absztrakt
célok. A nyaki tiszta sejtes adenokarcinóma (CCAC) ritka rosszindulatú daganat, független biológiai viselkedéssel a női reproduktív rendszerben. Ebben a jelentésben 18 CCAC-beteg klinikai és kórszövettani jellemzőit gyűjtjük össze dietilstilbestrol (DES) expozíció nélkül, és elvégezzük a vonatkozó klinikai elemzést. Módszerek. Retrospektív módon elemeztük 18 CCAC-ban szenvedő beteg klinikai adatait, akiket 2009 januárjától 2017 augusztusáig diagnosztizáltak és kezeltek a Jilin Egyetem második kórházában. Eredmények. Összesen 18 beteget vontak be. A betegek életkora 37 és 74 év között volt, a legmagasabb előfordulási gyakoriság 45 és 55 év között volt. A medián életkor 53 év volt. A leggyakoribb tünet a hüvelyi vérzés volt (66,7%, 12/18). A lézió leggyakoribb típusa az endocervicalis típus volt (66,7%, 12/18). A humán papillomavírus (HPV) vizsgálat negatív aránya 88,9% volt (8/9). A nemzetközi nőgyógyászati és szülészeti Szövetség (FIGO) méhnyakrák klinikai stádiumának 2018-as stádiuma alapján a betegek 55,6% – a I. stádiumú (), 16,7% – a II.stádiumú (), 22,2% – a III. stádiumú (), 5,6% – a IV. stádiumú () volt. Tizenhét beteg műtéten esett át; az esetek 64,7%-a (11/17) a méhnyak teljes rétegének infiltrációját mutatta, 4 betegnél (26,7%, 4/15) kismedencei nyirokcsomó (PLN) metasztázist figyeltek meg, 4 betegnél (25%, 4/16) endometrium metasztázist figyeltek meg, 13 beteget (72,2%, 13/18) korai stádiumban diagnosztizáltak (IB1-IIA2 stádium). Tizenöt beteg immunhisztokémiája azt mutatta, hogy a napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) és PAX-8 pozitív volt, és a p53, p16, ER és vimentin különböző mértékben expresszálódott. A követési adatokat 13 betegnél (72, 2%, 13/18) nyerték. Egy beteg 5 hónappal a műtét után halt meg kiújulás következtében, a többi beteg progressziómentes túlélése (PFS) 9 és 59 hónap között volt. A Tumor mérete (>4 cm), a tumor stádiuma (FIGO IIA2-IV), A PLN és az endometrium metasztázis negatív hatással volt a PFS-re (). Következtetések. A CCAC egy erősen invazív rosszindulatú daganat, amelynek patogenezise nem társulhat a HPV fertőzéssel. A kemoterápiával kombinált radikális hiszterektómia (paklitaxel + platina) ideális rövid távú gyógyító hatással rendelkezik. A jövőben nagyobb klinikai adatmintákra van szükség ezeknek a felismeréseknek a megerősítéséhez.
1. Bevezetés
a CCAC a méhnyakrák ritka kóros típusa, amely valószínűleg differenciálódik az endometrium adenokarcinóma felé . 1971-ben Herbst et al. először arról számoltak be, hogy a CCAC olyan nőknél fordul elő, akiknek anyái terhesség alatt DES-nek voltak kitéve. Kaminski és Maier azonban kiderítette, hogy a CCAC 1983-ban DES-expozíció nélkül is előfordulhat. A des utáni korszakban a CCAC előfordulása csökkent, az összes nyaki adenokarcinóma (AC) körülbelül 4-9% – át teszi ki .
jelenleg csak néhány CCAC esetet jelentettek, és korlátozott információ áll rendelkezésre a klinikai viselkedésről, a kórszövettani jellemzőkről, a betegkezelésről és a daganatról szóló prognózisról, valamint az ázsiai nők esetében a multisample esettanulmányok hiányáról. Ebben a tanulmányban 18 olyan CCAC-beteget elemeztünk, akiknek anamnézisében nem volt des expozíció, összefoglalták klinikai patológiai jellemzőiket, túlélési elemzést végeztek, hogy releváns referencia-információkat nyújtsanak a CCAC klinikai vizsgálataihoz.
2. Anyagok és módszerek
áttekintettük a CCAC betegek 18 esetének klinikai adatait, akiket a Jilin Egyetem második kórházában diagnosztizáltak és kezeltek 2009 januárjától 2017 augusztusáig. Az összes esetet két vagy több patológus megerősítette CCAC-nak kóros vizsgálat útján. A kutatást a Jilin Egyetem második Kórházának intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá.
a FIGO méhnyakrák klinikai stádiumrendszerét használtuk. A klinikai alapvető jellemzők közé tartozott az életkor, a házassági és menstruációs történelem, a klinikai tünetek, a HPV-DNS és a TCT tesztek, valamint a szövettani és immunhisztokémiai adatok. Az operatív technikák közé tartozott a radikális hysterectomia, a bilaterális salpingo-oophorectomia, valamint a kismedencei lymphadenectomia paraaorticus lymphadenectomiával vagy anélkül. További sugárkezelést vagy kemoterápiát végeztek, amikor a prognosztikai tényezők kedvezőtlenek voltak (a daganat mérete >4 cm; nyaki invázió >2/3; lymphovascularis tér bevonása (LVSI); PLN vagy endometrium/méh corpus metasztázis), a felelős orvos mérlegelési jogköre és az akkori tényleges intézményi gyakorlatok. A nyomon követési adatok esetében a PFS-t kiszámították. Az első 2 évben a követési időszak 3 hónap volt. A következő 3-5 évben a követési időszak 6 hónap volt, a következő években pedig a követési időszak 12 hónap volt. IBM SPSS 25.A statisztikai elemzéshez 0-at használtunk. Kaplan-Meier görbéket használtunk a túlélés leírására, a log-rank tesztet pedig a különböző csoportok túlélésének összehasonlítására végeztük. a 0,05-nél kisebb értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintették ().
3. Eredmények
18 CCAC-ban szenvedő beteget foglaltunk össze. A részletes klinikai információkat az 1.táblázat mutatja. A medián életkor 53 év volt (37-74 év), a csúcs előfordulási gyakorisága 45-60 év között volt (1.ábra). Tizenegy beteg (61,1%) posztmenopauzás volt a diagnózis idején. Két beteg (11,1%) gyermektelen volt. Az összes beteg tagadta a des-nek való kitettséget. A leggyakoribb klinikai tünet a szabálytalan hüvelyi vérzés (66,7%, 12/18), az egyéb tünetek pedig a kontakt hüvelyi vérzés (11,1%, 2/18) és a rendellenes hüvelyváladékozás (16,7%, 3/18) voltak. Az endocervicalis típus volt a leggyakoribb típus (66,7%, 12/18). A klinikai tünetekben nem volt szignifikáns különbség a korai és a későbbi stádiumú betegek között. A tumor mérete 1-8 cm volt, közepes méretű 3,4 cm. A FIGO méhnyakrák klinikai stádiuma szerint 2018-ban a betegek 55,6% – a volt I. stádiumú (), 16,7% – a II.stádiumú (), 22.2% volt a III. () stádium, 5,6% pedig a IV. () stádium. Kilenc betegnél végeztek HC2 HPV-DNS tesztet, és csak egy beteg volt pozitív (11,1%). Hat betegnél végeztek cervicalis ThinPrep citológiai vizsgálatot (TCT), 4 betegnél pozitív volt (66,7%), 2 betegnél “adenocarcinomát (AC)”, 1 betegnél “atipikus mirigysejteket (AGC)”, 1 betegnél pedig “rosszindulatú sejteket” diagnosztizáltak.”Hét betegnél végeztek CA125 szérumtesztet, és 3 beteg pozitív volt (CA125 kb 30 Ft/ml), 41,7–94 Ft/ml között.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
BSO, bilateral salpingo-oophorectomy; RAH, radical abdominal hysterectomy; PL, pelvic lymphadenectomy; PAL, paraaortic lymphadenectomy; EH, extrafascial hysterectomy; RECS: radical excision of cervical stump; PPBC: posztoperatív platina alapú kemoterápia.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
a preoperatív kórszövettani vizsgálat () során 6 beteget “bizonytalan patológiás típusú adenokarcinómaként”, 6 beteget “tiszta sejtes adenokarcinómaként”, 4 beteget pedig tévesen “endometrium adenokarcinómaként” vagy “adenosquamous carcinomaként” diagnosztizáltak.”Az összes preoperatív biopsziás esetet a hisztopatológia CCAC-ként igazolta műtét után. Tizenöt beteg (83,3%) radikális hysterectomián, bilaterális salpingo-oophorectomián és kismedencei lymphadenectomián esett át paraaorticus lymphadenectomiával/anélkül. Két beteg neoadjuváns kemoterápián (paklitaxel + karboplatin) esett át 3 tanfolyamon. Egy beteg nem esett át műtéten preoperatív hiszteroszkópia és hisztopatológiai diagnózis után. Egy beteg extrafascialis hysterectomián és bilaterális salpingo-oophorectomián esett át, mert 3 héttel korábban egy másik kórházban vastagbélrákos műtéten esett át. Összességében az esetek 64,7% – a (11/17) beszivárgott a méhnyak teljes rétegébe. PLN metasztázist találtak 4 esetben (26,7%, 4/15), endometrium metasztázist 4 betegnél (25%, 4/16) és tizenhárom betegnél (72.2%, 13/18) korai stádiumban diagnosztizálták (IB1-IIA2 stádium). A posztoperatív immunhisztokémiai vizsgálat () során a napsin A, A CK7, a CK (AE1/AE3) és a PAX-8 pozitív volt, a p53, a p16, az ER és a vimentin különböző mértékben expresszálódott, míg a PR, a WT-1, a P40, a CDX2, az AFP, a CK20, a GATA3, a CGA és a Syn negatív volt.
öt beteget elvesztettek a követés során, és adataikat az utolsó kapcsolatfelvételkor cenzúrázták. Egy beteg 5 hónappal a műtét után halt meg kiújulás következtében, a többi beteg progressziómentes túlélése (PFS) 9 és 59 hónap között volt. A Kaplan-Meier túlélési becslései azt mutatták, hogy a nagyobb tumorméretű (>4 cm), magasabb FIGO stádiumú (IIA2-IV stádium), PLN metasztázisú és/vagy endometrium metasztázisú betegek negatív hatással voltak a PFS-re (2.ábra). Nem volt szignifikáns összefüggés a mélyebb nyaki invázió (több mint kétharmada) és a prognózis () között. Más tényezők, mint például az életkor, a személyes és a családi anamnézis, nem befolyásolták a prognózist ().
(a)
(b)
(c)
a)
b)
a kockázati tényezőkkel rendelkező 11 beteg közül hét posztoperatív adjuváns terápiát kapott. Egy beteg kapott PR-t (posztoperatív sugárterápia, medián RP 49,5 Gy), 2 beteg kapott NC + PR-t (neoadjuváns kemoterápia és posztoperatív sugárterápia, medián RP 49,5 Gy) és 4 beteg kapott PPBC + PR-t (posztoperatív platina alapú kemoterápia és sugárterápia, medián PR 49,5 Gy). Négy kockázati tényező nélküli beteg posztoperatív adjuváns terápiát is kapott, mindegyikük posztoperatív kemoterápiát kapott. A kemoterápiás kezelések ciszplatin vagy karboplatin voltak paklitaxellel minden ciklusban az 1.naptól a 3.napig, és 5 vagy 6 ciklust alkalmaztak 3 hetes időközönként. 4 beteg volt, akik kiújultak, kettő (50%) vaginális tuskókban, kettő (50%) kismedencei és paraaorticus nyirokcsomókban. Egy beteg, akinek három kockázati tényezője volt, 5 hónappal a műtét után megismétlődött.
4. Vita
a nőknél a CCAC ritka méhnyaki rosszindulatú daganat, amely az összes nyaki adenokarcinóma 3-10% – át teszi ki , és kevés jelentés található a klinikai patológiai jellemzőkről, a diagnózisról, a kezelésről és a prognózisról. Ebben a retrospektív vizsgálatban 18 des-expozíció nélküli beteg klinikai és kórszövettani jellemzőit írjuk le.
egy összehasonlító elemzés azt mutatta, hogy a des-expozíció nélküli betegek átlagos életkora 47 év volt (31 és 64 év között mozgott), és csak 2 beteg volt 35 évnél fiatalabb . Thomas et al. 34 CCAC esetet gyűjtött össze három központban 1982 – től 2004-ig, és azt mutatta, hogy a betegek medián életkora 53 év volt, és csak 3 beteg volt 30 évnél fiatalabb. Vizsgálatunkban a medián életkor 53 év volt (37-74 év), a csúcs előfordulása 45-55 év között volt, és az eredmény összhangban van Thomas et al. Reich et al. . Ezért úgy gondoljuk, hogy az elsődleges tiszta sejtes adenokarcinóma már nem olyan betegség, amely csak a fiatal nőket érinti. A poszt – des korszakban a CCAC főleg posztmenopauzás nőknél fordul elő.
Pirog et al. a HPV fertőzés előfordulási gyakoriságát 760 cervicalis adenocarcinoma esetben jelentették, és a tiszta sejttípus alacsonyabb, 20% – os HPV-prevalenciát mutatott. Egy esetben szinkron invazív laphámsejtes karcinómáról (SCC) és CCAC-ról számoltak be egy betegnél, és HPV 18-at mutattak ki az SCC-ben. A CCAC-ban azonban nem mutattak ki HPV-t . Vizsgálatunkban a HPV-fertőzés előfordulása 11,1% (1/9) volt, ami azt jelzi, hogy a CCAC patogenezise nem lehet összefüggésben a HPV-fertőzéssel. Az SCC leggyakoribb klinikai tünete a kontakt hüvelyi vérzés, míg a CCAC szabálytalan hüvelyi vérzés, ami összhangban van jelentésünkkel (66,7%,). Reich et al. arról számoltak be, hogy a CCAC 80%-a (15 i B-II B stádiumú eset) endocervikális típusú, és hajlamos mélyen behatolni a méhnyakba, 33% (5/15) pedig a méhbe. Összességében a betegek 76% – át korábban rendezték, mint a IIA stádiumot . Ezek az adatok összhangban vannak tanulmányunkkal, mivel az endocervicalis típust 66,7%-ban (12/18) találták, a teljes vastagságú nyaki inváziót 64-ben észlelték.7% (11/17), endometrium/uterus corpus metasztázist a betegek 25% – ánál (4/16) és 72,2% – ánál (13/18) figyeltek meg korábban, mint a IIA1 stádium. Ezek a jellemzők a méhnyak citológiai vizsgálatának alacsonyabb pozitív arányát okozhatják. Thomas et al. számolt be arról, hogy a CCAC-betegek csak 18% – ánál (6/34) volt kóros Pap-teszt. Vizsgálatunkban azonban a betegek 66,7% – ánál (4/6) volt rendellenes TCT-teszt. Ez az eltérés azért lehet, mert a legtöbb betegünknél nyilvánvaló elváltozások voltak a nőgyógyászati vizsgálatok során. Nincsenek hatékony tumor markerek a CCAC számára. Bender et al. jelezte, hogy a CA 125 szérum (30 E/mL) független prognosztikai marker a cervicalis adenocarcinomában szenvedő betegeknél (33% a 73 beteg közül), amely szignifikánsan társult előrehaladott FIGO stádium > IIA (), nagyobb daganatméret >4 cm (), valamint pozitív kismedencei vagy paraaorticus nyirokcsomók (). Vizsgálatunkban 3 beteg volt pozitív (CA 125 60 Ft / ml). Közülük egy beteg elveszett a nyomon követés során, a másik két beteg negatív volt a posztoperatív adjuváns terápia után. Ezért a szérum CA 125 szintje társulhat a CCAC-hoz, de több esetre van szükség ennek a megállapításnak a megerősítéséhez.
a CCAC-nál nagyobb a kismedencei vagy paraaorticus nyirokcsomók, a corpus uteri és a parametrialis metasztázis kockázata az SCC-hez képest . A cervixcarcinomában szenvedő betegeknél az ovarium metasztázisok összesített aránya 0, 9% és 2, 2% között volt . Az ovarium metasztázis előfordulási gyakorisága azonban különböző szövettani típusokban változott, 0,4% – tól 1,9% – ig az SCC-ben és 2,4% – tól 9,2% – ig az AC-ben. Megjegyzendő, hogy a CCAC petefészek metasztázisának független kockázati tényezői elsősorban a következők : (1) szövettan (AC), (2) életkor (>45 év), (3) FIGO stádium (IB2-IIA, >4 cm), (4) mély stroma invázió (több mint kétharmad) és (5) méh metasztázis. Az egyik betegnek metasztázisai voltak a jobb petefészekben 16 betegnél, akik kétoldalú salpingo-oophorectomián estek át. Érdekes módon ebben a betegben megfigyelték a szövettani (AC), az életkor (47 év), a tumor mérete (6 cm), a FIGO stádium (IIA2), a teljes vastagságú nyaki invázió, az endometrium metasztázisát. A Vang et al. a tiszta sejtes karcinóma elemzése a női reproduktív rendszerben () megállapította, hogy az immunhisztokémia pozitív volt a CK7, CAM5 szempontjából.2, 34 béta E12, CEA, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 és CA 125.ER, és a HER-2 / neu-t különböző mértékben fejezték ki, de a ck20 és a PR negatív volt. Posztoperatív immunhisztokémiai vizsgálatunkban () a napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) és PAX-8 pozitív volt, és a p53, p16, ER és vimentin különböző mértékben expresszálódott, míg a PR, a WT-1, a P40, a CDX2, az AFP, a CK20, a GATA3, a CGA és a Syn negatív volt. Úgy tűnik, hogy a tiszta sejtes karcinómák azonos immunfenotípusúak a női reproduktív rendszerben.
korlátozott klinikai adatok álltak rendelkezésre a CCAC-ról, és a kezelés főként AC és SCC-n alapul. A műtét továbbra is a korai CCAC betegek fő kezelése (FIGO I-II.stádium), és a betegek gyakran radikális hasi hysterectomiát és kismedencei lymphadenectomiát választanak paraaorticus lymphadenectomiával vagy anélkül. Baalbergen et al. megállapította, hogy a radikális műtéten átesett korai AC betegek (FIGO I-II stádium) jobban teljesítettek, mint azok, akik sugárterápiát kaptak. A korai adenocarcinomában szenvedő betegeket radikális sebészeti beavatkozással, az MRI vagy PET-CT által pozitív nyirokcsomó-kezelést sugárkezeléssel és kemoterápiával kell végezni. Shimada et al. arról számoltak be, hogy az adjuváns sugárterápiában részesülő betegek körében a CCAC betegek (24,6%) kiújulási aránya magasabb volt, mint az SCC (10,5%) (). Bár az AC kevésbé érzékeny a sugárterápiára, mint az SCC, számos tanulmány megerősítette a magas kockázati tényezőkkel rendelkező korai AC betegek válaszát a posztoperatív adjuváns sugárterápiára. Stehman et al. megállapította, hogy a magas rizikófaktorokkal rendelkező AC és adenosquamous carcinoma betegek (ib stádium) nagyobb valószínűséggel részesülnek a posztoperatív adjuváns sugárterápiában, mint az SCC betegek, és az egyidejű heti ciszplatin sugárterápiával jelentősen javította a hosszú távú PFS-t és OS-t.
egy nagy tanulmány a méhnyakrák prognózisáról () megállapította, hogy az AC betegek korai stádiumban (IB1-IIA) vagy előrehaladott stádiumban (IIB-IVA) nagyobb valószínűséggel haltak meg daganatukban, mint az SCC-ben szenvedők (HR 1,39 és 1,21) . Reich et al. beszámoltak arról, hogy a korai stádiumú CCAC-ban szenvedő betegek 5 éves túlélési aránya 67% volt, ami valamivel rosszabb volt, mint a nem tiszta sejtes karcinóma 77% – A és az SCC 80% – a, de a különbség nem volt szignifikáns. A legtöbb CCAC-ban szenvedő beteget korai stádiumban (FIGO I-II) diagnosztizálják, és a FIGO I-IIA CCAC-ban szenvedő betegek 3 éves és 5 éves túlélési PFS-je szignifikánsan jobb volt, mint a IIB-IVB CCAC-ban szenvedő betegeknél . Mind a tanulmányunk, mind a Yang et al. a tanulmány megerősítette, hogy a CCAC prognózisát befolyásoló kockázati tényezők nagyobb tumorméret (>4 cm), magasabb tumorméret (iia2-IV stádium), PLN metasztázis és endometrium metasztázis. Javasoljuk, hogy a fenti kockázati tényezőkkel rendelkező betegek műtét után adjuváns kezelésben részesüljenek (platina alapú kemoterápia és sugárterápia), még akkor is, ha a PR önmagában vagy a PPBC + PR nem befolyásolja a sum túlélési időt azoknál a betegeknél, akiknek kockázati tényezői vannak vizsgálatunkban (). Ezért nagyobb mintákra és hosszabb klinikai követési időkre van szükség ezeknek a felismeréseknek a megerősítéséhez.
összefoglalva, a CCAC több idős nőt érint a poszt-des era-ban, és patogenezise nem függ össze a magas HPV-fertőzéssel. A magas kockázati tényezőkkel rendelkező CCAC-betegek esetében a műtét a fő kezelés, és az adjuváns sugárterápia és a kemoradioterápia hatékony lehet. Vizsgálatunk egy retrospektív vizsgálat volt, mérsékelt mintamérettel és korlátozott statisztikai kapacitással. A jövőbeni prospektív vizsgálatoknak több információhoz kell vezetniük, hogy referenciát nyújtsanak a CCAC klinikai diagnózisához és kezeléséhez.
adatok elérhetősége
a vizsgálat eredményeinek alátámasztására használt klinikai adatokat a Jilin Egyetem második Kórházának etikai bizottsága korlátozza a betegek magánéletének védelme érdekében. Az adatok a megfelelő szerzőtől állnak rendelkezésre azon kutatók számára, akik megfelelnek a bizalmas adatokhoz való hozzáférés kritériumainak.
összeférhetetlenség
a szerzők kijelentik, hogy e cikk közzétételét illetően nincs összeférhetetlenség.
Köszönetnyilvánítás
ezt a tanulmányt támogatta a National Key R& D Program Kína (2016yfc1302900) és Jilin tartomány laboratóriumi nőgyógyászati Tumor célterápia (20170622008jc).