a kritikus betegséggel kapcsolatos kortikoszteroid elégtelenséget (CIRCI) először 2008-ban vezette be a kritikus gondozási Orvostudományi Társaság (SCCM) által összehívott munkacsoport a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely károsodásának leírására a kritikus betegség során (Marik PE, et al. Crit Care Med. 2008;36(6):1937).
a CIRCI-t diszregulált szisztémás gyulladás jellemzi, amely a beteg kritikus betegségének súlyossága szempontjából nem megfelelő celluláris kortikoszteroid aktivitásból ered. A CIRCI jelei és tünetei közé tartozik a folyadékokra rosszul reagáló hipotenzió, a katekolaminokkal szembeni csökkent érzékenység, láz, megváltozott mentális állapot, hipoxémia és laboratóriumi rendellenességek, például hyponatremia és hypoglykaemia. A CIRCI számos akut állapotban fordulhat elő, például szepszisben és szeptikus sokkban, akut légzési distressz szindrómában (ARDS), súlyos közösségben szerzett tüdőgyulladásban és nem szeptikus szisztémás gyulladásos válasz szindrómában (SIRS), amely sokkhoz kapcsolódik, például trauma, szívmegállás és cardiopulmonalis bypass műtét. Három fő patofiziológiai esemény tekinthető CIRCI-nek: a HPA tengely diszregulációja, megváltozott kortizol metabolizmus, valamint a glükokortikoidokkal szembeni szöveti rezisztencia (Annane D, Pastores SM, et al. Crit Care Med. 2017;45(12):2089; Intenzív Ellátás Med. 2017;43(12):1781). Kritikus betegség esetén a kortizol plazma clearance-e jelentősen csökken az elsődleges kortizol metabolizáló enzimek elnyomott expressziója és aktivitása miatt a májban és a vesében. Továbbá, annak ellenére, hogy a kritikus betegség során megemelkedett a kortizolszint, úgy gondolják, hogy a glükokortikoidokkal szembeni szöveti rezisztencia az elégtelen glükokortikoid receptor miatt fordul elő alfa-közvetített gyulladásgátló aktivitás.
A frissített iránymutatások áttekintése
Dr. István M. Pastores
a circi megértésének és a kortikoszteroidok kritikus betegeknél történő széles körű használatának közelmúltbeli betekintésének fényében az SCCM és az Európai Intenzív Terápiás Társaság (ESICM) nemzetközi szakértői testülete nemrégiben frissítette a CIRCI diagnózisára és kezelésére vonatkozó irányelveket egy két részből álló iránymutatásban (Annane D, Pastores SM, et al. Crit Care Med. 2017;45(12):2078; Intenzív Ellátás Med. 2017;43(12): 1751; Pastores SM, Annane D, et al. Crit Care Med. 2018;46(1):146; Pastores SM, Annane D, et al. Intenzív Orvosi Ellátás. 2018;44(4):474). Ehhez a frissítéshez a multidiszciplináris munkacsoport az ajánlások értékelési, fejlesztési és értékelési (GRADE) módszertanát alkalmazta a circi diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó cselekvési ajánlások megfogalmazására. Az ajánlások és azok ereje (erős vagy feltételes) a munkacsoport tagjainak legalább 80% – ának egyetértését igényelte. A munkacsoport jelentős időt és lelkes megbeszéléseket töltött a CIRCI diagnózisáról és a kortikoszteroidok használatáról olyan klinikai rendellenességek esetén, amelyeket a legtöbb klinikus a CIRCI-vel társít: szepszis/szeptikus sokk, ARDS és súlyos trauma.
diagnózis
a munkacsoport nem tudott megállapodásra jutni egyetlen olyan tesztről, amely megbízhatóan diagnosztizálhatja a CIRCI-t. Ugyanakkor elismerték, hogy a Delta kortizol kevesebb, mint 9 Ft/dL 60 perccel a 250 Ft/dl beadását követően, és a véletlenszerű plazma kortizol szintje kevesebb, mint 10 Ft / dL lehet használni a klinikusok. Javasolták a plazmamentes kortizol vagy a nyál kortizolszintjének alkalmazását is a plazma teljes kortizoljával szemben. A testület egyértelműen elismerte a circi kockázatának kitett betegek azonosítására szolgáló jelenlegi diagnosztikai eszközök korlátait, és azt, hogy ez hogyan befolyásolhatja a kortikoszteroidok klinikai gyakorlatban történő alkalmazását.
szepszis és szeptikus sokk
annak ellenére, hogy több tucat megfigyelési vizsgálatok és randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT) több évtizeden keresztül, a haszon-kockázat arány a kortikoszteroidok kezelésére szepszis és szeptikus sokk továbbra is ellentmondásos szisztematikus felülvizsgálatok és metaanalízisek vagy megerősíti (Annane D, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;12: CD002243) vagy cáfoló (Volbeda M, et al. Intenzív Orvosi Ellátás. 2015;41: 1220) a kortikoszteroidok túlélési előnye. A rendelkezésre álló legjobb adatok alapján a munkacsoport kortikoszteroidok alkalmazását javasolta olyan szeptikus sokkban szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem reagálnak a folyadékokra és közepesen magas vagy magas vazopresszor terápiára, de nem a sepsisben szenvedő betegek számára, akik nem sokkban vannak. Napi 400 mg-nál kisebb intravénás hidrokortizon ajánlott, legalább 3 napig teljes adag mellett, nem pedig nagy dózis és rövid kezelés mellett. A testület hangsúlyozta a kortikoszteroidok következetes előnyeit a sokk visszafordításában és az alacsony dózisú kortikoszteroidok szuperinfekciójának alacsony kockázatát.
a frissített CIRCI Irányelvek közzététele óta két nagy RCT (több mint 5000 kombinált beteg) alacsony dózisú kortikoszteroidokról számoltak be szeptikus sokkban szenvedő betegeknél: a kiegészítő kortikoszteroid kezelés kritikusan beteg betegeknél szeptikus sokk (mellékvese) vizsgálat (Venkatesh B, et al. N Engl J Med. 2018; 378: 797) és az aktivált Protein C és kortikoszteroidok humán szeptikus sokk (APROCCHSS) vizsgálat (Annane D, et al. N Engl J Med. 2018;378:809). A mellékvese vizsgálatban 3800 beteg vett részt öt országban, és nem mutatott szignifikáns különbséget a 90 napos mortalitásban a hidrokortizon-csoport és a placebo-csoport között (27,9% vs 28,8%, p=.50). Ezzel szemben az APROCCHSS-vizsgálat, amelyben 1241 beteg vett részt Franciaországban, alacsonyabb 90 napos mortalitást jelentett a hidrokortizon-fludrokortizon csoportban a placebo csoporthoz képest (43% vs 49,1%, P=.03). Mindkét vizsgálat a hidrokortizon kedvező hatását mutatta a vazopresszormentes és a mechanikus szellőzésmentes napok számában. A vérátömlesztés kevésbé volt gyakori az-ben a hidrokortizon csoportban, mint azok között, akik placebót kaptak a mellékvese vizsgálatban. A hiperglikémia mellett, amely mindkét vizsgálatban gyakoribb volt a hidrokortizon csoportban, a mellékhatások általános aránya viszonylag alacsony volt.
fontos kiemelni a tanulmány tervezésének legfontosabb különbségeit e két RCT között. Először is, az APROCCHSS vizsgálatban orális fludrokortizont (50-6G naponta egyszer, 7 napig) adtak a hidrokortizonhoz, hogy további mineralokortikoid hatást biztosítsanak, bár egy korábbi tanulmány nem mutatott hozzáadott előnyt (Annane D, et al. JAMA. 2010;303:341). Másodszor, a hidrokortizont 50 mg-os IV. bolus formájában adták be 6 óránként APROCCHSS-ben, folyamatos 200 mg/nap infúzióban adva 7 napig, vagy halálig vagy ICU mentesítésig a mellékvesében. Figyelemre méltó, hogy a mellékvese vizsgálatban részt vevő alanyoknál magasabb volt a műtéti felvétel aránya (31,5% vs 18.3%), a vesepótló kezelés alacsonyabb aránya (12,7% vs.27,6%), a tüdőfertőzés (35,2% vs. 59,4%) és a húgyúti fertőzés (7,5% vs. 17,7%) és a hasi fertőzés magasabb aránya (25,5% vs. 11,5%). Az APROCCHSS vizsgálatban a betegek magas szekvenciális szervi elégtelenség értékelési (SOFA) pontszámokkal és egyszerűsített akut élettani pontszám (SAPS) II értékekkel rendelkeztek, amelyek betegebb populációra utalnak, és valószínűleg a hidrokortizon és a placebo csoportban a MELLÉKVESÉHEZ képest magasabb halálozási arányokat eredményeztek. A jelenlegi bizonyítékok alapján a szerző úgy véli, hogy a szeptikus sokkban a kortikoszteroidok túlélési előnye számos tényezőtől függ: dózis (hidrokortizon nagyobb, mint 400 mg/nap), hosszabb időtartam (legalább 3 vagy több nap), valamint a szepszis súlyossága. “Minél súlyosabb a szepszis, annál több szeptikus sokkban van a beteg, annál valószínűbb, hogy a kortikoszteroidok segítenek ezeknek a betegeknek a vazopresszorokról és a mechanikus lélegeztetésről. A fludrokortizon hozzáadását opcionálisnak tartom.”