A mikofenolát-Mofetil szerepe a Lupus Nephritis kezelésében

szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő betegeknél, lupus, nephritis a diagnózis idején a betegek körülbelül 25% – ánál fordul elő, és végül a felnőttek 60% – ánál és a gyermekek 80% – ánál alakul ki (1). Kiválasztott megfigyelési vizsgálatok arról számoltak be, hogy a proliferatív glomerulonephritisben (III., IV. és V. osztályú intracapilláris proliferációval) szenvedő betegek átlagos abszolút kockázata a krónikus vesebetegség (CKD) és az összmortalitás körülbelül 25%, illetve 13% (2-5). Az SLE-ben és proliferatív lupus nephritis-ben szenvedő betegek kezelése magában foglalja az immunszuppresszív szerek kortikoszteroidokkal kombinált alkalmazását a krónikus vesebetegség kialakulásának és a halálozás kockázatának csökkentése érdekében.

a proliferatív lupus nephritis immunszuppresszív szerekkel történő optimális kezelése továbbra is kihívást jelent, mivel egyensúlyba kell hozni a terápiás szerek hatékonyságát és biztonságosságát. A múlt század utolsó 30 évében az elsősorban a Nemzeti Egészségügyi intézetekben végzett randomizált klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a ciklofoszfamidot kortikoszteroidokkal alkalmazó kezelések jobbak voltak a kortikoszteroidoknál önmagában a proliferatív lupus nephritis (6-10) kezelésében. A krónikus vesebetegség előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt, átlagosan 15% a hosszú távú ciklofoszfamidot kapó betegeknél, szemben a kortikoszteroidokat önmagában kapó betegek 45%-ával. Két publikált metaanalízis azt mutatta, hogy a ciklofoszfamid adagolási rendje hatékonyabb volt, mint az önmagában alkalmazott kortikoszteroidok, csökkentve a krónikus vesebetegség (11,12) és az összmortalitás kialakulásának kockázatát (11). A ciklofoszfamid kezelések sikere azonban a nemkívánatos események terhével jár. Az amenorrhoea előfordulása jelentősen megnövekedett, 45-től 71% – ig terjed azoknál a betegeknél, akik ciklofoszfamidot kapnak >6 mo esetén. Ezenkívül a herpes zoster fertőzés előfordulása jelentősen megnövekedett, 25-33% – kal a ciklofoszfamid alkalmazásával. A vérzéses cystitist elsősorban az orális ciklofoszfamid hosszú távú alkalmazásával látják el, 14-17% (6-10) gyakorisággal. A ciklofoszfamid kezelési rendek biztonsági aggályai az azatioprin (a purinszintézis nem szelektív inhibitora) kortikoszteroidokkal történő alkalmazásához vezettek, ami csökkenti a minden okból bekövetkező halálozás kockázatát (12). Az azatioprinnek azonban nincs egyértelmű jótékony hatása a fontos veseesemények kockázatára (12,13), kivéve, ha ciklofoszfamid indukciós rendje után alkalmazzák (14,15).

az elmúlt évtizedben a mikofenolát-mofetil (MMF) immunszuppresszív szert alkalmazták a lupus nephritis kezelésében. Az MMF kifejlesztése, amely a mikofenolsav (MPA) észter prodrugja, kiváló biohasznosulással (16), azon megfigyeléseken alapult, hogy az adenozin-deamináz hiányban, a purinszintézis de novo útjának hiányában szenvedő betegeknél kombinált B-és T-sejt-immunhiány van, míg a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz hiányban szenvedő betegeknél, amely a purinszintézis mentési útjának hibája, neurológiai rendellenességek és köszvény alakul ki, mégis lényegében normális immunfunkciókkal rendelkeznek (17,18). A limfociták elsősorban a De novo utat használják a guanozin-monofoszfát szintéziséhez. Ezért a De novo purin szintézis gátlása vonzó lehetőségnek tűnt az immunválaszok modulálására, miközben korlátozza a nem szelektív immunszuppresszív szerek káros hatásait. Az MPA, a Penicillium brevicompactum és rokon gombák fermentációs terméke, az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz inhibitora, amely a purinszintézis de novo útjának egyik kulcsenzimje. Amint az várható volt, az MPA in vitro és in vivo gátolja a limfociták proliferációját, modulálja az apoptózist az aktivált T-limfocitákban, és gyengíti a B-sejtek autoantitest-termelését, valamint az oxigéngyökök és adhéziós molekulák termelését, amelyek az SLE-ben az autoimmun és gyulladásos válaszokat terjesztik (19-21). A PPA hatásosságát a lupus nephritis rágcsáló modelljeiben igazolták (22,23).

az MMF alkalmazásának biológiai hitelessége a proliferatív lupus nephritis kezelésében ennek a szernek a vizsgálatához vezetett öt indukciós vizsgálatban, amelynek célja remisszió elérése, valamint egy fenntartó vizsgálatban, amelynek célja A CKD-t elősegítő relapszus megelőzése.

egy randomizált, kontrollált vizsgálatban, amelyet Chan et al. (24), az MMF indukciós rendjét kortikoszteroidokkal 12 mo-ra (n = 21) hasonlítottuk össze az orális ciklofoszfamid indukciós rendjével 6 mo-ra, majd azatioprinnal 6 mo-ra kortikoszteroidokkal (n = 21). A vizsgálatba elsősorban diffúz proliferatív glomerulonephritisben szenvedő Ázsiai betegeket vontak be. Ebben a vizsgálatban mindkét csoport esetében hasonló remissziós arányokról számoltak be (kombinált részleges és teljes remissziós arány 95, illetve 90% volt a PPA, illetve a szekvenciális csoportokban). Nemrég, Chan et al. (25) közzétették klinikai vizsgálatuk 5 éves követési adatait, amelyben további betegeket véletlenszerűen osztottak be MMF-be (n = 33) és szekvenciális ciklofoszfamidba, majd azatioprinbe (n = 31). Mind a rövid, mind a hosszú távú hatásosság a vese kimenetelben statisztikailag ismét hasonló volt, a leukopenia (0 versus 26%; P = 0,002), a fertőzések (13 versus 40%; P = 0,013) és az amenorrhoea (4 versus 36%; P = 0,004) incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt a MMF csoportban, mint a szekvenciális csoportban. Bár Chan et al. nem voltak képesek kimutatni a két kar közötti kemény klinikai eredmények különbségét, a más eredmények biztató eredményeit egy másik Kínai nem véletlenszerű, kontrollált vizsgálat tükrözte Hu et al. (26), aki összehasonlította az indukciós MMF-t kortikoszteroidokkal az intravénás ciklofoszfamid impulzusaival kortikoszteroidokkal. Egy másik randomizált, ellenőrzött vizsgálat Malajziából, amelyet Ong et al. (27), az MMF kortikoszteroidokkal történő indukciós rendjét (n = 19) összehasonlítottuk az intravénás ciklofoszfamid havi impulzusaival kortikoszteroidokkal (n = 25) 6 mo-ra proliferatív lupus nephritisben szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban a MMF kortikoszteroidokkal történő indukciós sémája ugyanolyan hatékony volt, mint az intravénás ciklofoszfamid kortikoszteroidokkal (kombinált részleges és teljes remissziós arány 58, illetve 52%), anélkül, hogy a két csoport között különbség lenne a nemkívánatos események arányában. Nemrég, Ginzler et al. (28) arról számoltak be, hogy a kortikoszteroidokkal (n = 71) kezelt 6 mo MMF jobb volt, mint a kortikoszteroidokkal kezelt intravénás ciklofoszfamid (N = 69) havi impulzusai a 6 MO-t indukáló teljes (22,5 versus 5,8%; P < 0,05), valamint a kombinált részleges és teljes (52,1 versus 30,4; P < 0.05) proliferatív lupus nephritis remissziói SLE-ben szenvedő betegeknél. Az MMF-vel történő indukció az intravénás ciklofoszfamidhoz képest kedvezőbb biztonsági profillal rendelkezett, különösen kevesebb pyogén fertőzéssel (relatív kockázat 0,36; P = 0,030). A tanulmány szerint Ginzler et al. (28) Az afro-amerikai betegek nagy részét (56%) tartalmazta, akikről hagyományosan úgy gondolták, hogy agresszívebb betegség lefolyása van, rossz válasz a ciklofoszfamidra, további hitelt adva annak az elképzelésnek, hogy a PPA-val történő indukciós terápia alternatívája a ciklofoszfamidnak. Egy nemrégiben randomizált, kontrollált vizsgálatban, amelyet Flores-Suarez et al. (29), csak absztrakt formában publikálva, az MMF (n = 10) indukciós kezelési rendje hasonló hatékonysággal és biztonságossággal rendelkezett, mint az intravénás ciklofoszfamid (n = 10).

a CJASN ebben a számában Walsh et al. (30) jelentse egy metaanalízis eredményeit, amely négy randomizált, kontrollált vizsgálatot gyűjtött össze, amelyek összehasonlították az MMF-et a ciklofoszfamiddal, mint indukciós szerekkel. A kombinált részleges és teljes remisszió nem indukálásának relatív kockázata 30% – kal alacsonyabb volt (P = 0.004) azoknál a betegeknél, akiket PPA-val kezeltek, összehasonlítva azokkal, akiket ciklofoszfamiddal kezeltek. Az előre meghatározott vizsgálatok időtartamának végén az ESRD vagy a halál összetett végkimenetelének relatív kockázata 65% – kal alacsonyabb volt a PPA-val kezelt betegeknél, mint a ciklofoszfamiddal kezelt betegeknél; ennek a becslésnek a 95% – os konfidencia intervalluma (CI) azonban széles és nem szignifikáns volt, a kockázat -90% – tól +22% – ig terjedő kockázatcsökkenéssel / kockázatnövekedéssel (P = 0,10). Ennek az összetett eredménynek a kiterjesztett vizsgálati követés alkalmazásával végzett elemzése szignifikáns, 54% – os (P = 0,02) kockázatcsökkenést mutatott azoknál a betegeknél, akiket MMF-vel kezeltek, összehasonlítva azokkal, akiket ciklofoszfamiddal kezeltek. A fertőzések relatív kockázata 36% – kal alacsonyabb volt a PPA-val kezelt betegeknél, mint a ciklofoszfamiddal kezelteknél; ennek a becslésnek a 95% – os CI-je azonban széles és nem szignifikáns volt, -61 és +6% között (P = 0,085). Az egyéb nemkívánatos események túl kevések voltak, ami nem megfelelő teljesítményt eredményezett mindkét indukciós szer összehasonlításához.

egy másik metaanalízis, amely a lupus nephritis MMF-jét értékelte, öt indukciós vizsgálat összevonásával azt is kimutatta, hogy az MMF jobb volt a ciklofoszfamidnál (31). A kombinált részleges és teljes remisszió szignifikánsan gyakoribb volt a PPA-val (66%), mint a ciklofoszfamiddal (54%), és nyolc kezelésre volt szükség (95% CI 4,3-69) egy további kombinált részleges és teljes remisszió indukálásához. Súlyos fertőzések ritkábban fordultak elő PPA-val (3,9%), mint ciklofoszfamiddal (15%), a kezeléshez szükséges szám 8,7 (95% CI 5,5-21) egy súlyos fertőző esemény megelőzése érdekében. Leukopenia szintén ritkábban fordult elő MMF-nél (1,6%), mint ciklofoszfamidnál (25%), a kezeléshez szükséges szám 4,3 volt (95% CI 2,9-8,3) egy leukopenia esemény megelőzése érdekében. Amenorrhoea ritkábban fordult elő MMF-nél (1,9%), mint ciklofoszfamidnál (12%), a kezeléshez szükséges szám 9,5 (95% CI 6,2-20) volt egy amenorrhoea esemény megelőzése érdekében. A hasmenés gyakrabban fordult elő az MMF-nél (16%), mint a ciklofoszfamidnál (4%), a kezeléshez szükséges szám 8,5 (95% CI 5,3-21) egy további hasmenés epizód kiváltásához.

a metaanalízis Walsh et al. (30) eléri a négy indukciós vizsgálat összevonásának céljait, amelyek a legtöbb esetben alulteljesítettek a PPA-val kezelt betegek kimenetelének felsőbbrendűségi különbségeinek kimutatására a ciklofoszfamidhoz képest. A PPA felsőbbrendűségének minden tanulmányában a következetes irányultság megnyugtató. A metaanalízis azonban arra korlátozódik, amit a kombinált vizsgálatokban tanulmányoztak és publikáltak. A legtöbb esetben a mellékelt vizsgálatok korlátozott minőségűek voltak a Jadad pontszámok alapján. A vizsgálatok résztvevői a remisszió kockázatával is változtak, amint azt a remisszió változó aránya mutatja. Csak négy vizsgálattal nem lehet meta-regressziót feltárni, hogy miért különböznek ezek a vizsgálatok. Epidemiológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy fontos a beteg kiindulási jellemzői (4,32), amelyek összefüggésben lehetnek az olyan kezelési rendekre adott válaszokkal, mint az MMF vagy a ciklofoszfamid. A beteg szintű metaanalízis, amely közvetlenül megvizsgálja például az olyan tényezőket, mint a kezelés elosztása–a faj kölcsönhatása és a betegség kiindulási aktivitása, kombinálva a tényleges adatkészleteket, segíthetett volna Több információ nyújtásában. A nyomozók más korlátozásokat említettek, amelyeket érdemes kiemelni. A vizsgálatokba bevont résztvevőknek viszonylag megőrzött szűrési funkciójuk volt, és eredményeiket nem lehet általánosítani közepesen vagy súlyosan csökkent szűrési funkcióval és gyorsan progresszív glomerulonephritissel rendelkező betegekre. Egy másik korlátozás az, hogy az ESRD vagy a halál összetett kimenetelének elemzésének eredménye a kiterjesztett vizsgálat nyomon követése más tényezőkkel is összefügghet, mint a PPA összehasonlítása a ciklofoszfamiddal, mint indukciós szerekkel. Ilyen tényezők lehetnek a ténylegesen alkalmazott fenntartó kezelés (crossover vagy más immunszuppresszív szer, például azatioprin), a kezeléshez való ragaszkodás, valamint a betegek elvesztésének módja a nyomon követés során. A kiterjesztett nyomon követés elemzését csak megfigyelési szakasznak kell tekinteni, korlátozva a kezelések összehasonlításának értékét.

Összefoglalva, az SLE-ben szenvedő betegeknél a proliferatív lupus nephritis kialakulása jelentős morbiditást és mortalitást eredményez. A proliferatív lupus nephritis kezelési lehetőségei tovább fejlődnek. Az elmúlt évtizedben a klinikai pályák jobban meghatározták az MMF szerepét a betegség kezelésében. Amint azt a klinikai vizsgálatok és a metaanalízisek is kiemelték, a MMF indukciós szerként alkalmazható aktív proliferatív lupus nephritis és meglehetősen megőrzött vese filtrációs funkciójú betegeknél. A kicsi, alulteljesített klinikai vizsgálatok korlátait és bármely metaanalízist elősegíthetik a folyamatban lévő nagy, multicentrikus klinikai vizsgálatok, amelyek összehasonlítják az MMF-et, mint hosszan tartó indukciós/fenntartó szert a ciklofoszfamiddal vagy azatioprinnel (33,34).

• Copyright (2007) az Amerikai Nephrológiai Társaság (American Society of Nephrology)