a regionális citrát antikoaguláció szövődményei: felhalmozódás vagy túlterhelés?

Antikoagulációra van szükség a folyamatos vesepótló terápia (CRRT) során az áramkör átjárhatóságának fenntartása érdekében. A Heparin történelmileg az antikoaguláció szokásos választása volt . Sajnos a vérzéses szövődményektől való félelem miatt a heparint gyakran szubterápiás dózisokban adják be, és gyakran megszakítják az eljárásokat. A kapott antikoaguláció általában nem elegendő, ami rossz szűrőélethez vezet .

a regionális citrát antikoaguláció (RCA) vonzó alternatíva, mivel kiváló antikoagulációt biztosít az áramkörön belül anélkül, hogy növelné a vérzés kockázatát . Randomizált, kontrollált vizsgálatokban és metaanalízisekben kimutatták, hogy az RCA növeli a szűrő élettartamát és csökkenti a szövődmények, a terápiás megszakítások és a költségek arányát a heparinnal összehasonlítva. Az RCA-t nagy tercier központokban alkalmazták, nagyon alacsony szövődményekkel . Az RCA most ajánlott az első vonal antikoagulációs stratégiájaként a CRRT számára ellenjavallatok nélküli betegeknél .

ezen ajánlások alapján az RCA valószínűleg fokozatosan kerül elfogadásra egyre több központban, beleértve a kisebb és nem akadémiai kórházakat, amelyek kevesebb tapasztalattal rendelkeznek a CRRT-vel kapcsolatban. Az RCA végrehajtása különösen szigorú protokollokat és speciális képzést igényel mind az orvosi, mind az ápolószemélyzet számára. Valójában a nem irányított RCA potenciálisan katasztrofális komplikációkhoz vezethet, amelyek ellensúlyozzák annak potenciális előnyeit. A jelenleg publikált irodalom némi zavart okozhat az RCA értelmezésével kapcsolatban szövődmények, különösen a sav-bázis zavarokkal kapcsolatban.

ez a nézőpont a citráthoz kapcsolódó sav-bázis zavarokra és azok kezelésére irányul az ágy mellett. Különösen a szerzők egyértelmű különbséget kívánnak tenni a citrát felhalmozódása és a citrát túlterhelése között, két egymással összefonódó fogalom, amelyeket gyakran összekevernek.

általános elvek

a citrát antikoaguláció alapelvei

a citrát (C6H5O7) szerves sav. Általában antikoagulánsként használják trinátrium-citrátként, valamint tárolt vérkészítmények esetén savas citrát-dextrózként (ACD). A citrát antikoaguláns tulajdonságai összefüggenek a kétértékű kalciumion (Ca++) iránti nagy affinitásával. A citrát hozzáadása a vérhez citrát–kalcium komplexek (CCC) képződését eredményezi, hatékonyan csökkentve az ionizált szabad kalcium szintjét. Az ionizált magnéziumot citrát kelátja is, de kisebb mértékben. Mivel a kalcium a koagulációs kaszkád legtöbb enzimének kötelező társfaktora,a plazma kalciumszintjének citrát által közvetített csökkenése 0.A 35 mmol / l nagyon hatékony antikoagulációt eredményez (ábra. 1) .

számos RCA protokollt javasoltak és teszteltek . Ezek különböznek az oldat típusától (ACD, trinátrium-citrát, hígított citrát oldatok) és a CRRT modalitástól (folyamatos veno-vénás hemofiltráció (CVVH), folyamatos veno-vénás hemodialízis (CVVHD), folyamatos veno-vénás hemodiafiltráció (CVVHDF)). Mindezek a protokollok megkövetelik a citrátoldat előszűrő beadását a szükséges dózisban, hogy körülbelül 3-4 mmol citrátot érjenek el liter vérben az áramkörben. Egy ilyen dózis általában elegendő ahhoz, hogy az ionizált kalciumot a céltartományba csökkentse (0,2-0,35 mmol/l az alkalmazott protokoll szerint). A szűrő utáni kalciumot ellenőrizni kell a megfelelő antikoaguláció biztosítása és a citrát adagjának előre meghatározott modellek szerinti módosítása érdekében. A jelenlegi CRRT gépekben a citrát beadási sebessége párosul a véráramlással, minimalizálva a citrátkoncentráció változásának kockázatát. Kalcium-klorid oldatot kell beadni vagy az áramkör végén, vagy közvetlenül egy elválasztott központi vezetéken keresztül, hogy kompenzálja a kilépő folyadék kalciumveszteségét CCC formájában (ábra. 2). A kalcium reinfúziós sebességét a szekvenciálisan mért szisztémás ionizált kalciumszint szerint állítjuk be (célzás fiziológiai tartomány). A kezdeti fázis után rendszeresen (6 óránként) ellenőrizni kell a szűrő utáni, a szisztémás és az összes kalciumszintet (az összes/ionizált arány kiszámításával). Mivel az alkalmazott dializátum/helyettesítő folyadékok összetétele szerint a magnéziumot is ki kell egészíteni, a szérum magnéziumszintjének napi ellenőrzése szintén javasolt.

a citrát clearance és metabolizmus

az ábrán látható módon. A 2 .ábrán látható módon a CCC nagy részét eltávolítjuk a hemofilteren keresztül. A CCC clearance nagyon magas (akár 60%) alacsony molekulatömegük (298 Dalton) miatt, amely a szabad karboxilátgyök negatív töltése által biztosított magas hidroszolubilitásukhoz kapcsolódik. Szitálási együtthatójuk 1,0. A clearance-t a lehető legmagasabban kell tartani, hogy minimálisra csökkentsék a citrát beadását a betegnek. Ez a hézag a dializátum áramlásával növekszik (minél nagyobb a dializátum áramlás, annál nagyobb a hézag). Konvektív üzemmódokban a citrát hézaga a szűrési áramlástól függ (minél nagyobb a szűrési áramlás, annál nagyobb a hézag). A hemofilteren keresztül nem eltávolított CCC visszatér a beteghez. Ezek metabolizálódnak a májban, az izomban és a vesében, amelyek illeszkednek a Krebs (citromsav) ciklusba. Normál körülmények között a citrát felezési ideje körülbelül 5 perc. A folyamat energiát termel (2,48 KJ vagy 593 kalória / mmol citrát), nátriumot, valamint kalciumionokat szabadít fel .

citrát és sav-bázis egyensúly

az RCA sav-bázis következményei a citrát metabolizmusával gyakran bikarbonát-képződésre redukálódnak. Sajnos ez az egyszerűsítés pontatlan és a citrát sav-bázis egyensúlyra gyakorolt hatásának helyes megértése Stewart globális megközelítését igényli . Röviden, e megközelítés szerint a vér pH-ját elsősorban három változó határozza meg: PaCO2, erős ionkülönbség (SID) és gyenge savak koncentrációja. A citrát a gyenge sav kategóriába tartozik, amelynek hatása az oldat jelentős savanyítása. A három karboxilátcsoport pKa-értéke 5,21, 4,28 és 2,92, 25 CAC-on). A plazmában azonban, kivéve, ha a kalciumszint rendkívül alacsony (az élettel összeegyeztethetetlen szintre), a citrát csak CCC formájában van jelen. Ebben a formában savanyító képességét korlátozza az ionizált kalcium két szomszédos karboxiláthoz való kötődése, így csak egy maradék anionos töltés marad (ábra. 3). A keringő CCC ezért enyhe plazmasavasodáshoz vezet. Normál körülmények között ez a hatás elhanyagolható, mivel a CCC gyorsan kiürül a vérből.

az RCA sav-bázis hatása azonban nem korlátozódik magára a citrátra. Az alkalmazott dialízis/szubsztitúciós folyadék összetétele és mennyisége valóban nagy jelentőséggel bír. Sok citrátoldat magas nátriumtartalommal rendelkezik (három na+ egy citrátmolekulához). Ez a nettó nátrium-adagolás általában növeli a plazma SID-t, ami plazma lúgosításához vezet.

Összességében, ha a citrát katabolizmus normális, az RCA plazma lúgosításhoz vezet. Ez a lúgosító hatás maximális a trinátrium-citrát oldatokkal, és kevésbé markáns az ACD oldatokkal (amelyek alacsony nátriumtartalommal rendelkeznek). Bizonyos mértékig ez a lúgosítás kívánatos, mivel pufferolja az akut vesekárosodást-az acidózist és normalizálja a pH-t. amint azt a további szakaszokban tárgyaltuk, egyes klinikai helyzetekben, ahol a citrát katabolizmus jelentősen károsodott, a CCC általában felhalmozódik, enyhe acidózist generálva.

Citrátfelhalmozódás és alternatív diagnózisok

a Citrátfelhalmozódás az RCA rettegett és potenciálisan halálos szövődménye. Szerencsére, ha szigorú protokollt követnek, ritkán találkoznak . A kezelés szükségtelen megszakításának elkerülése érdekében elengedhetetlen, hogy a klinikus megkülönböztesse a citrát felhalmozódását más olyan helyzetektől, amelyek sav-bázis zavart okoznak az RCA során: citrát nettó túlterhelés és elégtelen trinátrium-citrát szállítás. Az entitások közötti fő különbségeket az 1. táblázat foglalja össze.

citrát felhalmozódása

a szervezet azon képességét, hogy metabolizálja citrát telíthető (ábra. 4). Ha a citrát beadása meghaladja ezt a kapacitást, a maradék citrát CCC formájában marad a vérben. A citrát vérszintjének rutinszerűen rendelkezésre álló vizsgálata hiányában a citrát felhalmozódása csak közvetett jelek révén gyanítható. A citrát felhalmozódásának legmegbízhatóbb jele valószínűleg a megnövekedett teljes / ionizált kalcium (Ca/Ca++) Arány. Valójában ennek az aránynak a növekedése az anionhoz kötött kalcium szérumszintjének növekedését mutatja, amely az RCA összefüggésében szinte szinonimája a keringő CCC-nek. A 2,5-ös küszöbértéket általában a jelentős felhalmozódás jelzőjeként ismerik el, de az ezen érték felé mutató tendencia erősen jelzi a folyamatos felhalmozódást.

más jelek gyakran megfigyelhetők a citrát felhalmozódása során. Ezeket a tüneteket nem szabad diagnosztikai kritériumoknak tekinteni, hanem a citrát potenciális felhalmozódásának figyelmeztető jeleit jelentik. Ezek közül a kalcium szubsztitúciós szükségletek növekedése arra utalhat, hogy nincs CCC-hez kötött kalcium felszabadulás, és különös figyelmet kell fordítania a klinikusokra. Nyilvánvaló citrát-felhalmozódás esetén általában hipokalcémiát figyelnek meg, ami súlyos szövődményekhez vezethet. Hasonlóképpen, a magas anionrés metabolikus acidózis és a szérum laktátszint emelkedése is gyakran megfigyelhető a citrát felhalmozódásával párhuzamosan. Úgy gondolják, hogy ezek az anomáliák nem másodlagosak magának a citrát felhalmozódásnak, hanem egy közös elsődleges folyamatnak, amely károsítja a trikarbonsav ciklust, csökkenti a citrát metabolizmusát, és korlátozza a piruvát metabolizmusát, ami laktátképződéshez vezet. A felhalmozott CCC részt vesz az emelkedett anionrésben, valamint egy erős ionrésben. A CCC felhalmozódásának patofiziológiai következményeit az ábra mutatja be. 5.

nettó citrát túlterhelés

a nettó citrát túlterhelés az RCA gyakori, jóindulatú és könnyen kezelhető szövődménye. A citrát túlterhelés olyan helyzet, amikor a szervezet citrát metabolizáló képessége nem érhető el, és az összes citrát–kalcium komplex metabolizálódik (ábra. 4). A nátriumionok egyidejű nettó terhelése a plazma lúgosításához vezet a megnövekedett SID révén. Az összes / ionizált kalcium szintje nem emelkedik, és az ionizált kalciumszint normális marad. A nettó citrát túlterhelés a citrát túlzott beadásának jele, vagy gyakrabban a hemofilter alacsony clearance-e.

elégtelen trinátrium-citrát szállítás

elégtelen trinátrium-citrát szállítás olyan helyzet, amikor a betegnek beadott alkalotikus terhelés nem elegendő az akut vesekárosodással összefüggő acidózis megfelelő puffereléséhez, ami maradék metabolikus acidózist eredményez. Ez akkor fordulhat elő, ha a véráramlás túl alacsonyra van állítva a dializátum áramlásával arányosan.

ebben a helyzetben a megfigyelt metabolikus acidózist nem szabad úgy értelmezni, hogy az citrát felhalmozódásából ered. Éppen ellenkezőleg, a megfelelő válasznak a véráramlás növelésére vagy a dializátum áramlásának csökkentésére kell irányulnia. A legfontosabb elemek itt a normál teljes / ionizált kalcium arány és a kalcium szubsztitúciós Arány.

citrát felhalmozódás vagy nettó túlterhelés kockázatának kitett helyzetek

egyes helyzetek fokozott citrátszállítást vagy csökkent metabolizáló képességet eredményeznek. Ennek a folyamatnak a mértéke és a beteg CCC-metabolizálási képessége szerint citrát felhalmozódáshoz vagy nettó túlterheléshez vezethet (ábra. 4).

felesleges citrát a betegnek

véletlen felesleges citrát infúzió fordulhat elő helytelen áramkörbeállítás esetén (pl. szűrő utáni citrát beadása) vagy citrát beadása a vérpumpa leállításakor. Ezek a problémák ma már valószínűtlenek az új generációs CRRT eszközöknél, amelyek beépített citrát modulokkal rendelkeznek, amelyek célja a kezelési hibák megelőzése és a biztonság növelése. Különösen a citrát beadása kapcsolódik a vérszivattyúhoz. Az ilyen eszközök speciális csöveket és csatlakozásokat, valamint színkódokat használnak, minimalizálva a hibák kockázatát az áramkör beállítása és használata során.

a citrát eltávolítása a hemofilter szintjén károsodhat, ami a citrát felesleges szállítását eredményezheti a beteg számára. Ilyen probléma fordulhat elő CVVH módban, ha az ultraszűrési sebesség túl alacsony, vagy CVVHD módban, ha nem megfelelő dializátum sebesség van beállítva. Ezeket a szövődményeket szigorú protokoll betartásával kell megelőzni. Egyes betegeknél a membránok korai eltömődésével esetenként megfigyelhető a szűrő szintjén a clearance gyors elvesztése. Ilyen helyzetekben a beteg citrátszállítása magasabb, mint amit a szivattyúk mozgatására szolgáló matematikai modell elvár, és túlterhelés léphet fel. Ebben az esetben az áramkör gyors cseréje szükséges. Megjegyzendő, hogy ilyen helyzet valószínűleg nem fordul elő CVVH módban, mivel a korai eltömődést megnövekedett transzmembrán nyomás azonosítja.

ezeknek a helyzeteknek a többsége megelőzhető orvosi és ápolói oktatással, és gyakoriságuk a tapasztalatok növekedésével csökken.

csökkent citrát metabolizáció

bizonyos esetekben a citrát metabolizációja csökkent (ábra. 4b). A beteg citrát metabolizáló képessége dinamikus folyamat, amely a kiindulási jellemzőktől, a hemodinamikai állapottól, valamint a mitokondriális funkciótól függ. Ezért az ilyen helyzeteket nehéz előre megjósolni, de a betegek egyes csoportjait veszélyeztetettnek kell tekinteni.

akut májelégtelenségben vagy akut-on-krónikus májelégtelenségben szenvedő betegeket klasszikusan úgy írtak le, mint akik csökkent citrát metabolizáló kapacitással rendelkeznek. A legújabb szakirodalom azonban azt sugallta, hogy ezekben a helyzetekben a legtöbb beteg egyébként is feldolgozhatja a citrátot, és hogy a májfunkció klasszikus markerei rossz előrejelzői voltak a citrát felhalmozódásának kockázatának . Ábrán látható módon. 4b, ezeknek a betegeknek a citrát metabolizálására való képessége nem nulla, hanem egyszerűen csökkent. Ezért az alacsony citrát-szállítással járó protokoll (normál vagy enyhén csökkentett dózisok, amelyek a megnövekedett clearance-hez kapcsolódnak) a betegnek valószínűleg tolerálható a legtöbb helyzetben.

a keringési sokkban szenvedő betegeknél a mitokondriális oxidációs lánc csökkent aktivitása miatt valószínűleg csökkent a Krebs-ciklus aktivitású sejtek oxigénellátása. Hasonlóképpen, néhány gyakran előforduló mérgezés (biguanidok (pl., metformin), ciklosporin, paracetamol, triklór-etilén vagy propofol) mitokondriális elzáródáshoz és a citrát metabolizációs képességének csökkenéséhez vezethet . Ezekben a helyzetekben a citrát metabolizáló képességének átmeneti csökkenése valószínű.

mivel ezek a helyzetek jellemzően a szérum laktátszint emelkedésével járnak, az ilyen mérés fontos mutatója a szervezet citrát metabolizáló képességének. Meg kell azonban határozni azt a laktátküszöböt, amely felett az RCA-t nem szabad használni.

kezelés

citrát felhalmozódás vagy túlterhelés gyanúja esetén a betegnek végül beadott nettó citrátterhelést gyorsan csökkenteni kell. Az alkalmazott protokoll szerint ezt úgy lehet elérni, hogy 1) csökkenti a véráramlást (csökkenti a bevitelt a véráramlás–citrát kapcsolás révén) vagy 2) növeli a dializátum sebességét (CVVHD) vagy a szűrési sebességet (CVVH) (növeli az eltávolítást), vagy 3) csökkenti a célzott citrátkoncentrációt a szűrőn belül.

a két helyzet nagymértékben különbözik a lehetséges súlyosság és a következmények tekintetében. A citrát felhalmozódása általában nagyon súlyos betegeknél fordul elő. Hacsak nem figyelhető meg gyors javulás a citrát leadása után csökkenés, az RCA-t alternatív áramköri antikoagulációval kell helyettesíteni. Megjegyzendő, hogy ebben a helyzetben a CRRT-t folytatni kell a CCC-clearance lehetővé tétele érdekében. Másrészt a citrát túlterhelés jóindulatú folyamat, ezért nem szabad a kezelés abbahagyását sürgetni. Ez általában rögzített citrát szállítási csökkentése. A pH normalizálása azonban lassú folyamat, korrekciója időt igényel.

a citrát felhalmozódásának kockázatának minimalizálása

az RCA szigorú protokollját kell alkalmazni minden központban minden beteg számára. Különös gonddal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél gyaníthatóan csökkent a citrát metabolizációs képessége (akut májelégtelenség, keringési sokk és mérgezés). A technikával kapcsolatos korlátozott tapasztalattal rendelkező központokban az RCA-t valószínűleg ellenjavalltnak kell tekinteni ilyen betegeknél.

az ionizált kalcium szoros monitorozása mellett (utószűrő a hatásosság és a szisztémás biztonságosság szempontjából) a teljes/ionizált Ca2+ és a pH rendszeres értékelését is el kell végezni.

általában a jól megtervezett protokolloknak arra kell törekedniük, hogy minimalizálják a citrát szállítását a betegek számára. Ezt a célt több intézkedés kombinálásával lehet elérni:

1. korlátozott véráramlást kell alkalmazni. Valójában, mivel a citrát beadása a véráramláshoz kapcsolódik, az alacsonyabb véráramlás kevesebb citrátigényt jelent. Ez könnyen elérhető diffúziós alapú módokban. Megjegyzendő, hogy diffúz módokban az alacsony véráramlás két okból nem jelent alacsony vértisztítást: 1) a dializátum sebessége továbbra is a korlátozó tényező, és 2) a magas fluxusmembránok előnyösek az RCA esetében, lehetővé téve a fontos clearance-t még csökkent véráramlás esetén is. A legtöbb diffúziós módot használó protokoll 80-150 ml/perc közötti véráramlást javasol. Tisztán konvektív technikák alkalmazhatók, de nagyobb az anyagcsere-szövődmények kockázata. Valójában az alacsony véráramlás (a citrát beadásának korlátozása érdekében) és a magas szűrési sebesség (a CCC clearance optimalizálása érdekében) kombinációja magas szűrési frakcióhoz vezetne, növelve a membrán eltömődésének kockázatát és a CCC clearance csökkenését. Ez a probléma minimálisra csökkenthető, ha hígított citrátoldatokat használnak előhígításként.

2. a citrát eltávolításának növelése érdekében előnyben kell részesíteni a magas dializátum/szűrési sebességet.