyzet számára, és a szám korlátozása, mivel még a képzett operátorok is a tisztatéri szennyezés legjelentősebb forrása
• a létesítmény rendszeres tisztítása szigorúan ellenőrzött eljárásokhoz
• a létesítmény és a berendezések rendszeres karbantartása
• a légszűrők és a légáramok rendszeres ellenőrzése, valamint a tisztatéri gyakori újbóli tanúsítás.

néhány tisztatéri szakzsargon

néhány alapvető tisztatéri szakzsargon, rövidítések és technikai szempontok a következő beszélgetés a gyógyszerészmérnök kollégák alább.

levegőcsere sebessége

ez arra utal, hogy hányszor cserélik a levegőt egy tisztatéren belül. Ezt egyszerűen úgy számítják ki, hogy a tiszta helyiségbe egy óra alatt bevitt levegő teljes térfogatát elosztják a helyiség térfogatával. A levegő változása óránként (ACH), és a tiszta helyiségekben ez általában 20-40 levegő változás óránként.

Mikron

a mikron (vagy mikrométer) egy méter milliomod része. Az emberi haj körülbelül 100 mikron vastag. Az 50 mikronnál kisebb részecskék szabad szemmel nem láthatók. A baktériumok mérete 1 vagy 2 mikron.

HEPA szűrők

a HEPA a nagy hatékonyságú szemcsés levegőt jelenti. A HEPA szűrők a tisztatér egyik legfontosabb eleme. Ezek egy nagy, doboz alakú szűrőből állnak, amely nagyon hatékonyan távolítja el a meghatározott méretű levegőben lévő részecskéket. Rendszeresen ellenőrizni és tesztelni kell őket, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy továbbra is integráltak-e.

a HEPA szűrők véletlenszerűen elrendezett szálakból álló szőnyegből állnak, amelyek jellemzően 0,5-2,0 mikron átmérőjű üvegszálból állnak. A funkciót befolyásoló kulcsfontosságú tényezők a szálátmérő, a szűrő vastagsága és a szűrőfelület sebessége.

diszpergált olajrészecske-tesztelés / integritás-tesztelés

a diszpergált olajrészecske-tesztelés vagy integritás-tesztelés olyan vizsgálati eljárás, amely biztosítja, hogy a HEPA szűrő megfeleljen a hatékonysági specifikációnak, és megfelelően be legyen helyezve és lezárva a keretébe.

légzsilip

a légzsilip olyan helyiség, ahol a személyzetet, anyagokat vagy berendezéseket tisztább környezetbe vagy onnan kihelyezik. Ez lehet egy kis “szekrény” mérete, vagy egy nagy szoba, ahol a személyzet átöltözik a tisztatéri ruhákba, vagy ahol egy targonca beléphet.

tisztatéri osztályozás – ISO osztály

ez a tisztatéri részecskék tisztaságának szintjét jelenti, amely köbméterenként egy bizonyos méretű levegőben lévő részecskék számán alapul. Az ISO 8 A kezdő tisztatéri szint. A gyógyszeripar steril tisztatérének el kell érnie az ISO 5 értéket. Az ISO 5-nél jobb osztályok, azaz az ISO 4 általában csak az elektronikai ipar számára szükségesek.

tisztatéri besorolás-1. melléklet vagy ISO?

az A-tól D-ig terjedő osztályok csak a steril termékek tisztatéri tisztaságára vonatkoznak, ezek a fokozatok kapcsolódhatnak az ISO osztályokhoz, de nem azonosak.

a besorolás 100, 10,000, és 100,000 általában utal, hogy a visszavont FED-STD-209 e levegőben részecske tisztasági osztályok tisztatéri és tiszta zónák, amely törölték November 29-én, 2001-ben az amerikai General Services Administration (GSA).

ezt felváltotta az ISO 14644, Cleanrooms and controlled environments-1.rész: a levegő tisztaságának osztályozása, és 2. rész: az ISO 14644-1-nek való folyamatos megfelelés bizonyítására szolgáló tesztelési és monitorozási előírások.

helyiség-helyreállítási arány

az az idő, amely a szennyeződéstől a HELYISÉGIG visszanyeri a tervezett tisztasági szintet a GMP követelményeinek megfelelően.

részecskeszám

olyan teszt, amely rögzített mennyiségű levegőt vesz, és befogja, kiszűri és megszámolja a levegőben lévő részecskéket méretük szerint. Ez akkor történik, ha a tisztatér “nyugalmi állapotban” vagy “működés közben”van. A gyógyszerészeti műveleteknél mind a levegőben életképes (élő), mind a nem életképes (nem élő) részecskeszámlálást végzik. Ez a tisztatéri tanúsítás részeként és a rendszeres környezeti ellenőrzés során történik.

tisztatéri tanúsítás

a tisztatéri tanúsítás olyan tesztek sorozata, amelyeket annak bizonyítására végeznek, hogy a tisztatéri osztály a kívánt osztályban vagy fokozatban működik, és rendelkezik egy illetékes tesztelő által kiállított tanúsítvánnyal.

több tisztaszoba zsargon

ha többet szeretne tudni, kövesse az alábbi linkeket.

a tiszta szoba egyszerűen magyarázható, 15 dolog, amit soha nem szabad látni egy tiszta szobában, 12 halálos tiszta szoba bűnök, mi a tiszta szoba költségkalkuláció, optimalizálása a tiszta szobában, egyre QA buy in, most már tudod, hogy minden, hogy a tiszta szobában kvíz.

Eudralex Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

FED-STD-209E: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

WHO melléklet 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

WHO melléklet 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

WHO melléklet 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

oldal Utoljára frissítve július 16, 2019